Riamet^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Artemetherum, Lumefantrinum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Polysorbatum 80, Carmellosum natricum conexum corresp. 2.3 mg natrium pro compresso, Magnesii stearas.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse contenenti 20 mg di artemetere e 120 mg di lumefantrina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riamet è indicato per il trattamento di adulti, lattanti e bambini (peso corporeo ≥5 kg) affetti da infezioni acute e non complicate da Plasmodium falciparum o da infezioni miste che includono il P. falciparum. Riamet può essere impiegato come medicamento di emergenza (trattamento di «stand-by-emergency») per l'automedicazione, nei casi in cui, in presenza di infezione malarica sospetta, non è reperibile alcun medico nell'arco di 24 ore o il medicamento non è disponibile sul posto.

Data la sua efficacia nelle forme sensibili e resistenti di P. falciparum, Riamet viene inoltre raccomandato per le infezioni malariche acquisite in aree in cui i parassiti possono essere resistenti ad altri antimalarici.

Le linee guida ufficiali così come le raccomandazioni locali sulla prevalenza di resistenza contro gli agenti antimalarici dovrebbero essere prese in considerazione. Le linee guida ufficiali sono quelle emesse dall'OMS e dalle autorità sanitarie.

Posologia/Impiego

Sebbene i pazienti con malaria acuta mostrino spesso una certa riluttanza a nutrirsi, devono assumere ciascuna dose di Riamet in associazione a cibi contenenti grassi o bevande come il latte. A tal fine, l'apporto adeguato è di 30–60 g di grassi al giorno o di latte materno.

I pazienti devono essere incoraggiati a riprendere un'alimentazione normale il più presto possibile in quanto ciò migliorerà significativamente l'assorbimento di artemetere e lumefantrina.

In caso di vomito entro un'ora dall'assunzione del medicamento, la dose deve essere nuovamente assunta.

La terapia deve essere somministrata al momento della diagnosi iniziale o alla comparsa dei sintomi.

Posologia per il trattamento abituale e per il trattamento di emergenza

In linea di principio, si raccomanda un ciclo di trattamento di 3 giorni con un totale di 6 dosi come riportato di seguito.

Posologia in lattanti e bambini con peso corporeo compreso tra 5 e <35 kg fino a un'età di 12 anni:

Peso corporeo tra 5 e <15 kg: 1 compressa al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 1 compressa dopo 8 ore, poi 1 compressa due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 6 compresse).

Peso corporeo tra 15 e <25 kg: 2 compresse in dose unica al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 2 compresse dopo 8 ore, poi 2 compresse due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 12 compresse).

Peso corporeo tra 25 e <35 kg: 3 compresse in dose unica al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 3 compresse dopo 8 ore, poi 3 compresse due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 18 compresse).

È possibile frantumare le compresse per la somministrazione in lattanti e bambini. Per la somministrazione nei pazienti pediatrici sono inoltre disponibili compresse dispersibili.

Posologia in adulti e bambini con peso corporeo ≥35 kg o età a partire dai 12 anni:

4 compresse in dose unica al momento della diagnosi o subito alla comparsa dei sintomi, ancora 4 compresse dopo 8 ore, poi 4 compresse due volte al giorno (mattino e sera) in ciascuno dei due giorni seguenti (il ciclo completo comprende 24 compresse).

Posologia di gruppi di pazienti speciali

Lattanti con peso corporeo inferiore a 5 kg

La sicurezza e l'efficacia di Riamet nei lattanti con peso corporeo inferiore a 5 kg non sono state dimostrate. Non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica (vedere «Proprietà/effetti» – «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sebbene non siano stati condotti studi in pazienti di età superiore ai 65 anni, in questi pazienti non è stato necessario ricorrere a misure precauzionali speciali né ad aggiustamenti della dose.

Funzionalità renale limitata

Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Tuttavia, negli studi condotti sull'uomo non è stata rilevata un'escrezione renale significativa di lumefantrina, artemetere o dei loro metaboliti (ad es. diidroartemisinina (DHA)); pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose durante l'impiego di Riamet in pazienti con compromissione della funzionalità renale (per i pazienti con insufficienza renale grave vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Funzionalità epatica limitata

Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Non è possibile raccomandare particolari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (per i pazienti con insufficienza epatica grave vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). La maggior parte dei pazienti con malaria acuta presenta un determinato grado di compromissione della funzionalità epatica. Durante gli studi clinici, il profilo degli effetti collaterali non differiva tra i pazienti con e senza compromissione epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre, in seguito al trattamento con Riamet, le deviazioni dai valori basali nei test di funzionalità epatica sono migliorate in quasi tutti i pazienti.

Infezioni di nuova insorgenza e ricorrenti

I dati provenienti da un numero limitato di pazienti mostrano che le infezioni di nuova insorgenza e quelle ricorrenti possono essere trattate con un secondo ciclo di Riamet.

Controindicazioni

·Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

·Grave insufficienza epatica e renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Pazienti con malaria grave secondo la definizione dell'OMS.

·Pazienti con prolungamento congenito dell'intervallo QTc o morte improvvisa nell'anamnesi familiare o con un'altra causa clinica che provoca un prolungamento dell'intervallo QTc, come pazienti con aritmia cardiaca sintomatica, bradicardia clinicamente rilevante o grave patologia cardiaca nell'anamnesi.

·Pazienti che assumono medicamenti che prolungano l'intervallo QTc, come ad es. antiaritmici di classe IA e III, neurolettici, antidepressivi, alcuni antibiotici, inclusi alcuni principi attivi delle classi seguenti: macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e triazoli, agenti antifungini, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride.

·Pazienti con disturbi noti dell'equilibrio elettrolitico come ad es. ipokaliemia o ipomagnesiemia.

·Pazienti che assumono medicamenti metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (ad es. flecainide, metoprololo, imipramina, amitriptilina, clomipramina).

·Pazienti che assumono medicamenti come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che sono forti induttori del CYP3A4.

Avvertenze e misure precauzionali

Riamet non è stato studiato per la profilassi e non è quindi indicato in tale applicazione.

Riamet non è stato valutato per il trattamento della malaria cerebrale o di altre gravi manifestazioni di malaria grave, inclusi edema polmonare o insufficienza nella funzione renale.

Malaria grave: oltre alla mancanza di esperienza clinica, l'utilizzo di Riamet è inoltre controindicato in tale caso sulla base di ragioni farmacocinetiche (la biodisponibilità dell'artemetere e in particolare quella della lumefantrina sono incerte in caso di elevata parassitemia come in caso di assunzione di cibo inadeguata o insufficiente).

Riamet non è stato valutato e non è indicato per il trattamento della malaria causata da P. vivax, P. malariae o P. ovale, sebbene durante gli studi clinici alcuni pazienti abbiano mostrato un'infezione basale mista da P. falciparum e P. vivax. Riamet è attivo contro le forme ematiche di P. vivax, ma non contro i suoi ipnozoiti ( = forma/stadio dormiente negli epatociti).

Riamet non deve essere somministrato durante il 1° trimestre di gravidanza se sono disponibili altri medicamenti antimalarici idonei ed efficaci (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Come altri antimalarici (ad es. alofantrina, chinina, chinidina), Riamet può prolungare l'intervallo QTc (vedere «Farmacologia clinica» e «Prolungamento del QT/QTc»).

Data l'assenza di dati da studi sull'efficacia e la sicurezza di Riamet in pazienti con grave insufficienza epatica o renale, non è possibile formulare raccomandazioni per questi gruppi di pazienti (vedere «Controindicazioni»).

I pazienti che rimangono riluttanti a nutrirsi durante la terapia devono essere attentamente monitorati. Il rischio di recrudescenza della malattia può aumentare.

Se le condizioni di un paziente peggiorano durante l'assunzione di Riamet, è necessario avviare immediatamente un trattamento alternativo contro la malaria. In tali casi, si raccomanda di monitorare l'ECG e di adottare misure per correggere eventuali squilibri elettrolitici.

In seguito al trattamento delle infezioni miste, che includono il P. vivax, occorre un trattamento secondario per eradicare le forme esoeritrocitiche di P. vivax.

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di Riamet sulla fertilità umana: al contrario, gli animali hanno presentato una riduzione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Prudenza in presenza di terapia concomitante medicamentosa

Con altri agenti antimalarici: poiché i dati sulla sicurezza e sull'efficacia sono limitati, Riamet non deve essere somministrato in concomitanza con altri agenti antimalarici a meno che non esistano altre opzioni terapeutiche. La lunga emivita di eliminazione della lumefantrina deve essere presa in considerazione se la chinina viene somministrata a pazienti precedentemente trattati con Riamet. Sia che Riamet venga somministrato in questo ordine sia che venga somministrato dopo la terapia con chinina, occorre effettuare un attento monitoraggio dell'ECG a causa di possibili ulteriori prolungamenti dell'intervallo QTc, i quali sono stati inoltre dimostrati in soggetti sani.

Pazienti precedentemente trattati con altri agenti antimalarici: se Riamet viene somministrato in seguito a meflochina, l'assunzione di Riamet in concomitanza con il cibo è particolarmente importante e deve essere garantita, poiché in caso contrario sono possibili livelli insufficienti di lumefantrina.

Nei pazienti precedentemente trattati con alofantrina, Riamet deve essere somministrato almeno 1 mese dopo l'ultima dose di alofantrina (vedere «Interazioni/Interazioni con preparati antimalarici»).

Con altri medicamenti: Riamet non dovrebbe essere impiegato in concomitanza con medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP2D6 (vedere «Controindicazioni»); occorre inoltre usare cautela quando si utilizza Riamet in concomitanza con substrati, inibitori o induttori del CYP3A4 poiché l'effetto terapeutico di alcuni medicamenti potrebbe essere alterato (vedere «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Con contraccettivi ormonali

Riamet può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali sistemici orali, transdermici o di altro tipo dovrebbero pertanto essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo non ormonale (vedere «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

In caso di insufficienza renale ed epatica grave

Un aumento clinicamente rilevante dell'esposizione ad artemetere e lumefantrina e/o ai loro metaboliti non può essere escluso nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, nei pazienti con grave compromissione epatica occorre prestare cautela durante la somministrazione del medicamento (vedere «Farmacologia clinica»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

A oggi, non sono noti tutti i meccanismi di interazione farmacologica o farmacocinetica.

Riamet è controindicato nell'uso concomitante con medicamenti che possono causare prolungamenti dell'intervallo QTc e torsioni di punta, come antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni principi attivi delle classi macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e antimicotici triazoli, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo) e cisapride (vedere «Controindicazioni»).

L'artemetere e la lumefantrina sono substrati del CYP3A4. Pertanto, la somministrazione di induttori o inibitori del CYP3A4 può rispettivamente comportare un aumento o una riduzione dell'esposizione a lumefantrina e artemetere.

Ulteriori interazioni con isoenzimi del CYP450

È stato rilevato che la lumefantrina inibisce il CYP2D6 in vitro. Ciò potrebbe essere di particolare rilevanza clinica per le sostanze con indice terapeutico ristretto.

La somministrazione concomitante di Riamet con medicamenti noti per essere metabolizzati da tale isoenzima (come ad es. neurolettici e antidepressivi triciclici) è controindicata (vedere «Controindicazioni»).

Induzione degli enzimi del CYP450

Sebbene gli studi in vitro con artemetere a concentrazioni terapeutiche non abbiano mostrato alcuna inibizione significativa degli enzimi del CYP450, è stato riportato un lieve effetto induttivo sull'attività del CYP3A4 per l'artemetere e la diidroartemisinina (DHA). Nonostante tali alterazioni siano state generalmente lievi e non debbano costituire un problema nella popolazione generale dei pazienti, è possibile che l'induzione del CYP3A4 possa modificare l'effetto terapeutico dei medicamenti che vengono principalmente metabolizzati da tale classe di enzimi.

Sono stati condotti tre studi specifici di interazione farmacocinetica e farmacodinamica in volontari sani con ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4), meflochina e chinina.

Interazioni con preparati antimalarici

I pazienti trattati con Riamet potrebbero essere stati precedentemente trattati con altri antimalarici. Pertanto, le interazioni con meflochina e chinina sono state valutate in uno studio condotto su volontari sani.

Quando Riamet viene assunto in seguito alla somministrazione di meflochina o chinina, si raccomanda un attento monitoraggio dell'assunzione di cibo (per la meflochina) e dell'ECG (per la chinina). La lunga emivita di eliminazione della lumefantrina deve essere presa in considerazione quando si somministra la chinina. Nei pazienti precedentemente trattati con alofantrina, Riamet non deve essere somministrato fino a un mese dopo l'ultima dose di alofantrina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione orale sequenziale di meflochina prima di Riamet non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di artemetere o sul rapporto artemetere/DHA. Tuttavia, è stata osservata una riduzione significativa (circa dal 30 al 40%) dei livelli plasmatici di lumefantrina (C_max e AUC) dovuta al minor assorbimento, presumibilmente come conseguenza di un calo della produzione biliare indotta dalla meflochina.

Pertanto, la somministrazione combinata di Riamet e meflochina dovrebbe essere generalmente evitata.

I pazienti devono essere particolarmente incoraggiati a mangiare qualcosa quando assumono Riamet, poiché ciò migliora significativamente l'assorbimento di artemetere e lumefantrina, compensando così la diminuzione della biodisponibilità.

In uno studio di interazione farmacologica condotto su volontari sani, la somministrazione di Riamet in monoterapia in 14 volontari non ha avuto alcun effetto sull'intervallo QTc, mentre l'infusione EV della chinina in monoterapia in altri 14 volontari ha causato un prolungamento temporaneo dell'intervallo QTc, che è compatibile con la cardiotossicità nota della chinina. In altri 14 soggetti, tale effetto è stato leggermente ma significativamente più marcato quando la chinina veniva infusa dopo Riamet. Pertanto, il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc associato alla somministrazione endovenosa della chinina sembra essere aumentato dalla somministrazione precedente di Riamet.

La somministrazione EV concomitante della chinina (10 mg/kg di peso corporeo) con Riamet non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione plasmatica della lumefantrina o della chinina. La concentrazione plasmatica di artemetere e DHA sembra essere più bassa.

In uno studio clinico (condotto in Thailandia), alcuni pazienti adulti che non avevano risposto né alla meflochina o né alla chinina, hanno ricevuto Riamet. 121 pazienti hanno ricevuto Riamet senza precedente trattamento per la malaria e i livelli ematici di chinina e meflochina erano rilevabili in 34 e 9 pazienti, rispettivamente, al basale. Questi pazienti hanno mostrato profili di sicurezza e farmacocinetici per Riamet simili a quelli senza livelli rilevabili di altri preparati per la malaria.

Interazione con inibitori del CYP3A4

Sia l'artemetere sia la lumefantrina vengono principalmente metabolizzate tramite il CYP3A4 e non inibiscono questo enzima a concentrazioni terapeutiche. La somministrazione orale concomitante di ketoconazolo con Riamet provoca un aumento massimo di 2.4 volte l'esposizione in soggetti adulti sani: artemetere (aumento di un fattore +2.39 per l'AUC e aumento di un fattore 2.24 per la C_max), DHA (aumento rispettivamente di un fattore +1.66 e 1.40) e lumefantrina (aumento rispettivamente di un fattore +1.65 e 1.26). Tale aumento dell'esposizione alla combinazione di antimalarici non è stato accompagnato dagli effetti indesiderati più frequenti o da alterazioni dei parametri elettrocardiografici.

Sulla base di questo studio, l'aggiustamento della dose di Riamet nei pazienti con malaria da P. falciparum è considerato superfluo quando vengono somministrati in concomitanza ketoconazolo o altri forti inibitori del CYP3A4.

Tuttavia, a causa del possibile aumento della concentrazione di lumefantrina, che può causare un prolungamento dell'intervallo QT, Riamet deve essere usato con cautela durante l'assunzione di medicamenti che inibiscono il CYP3A4. La somministrazione di artemetere insieme a succo di pompelmo a doppia concentrazione in volontari adulti sani ha comportato un aumento di circa due volte l'esposizione sistemica alla sostanza progenitrice. L'assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata durante il trattamento con Riamet (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni con forti induttori del CYP3A4 come rifampicina

La somministrazione orale concomitante di rifampicina (600 mg al giorno), un forte induttore del CYP3A4, e compresse di Riamet (regime di trattamento con 6 dosi in tre giorni) in sei adulti coinfetti con HIV-1 e tubercolosi senza malaria, ha comportato forti riduzioni dell'esposizione ad artemetere (-89%), DHA (-85%) e lumefantrina (-68%) rispetto ai tassi di esposizione dopo l'assunzione di Riamet in monoterapia. L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, fenitoina o iperico e Riamet è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Interazioni con medicamenti antiretrovirali

Sia l'artemetere che la lumefantrina vengono metabolizzati dal CYP3A4. È noto che i medicamenti antiretrovirali come gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa presentano modelli variabili di inibizione, induzione o competizione per CYP3A4. In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione di lopinavir/ritonavir ha ridotto l'esposizione sistemica all'artemetere e alla DHA di circa il 40%, ma ha aumentato l'esposizione alla lumefantrina di circa 2.3 volte, mentre efavirenz ha ridotto l'esposizione all'artemetere di circa il 50%, alla DHA di circa il 45% e alla lumefantrina di circa il 20%. L'esposizione a lopinavir/ritonavir ed efavirenz non è stata significativamente influenzata dall'uso concomitante di Riamet.

Studi clinici pubblicati per analizzare l'interazione con trattamenti antiretrovirali basati sulla nevirapina mostrano che l'uso concomitante può portare a una riduzione fino al 70% dell'esposizione all'artemetere nonché a una riduzione fino al 37% dell'esposizione alla DHA. In questi studi è stata riportata una riduzione o un aumento dell'esposizione alla lumefantrina fino a circa il 50%.

Riamet deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con medicamenti antiretrovirali, poiché una riduzione delle concentrazioni di artemetere, DHA e/o lumefantrina può determinare una riduzione dell'efficacia antimalarica di Riamet e un aumento delle concentrazioni di lumefantrina può causare un prolungamento del QT.

Vedere inoltre la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Interazioni con contraccettivi ormonali

Il metabolismo di etinilestradiolo e levonorgestrel non è stato indotto in vitro da artemetere, DHA o lumefantrina. Tuttavia, è stato riportato che l'artemetere è un debole induttore dell'attività di CYP2C19, CYP2B6 e CYP3A nell'uomo. Per questo motivo, Riamet può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali sistemici orali, transdermici o di altro tipo dovrebbero essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo non ormonale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza/allattamento»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici controllati sull'uso sicuro di Riamet durante la gravidanza.

I dati provenienti da studi sugli animali suggeriscono che la somministrazione di Riamet durante il 1° trimestre di gravidanza può causare gravi difetti congeniti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Gli studi di tossicità per la riproduzione condotti sugli animali con artemetere hanno mostrato prove di perdita post-impianto e teratogenicità.

Altri derivati dell'artemisinina hanno inoltre mostrato un potenziale teratogeno con rischio crescente durante la fase iniziale della gravidanza (vedere «Dati preclinici»).

In una meta-analisi di studi osservazionali con oltre 500 donne che hanno ricevuto Riamet durante il primo trimestre di gravidanza, sono stati analizzati esiti sfavorevoli per la gravidanza. I dati hanno mostrato che rispetto alla chinina, il trattamento con artemisinina, inclusa la combinazione artemetere/lumefantrina, non era associato ad un aumento del rischio di aborti spontanei, nati morti o malformazioni congenite. Tuttavia, a causa delle limitazioni di tali studi, il rischio di esiti sfavorevoli per la gravidanza non può essere escluso.

I dati sulla sicurezza ottenuti da studi osservazionali e studi in aperto, condotti durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza in più di 1200 donne trattate con artemetere/lumefantrina, non hanno mostrato alcun aumento degli esiti sfavorevoli per la gravidanza o degli effetti teratogeni rispetto ad altri preparati antimalarici.

Riamet non deve essere somministrato durante il 1° trimestre di gravidanza se sono disponibili altri medicamenti antimalarici idonei ed efficaci. Tuttavia, Riamet non deve essere vietato in situazioni potenzialmente letali in cui non sono disponibili altri medicamenti antimalarici efficaci (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante il 2° e 3° trimestre, il preparato deve essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre (o la donna incinta) supera il rischio per il feto.

Donne in età fertile

Poiché Riamet non deve essere utilizzato durante il 1° trimestre di gravidanza in situazioni in cui sono disponibili altri medicamenti antimalarici idonei ed efficaci, le donne non devono intraprendere gravidanze durante il trattamento antimalarico con Riamet. Ciò include le donne a cui Riamet è stato prescritto come trattamento di emergenza per la malaria durante un viaggio nel caso in cui dovessero aver bisogno di cure per la malaria.

Le donne in età fertile devono essere incoraggiate ad usare misure contraccettive se portano con sé Riamet come trattamento di emergenza durante un viaggio, durante l'assunzione di Riamet e fino al successivo periodo mestruale dopo il trattamento con Riamet.

Le donne che usano contraccettivi ormonali (orali, transdermici o sistemici di altro tipo) dovrebbero essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo non ormonale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

I dati sugli animali indicano che Riamet passa nel latte materno, mentre non sono disponibili dati in merito sull'uomo. Le donne che allattano non dovrebbero assumere Riamet. A causa della lunga emivita di eliminazione della lumefantrina (da 4 a 6 giorni), si raccomanda di non riprendere l'allattamento al seno prima del giorno 28 a meno che i potenziali benefici per la madre e il bambino superino i rischi del trattamento con Riamet.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti a cui viene somministrato Riamet devono essere informati che possono verificarsi vertigini o stanchezza/astenia e che la loro capacità di condurre veicoli e impiegare macchine può essere limitata.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli eventi riportati erano di gravità da lieve a moderata con una durata da breve a media. Tali eventi erano probabilmente maggiormente correlati alla malaria sottostante e/o a una risposta insufficiente al trattamento rispetto al trattamento con Riamet, sebbene in alcuni casi segnalati non si possa escludere una relazione causale con l'uso di Riamet. Altre segnalazioni suggerivano altri fattori (ad es. terapia farmacologica concomitante, infezioni concomitanti) come probabili cause degli eventi o le informazioni disponibili erano troppo scarse per consentire di trarre conclusioni.

Definizione delle classi di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000).

La colonna 1 mostra un'analisi di sicurezza aggregata degli effetti indesiderati provenienti da studi clinici condotti su adulti e adolescenti di età >12 anni o con peso corporeo ≥35 kg ai quali sono state somministrate 6 dosi. La colonna 2 riassume i risultati di un'analisi di sicurezza aggregata di 4 studi condotti su lattanti e bambini di età ≤12 anni e con peso corporeo da ≥5 a <35 kg, ai quali sono state somministrate 6 dosi di Riamet.

In questa analisi di sicurezza aggregata, sono stati riportati sbalzi d'umore in meno dell'1.2% dei pazienti pediatrici trattati con Riamet, che, tuttavia, non erano correlati ai medicamenti secondo i medici dello studio.

Effetti indesiderati riscontrati in regimi di trattamento non raccomandati che non sono inclusi in questa analisi di sicurezza aggregata: parestesia (3% di adolescenti e adulti, nessun caso nei bambini); disturbi della personalità non specifici riportati nell'1.1% dei bambini di età inferiore ai 5 anni trattati con Riamet negli studi clinici. Tale frequenza è da 2 a 3 volte inferiore rispetto a quella nei bambini della stessa età che sono stati trattati con gli agenti antimalarici di riferimento (meflochina/artesunato, chinina o solfadossina/pirimetamina) impiegati in questi studi.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati aggiuntivi sono stati determinati sulla base di segnalazioni spontanee nella fase successiva all'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti sono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza.

Reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sospetta posologia eccessiva, occorre avviare una terapia sintomatica e di supporto in base al quadro clinico. Occorre inoltre monitorare l'ECG e gli elettroliti (ad es. il potassio).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

P01BF01

Meccanismo d'azione

Riamet contiene una combinazione fissa di artemetere e lumefantrina in un rapporto 1:6, che agisce come agente antimalarico contro gli schizonti. L'artemetere è un derivato acetalico chirale semisintetico di artemisinina che viene isolato dalla pianta di Artemisia annua. La lumefantrina è una miscela racemica di un derivato sintetico del fluoro. Come altri medicamenti antimalarici (chinina, meflochina, alofantrina), la lumefantrina appartiene alla famiglia degli alcoli aril-amminici.

Farmacodinamica

Il sito dell'effetto antiparassitario di entrambi i componenti è il vacuolo alimentare del parassita della malaria. Si ritiene che la lumefantrina interferisca con il processo di polimerizzazione che provoca la conversione dell'emina, un composto intermedio tossico della degradazione dell'emoglobina, in emozina, un pigmento malarico non tossico. L'artemetere, d'altra parte, può produrre metaboliti tossici e reattivi come risultato dell'interazione del proprio ponte endoperossido e del ferro eme. Sia l'artemetere sia la lumefantrina hanno un effetto inibitorio secondario sulla sintesi degli acidi nucleici e delle proteine.

È stato segnalato che Riamet presenta un'attività nella rimozione dei gametociti.

Efficacia clinica

I dati provenienti da studi in vitro e in vivo finora mostrano che Riamet non ha indotto alcuna resistenza.

Dal 2015, nel sud-est asiatico sono stati riportati casi di resistenza all'artemisinina. Gli studi condotti con Riamet in questa regione hanno mostrato una clearance parassitaria ritardata (riconoscibile da una proporzione più elevata di pazienti con parassitemia il giorno 3 dopo l'inizio del trattamento), sebbene l'efficacia complessiva determinata durante la misurazione dei tassi di guarigione dopo 28 giorni fosse ancora elevata (OMS 2014). In Africa sono stati segnalati solo casi isolati di clearance parassitaria ritardata e non è stata rilevata una chiara tendenza allo sviluppo della resistenza.

Trattamento della malaria acuta, non complicata, causata da P. falciparum

L'efficacia di Riamet compresse è stata valutata nell'ambito del trattamento della malaria acuta, non complicata causata da P. falciparum. La malaria non complicata è definita come la malaria sintomatica correlata a P. falciparum senza segni e sintomi di malaria grave o indicazioni di disfunzione degli organi vitali. Nella maggior parte dei pazienti, la densità del parassita all'inizio dello studio era compresa tra 500/µl e 200 000/µl (parassitemia dallo 0.01% allo 0.4%). Gli studi sono stati condotti su adulti e bambini parzialmente immuni e non immuni (≥5 kg di peso corporeo) con malaria non complicata in Thailandia, Africa subsahariana, Europa e America del Sud. I pazienti con segni clinici di grave malaria o grave insufficienza cardiaca, renale o epatica sono stati esclusi.

Sono stati condotti cinque studi utilizzando lo schema a sei dosi e uno studio che metteva a confronto lo schema a sei dosi con uno schema a quattro dosi.

Riamet compresse è stato somministrato a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore nel regime a sei dosi e a 0, 8, 24 e 48 ore nel regime a quattro dosi. Gli endpoint di efficacia comprendevano:

tasso di guarigione a 28 giorni, definito come la proporzione di pazienti con clearance dei parassiti asessuati (stadio eritrocitario) entro 7 giorni senza ricomparsa fino al giorno 28.

Tempo di clearance del parassita (PCT), definito come il tempo che intercorre tra l'assunzione della prima dose e la prima scomparsa completa del parassita asessuato, che persiste per le successive 48 ore.

Tempo di clearance della febbre (FCT), definito come il tempo che intercorre tra l'assunzione della prima dose e il primo calo della temperatura corporea al di sotto di 37.5 °C, che persiste almeno per 48 ore (solo in pazienti con temperatura iniziale >37.5 °C).

La popolazione intent-to-treat modificata (mITT) comprende tutti i pazienti con diagnosi di malaria confermata che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio. I pazienti valutabili sono sostanzialmente tutti i pazienti sottoposti a un esame parassitologico nei giorni 7 e 28 o che hanno presentato un fallimento della terapia il giorno 28.

Tabella 1: Riassunto degli studi di efficacia clinica:

Tabella 2: Riassunto dei risultati di efficacia clinica:

¹ Efficacia secondo il tasso di guarigione, in base all'esame microscopico degli strisci ematici

² Popolazione mITT (mITT: Modified-Intent-to-Treat)

³ Per i pazienti che presentano una temperatura corporea >37.5 °C solo al basale

⁴ Sono presentati solo i dati di gruppo dello schema a 6 dosi per 60 ore.

^CT Riamet compresse somministrato in forma frantumata

^DT Riamet compresse dispersibili

Tabella 3: Studi di efficacia clinica in funzione del peso corporeo di pazienti pediatrici:

¹ Popolazione mITT (mITT: Modified-Intent-to-Treat)

² Efficacia secondo il tasso di guarigione, in base all'esame microscopico degli strisci ematici

^CT Riamet compresse somministrato in forma frantumata

^DT Riamet compresse dispersibili

Lo studio A025 era uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto in due centri in Thailandia su adulti e bambini (≥2 anni), che ha confrontato lo schema a quattro dosi di Riamet compresse (somministrato per un periodo di 48 ore) con uno schema a sei dosi (somministrato per un periodo di 60 ore). Il tasso di guarigione a 28 giorni corretto dalla PCR dei pazienti valutabili era del 96.9% (93/96) nel braccio trattato con Riamet compresse secondo lo schema a sei dosi e dell'83.3% (85/102) nel braccio trattato secondo lo schema a quattro dosi.

Studi A026, A028, A2401, A2403 e B2303: in questi studi, Riamet compresse è stato somministrato secondo lo schema a sei dosi.

Nello studio A026, un totale di 150 fra adulti e bambini di età ≥2 anni ha ricevuto Riamet compresse. Nello studio A028, un totale di 164 fra adulti e bambini di età ≥12 anni ha ricevuto Riamet compresse. Entrambi gli studi sono stati eseguiti in Thailandia.

Lo studio A2401 era uno studio condotto su 165 adulti non immuni, che vivevano in regioni in cui la malaria non è endemica (Europa e Colombia) che avevano contratto la malaria da P. falciparum acuta, non complicata.

Lo studio A2403 è stato condotto in Africa su 310 fra neonati e bambini di età dai 2 mesi ai 9 anni con peso corporeo da 5 a 25 kg e temperatura corporea ascellare ≥37.5 °C.

Lo studio B2303 è stato condotto in Africa su 899 fra neonati e bambini di età dai 3 mesi ai 12 anni con peso corporeo da 5 a <35 kg con febbre (≥37.5 °C per via ascellare o ≥38 °C per via rettale) o che avevano avuto la febbre nelle ultime 24 ore. L'obiettivo primario era quello di dimostrare la non inferiorità delle compresse dispersibili rispetto alle compresse (somministrate frantumate) in termini di tasso di guarigione parassitologica a 28 giorni corretto dalla PCR.

I risultati del tasso di guarigione a 28 giorni corretto dalla PCR, il tempo mediano di clearance del parassita (PCT) e il tempo di clearance della febbre (FCT) sono riportati nella Tabella 3.

Riamet è attivo contro le forme ematiche di P. vivax, ma non contro i suoi ipnozoiti.

Prolungamento del QT/QTc

In uno studio parallelo condotto su adulti sani, che includeva un gruppo di controllo placebo e un gruppo di controllo moxifloxacina (n = 42 per gruppo), la somministrazione di Riamet nello schema a 6 dosi è stata associata a un prolungamento del QTcF. La deviazione media dal basale era di 7.45, 7.29, 6.12 e 6.84 msec dopo 68, 72, 96 e 108 ore dalla prima dose. A 156 e 168 ore dalla prima dose, la deviazione dal valore iniziale per il QTcF era quasi nulla. Nessun partecipante presentava una deviazione verso l'alto dal basale >30 msec e nessun partecipante presentava un valore assoluto >500 msec. Rispetto al placebo, il gruppo di controllo moxiflocina è stato associato a un prolungamento del QTcF con un intervallo di 12 ore dopo la dose singola, mentre la variazione massima di 1 ora dopo l'assunzione della dose era di 14.1 msec.

In studi clinici condotti su bambini con lo schema a 6 dosi nessun paziente ha riportato un intervallo QTcF >500 msec post-basale, mentre il 29.4% dei pazienti mostrava un aumento dell'intervallo QTcF >30 msec e il 5.1% un aumento >60 msec rispetto al basale. In studi clinici condotti su adulti e adolescenti con lo schema a 6 dosi, lo 0.2% dei pazienti ha riportato un prolungamento del QTcF >500 msec, mentre l'intervallo del QTcF era aumentato dal basale a >30 msec nel 33.9% dei pazienti e a >60 msec nel 6.2% dei pazienti.

Farmacocinetica

La caratterizzazione farmacocinetica di Riamet è limitata dalla mancanza di una forma di somministrazione endovenosa e dall'altissima variabilità inter- e intra-individuale delle concentrazioni plasmatiche di artemetere e lumefantrina e dai parametri farmacocinetici (AUC, C_max) da essi derivati.

Assorbimento

L'artemetere viene assorbito piuttosto rapidamente, con la massima concentrazione plasmatica raggiunta circa 2 ore dopo l'assunzione. L'assorbimento della lumefantrina, componente altamente lipofilo, inizia dopo un periodo di latenza di massimo di 2 ore e la concentrazione plasmatica non viene raggiunta prima di circa 6–8 ore dall'assunzione. L'assunzione di cibo aumenta l'assorbimento sia dell'artemetere sia della lumefantrina. In volontari sani, la biodisponibilità relativa dell'artemetere in seguito a un pasto ad elevato contenuto di grassi era superiore di oltre 2 volte e quella della lumefantrina era superiore di 16 volte rispetto a quella in condizioni di digiuno. È stato inoltre dimostrato che il cibo aumenta l'assorbimento della lumefantrina nei pazienti affetti da malaria, anche se in misura minore (di circa 2 volte). Ciò si spiega probabilmente nella minore concentrazione di grassi nella dieta dei pazienti con malattia acuta. I dati sulle interazioni con gli alimenti suggeriscono che l'assorbimento della lumefantrina durante il digiuno è molto debole, probabilmente inferiore al 10% della dose. I pazienti devono pertanto essere fortemente incoraggiati ad assumere il medicamento con un pasto normale non appena sono in grado di tollerare il cibo.

In volontari adulti sani, le compresse frantumate hanno comportato una minore esposizione sistemica all'artemetere e al suo metabolita diidroartemisinina (DHA) rispetto alle compresse intatte, con un'esposizione alla lumefantrina leggermente superiore con le compresse frantumate rispetto alle compresse intatte (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Parametri farmacocinetici dopo una dose singola (4 compresse) di 80 mg di artemetere/480 mg di lumefantrina, somministrata sotto forma di compresse intatte o frantumate.

Distribuzione

In vitro, l'artemetere e la lumefantrina sono altamente legate alle proteine sieriche umane (rispettivamente per il 95.4% e il 99.7%).

Anche la DHA è legata alle proteine sieriche umane (dal 47% al 76%). Il legame proteico alle proteine plasmatiche umane è lineare.

Metabolismo

L'artemetere viene metabolizzato rapidamente e in ampia misura (per effetto di un esteso metabolismo di primo passaggio). I dati in vitro mostrano che i microsomi epatici umani metabolizzano l'artemetere, essenzialmente mediante la partecipazione del CYP3A4/5, in metaboliti principali biologicamente attivi della DHA (demetilazione).

La farmacocinetica di questo metabolita è stata descritta in vivo anche nell'uomo.

Il rapporto AUC di artemetere/DHA è 1.2 dopo una dose singola e 0.3 dopo l'ultima delle 6 dosi somministrate nell'arco di 3 giorni. Secondo alcune segnalazioni, l'artemetere e la DHA hanno mostrato un lieve effetto induttivo sull'attività del CYP3A4, che non dovrebbe costituire un problema nella popolazione generale dei pazienti. La glucuronidazione della diidroartemisinina è principalmente catalizzata da UGT1A9 e UGT2B7.

Durante la somministrazione ripetuta di Riamet, le concentrazioni plasmatiche dell'artemetere sono diminuite significativamente mentre le concentrazioni del metabolita attivo (DHA) sono aumentate, sebbene tale aumento non fosse statisticamente significativo. Ciò conferma che c'è stata un'induzione dell'enzima responsabile del metabolismo dell'artemetere. L'evidenza clinica dell'induzione è coerente con i dati in vitro riportati nella sezione «Interazioni».

La lumefantrina viene N-debutilata in vitro nei microsomi epatici umani, principalmente dal CYP3A4. In vivo, negli animali (cani e ratti), la glucuronidazione della lumefantrina ha luogo direttamente e dopo biotrasformazione ossidativa. Nell'uomo, l'esposizione sistemica al metabolita desbutil-lumefantrina, il cui effetto antiparassitario in vitro è da 5 a 8 volte superiore a quello della lumefantrina, è stata inferiore all'1% dell'esposizione alla sostanza progenitrice. In vitro, la lumefantrina inibisce significativamente l'attività del CYP2D6 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche (vedere inoltre “Avvertenze e misure precauzioni”, «Interazioni» e «Controindicazioni»).

Eliminazione

L'artemetere e la DHA vengono rapidamente eliminati dal plasma con un'emivita di eliminazione di circa 2 ore. La lumefantrina viene eliminata molto lentamente con un'emivita terminale compresa tra 2 e 6 giorni. Caratteristiche demografiche come sesso e peso non sembrano avere un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Riamet.

In seguito alla somministrazione in volontari sani, né la lumefantrina né l'artemetere sono stati rilevati nelle urine dopo la somministrazione di Riamet e l'escrezione urinaria della DHA è stata inferiore allo 0.01% della dose di artemetere.

Negli animali (ratti e cani) l'artemetere non è stato rilevato in forma immodificata nelle feci e nelle urine a causa del suo rapido ed esteso metabolismo di primo passaggio. La lumefantrina è stata escreta in forma immodificata nelle feci e solo in tracce nelle urine. I metaboliti nei componenti del medicamento sono stati eliminati nella bile/nelle feci e nell'urina.

Proporzionalità alla dose

Non sono stati condotti studi specifici sulla proporzionalità alla dose. Dati limitati indicano un aumento dose-proporzionale dell'esposizione sistemica alla lumefantrina in seguito al raddoppiamento della dose di Riamet. Non sono disponibili dati significativi per l'artemetere.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza

Negli adulti sani, l'esposizione sistemica a lumefantrina, artemetere e diidroartemisinina in seguito alla somministrazione di Riamet sotto forma di compresse dispersibili è stata paragonabile a quella della somministrazione sotto forma di compresse frantumate.

Negli adulti sani, l'esposizione sistemica alla lumefantrina in seguito alla somministrazione di Riamet sotto forma di compresse dispersibili è stata paragonabile a quella della somministrazione sotto forma di compresse intatte. Tuttavia, l'esposizione all'artemetere e alla diidroartemisinina è stata significativamente più bassa (del 20–35%) dopo la somministrazione delle compresse dispersibili rispetto a quella dopo la somministrazione delle compresse intatte. Queste osservazioni non sono considerate clinicamente rilevanti per l'uso delle compresse dispersibili in bambini e adolescenti, poiché è stato dimostrato che le compresse dispersibili di Riamet presentano un'efficacia sufficiente in questa popolazione. L'uso delle compresse dispersibili non è raccomandato negli adulti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi cinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica e renale o nei pazienti anziani.

Disturbi della funzionalità epatica

Il metabolismo è il principale meccanismo di l'eliminazione dell'artemetere e della lumefantrina e può essere alterato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Un aumento clinicamente significativo dell'esposizione ad artemetere e lumefantrina e/o ai loro metaboliti non può essere escluso nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, occorre prestare cautela durante la somministrazione in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei dati di farmacocinetica in volontari sani, che indicano un'escrezione renale assente o non significativa di lumefantrina, artemetere e DHA, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose se Riamet viene usato in pazienti con disturbi della funzionalità renale o nei pazienti anziani (>65 anni).

Bambini

Gli scarsi dati farmacocinetici disponibili derivano da due studi condotti su pazienti pediatrici con malaria (con peso corporeo da ≥5 a <35 kg) a una dose in mg/kg di peso corporeo come descritto nella sezione «Posologia/impiego».

L'esposizione sistemica all'artemetere, alla DHA e alla lumefantrina nei lattanti e nei bambini era paragonabile a quella misurata per il regime posologico raccomandato per i pazienti adulti affetti da malaria.

Lattanti con peso corporeo <5 kg

Lo studio B2306, uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, è stato condotto in Africa su 20 neonati/lattanti. Questo studio ha dimostrato che l'esposizione ad artemetere e DHA in neonati/lattanti con peso corporeo <5 kg e di età superiore a 28 giorni con malaria non complicata da P. falciparum, che hanno ricevuto 1 compressa dispersibile (20 mg di artemetere/120 mg di lumefantrina) due volte al giorno per 3 giorni, è stata in media da 2 a 3 volte superiore rispetto a quella dei pazienti pediatrici con peso corporeo ≥5 kg, trattati con la stessa dose di Riamet (ovvero 1 compressa da 20 mg/120 mg per dose). Queste esposizioni sono superiori alle esposizioni associate alla neurotossicità nei cani. La rilevanza di tali esposizioni nell'uomo non è nota (vedere «Dati preclinici»). L'esposizione alla lumefantrina era simile a quella dei pazienti pediatrici con peso corporeo ≥5 kg.

Appartenenza etnica

La farmacocinetica di artemetere, DHA e lumefantrina nella popolazione giapponese è risultata correlata a quella di altre popolazioni.

Dati preclinici

Neurotossicità

Studi condotti su cani e ratti hanno dimostrato che le iniezioni intramuscolari di artemetere hanno provocato lesioni cerebrali. Le principali lesioni osservate nei nuclei del tronco encefalico includevano cromatolisi, granulazione citoplasmatica eosinofila, sferoidi, apoptosi e neuroni scuri. I ratti trattati con 25 mg/kg di artemetere per 7 o 14 giorni e i cani trattati con 20 mg/kg per almeno 8 giorni hanno riportato lesioni. Tuttavia, non sono state osservate lesioni dopo la somministrazione a breve termine del medicamento così come dopo la somministrazione orale. L'AUC a 24 ore stimata dell'artemetere, dopo sette giorni di somministrazione al livello senza effetto osservabile (10 mg/kg/die somministrati per via intramuscolare), è circa sette volte l'AUC a 24 ore stimata dell'artemetere nell'uomo al giorno 1 dello schema terapeutico standard orale di tre giorni; l'esposizione orale nell'uomo diminuisce nei giorni seguenti, aumentando il margine di esposizione (Margin of Exposure). Cani che hanno ricevuto 143 mg/kg PO di artemetere hanno mostrato un effetto statisticamente rilevabile sulla soglia uditiva a 20 dB. Le esposizioni (AUC0-24h) di artemetere e diidroartemetere, un metabolita attivo della stessa struttura, sono state rispettivamente 1294 e 2253 ng/ml il giorno 1, il che corrisponde complessivamente al doppio dell'esposizione negli adulti (AUC0-24h = rispettivamente 1070 e 422 ng.h/ml). L'esposizione delle rispettive sostanze nei cani è diminuita, rispettivamente, a 52 e 363 ng/ml il giorno 3; mentre le esposizioni nell'uomo, sebbene fossero diminuite, erano più alte il giorno 3 rispetto ai cani (640 e 1208 ng.h/ml per artemetere e diidroartemetere, rispettivamente). Le esposizioni negli animali erano paragonabili alle esposizioni cliniche (giorno 1) o inferiori (giorno 3).

Mutagenicità

Durante test in vitro e in vivo realizzati con la combinazione artemetere/lumefantrina (1:6) non è stata osservata mutagenicità. Nel test del micronucleo, è stata osservata mielotossicità a tutte le dosi di 500, 1000 e 2000 mg/kg, sebbene sia stato osservato un recupero quasi completo 48 ore dopo la somministrazione della dose.

Cancerogenicità

A causa del breve tempo di trattamento, non sono stati condotti studi di cancerogenicità con la combinazione artemetere/lumefantrina.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione, condotti somministrando la combinazione artemetere/lumefantrina per via orale nei ratti, hanno mostrato un effetto tossico per la madre e una crescente perdita post-impianto a dosi ≥50 mg/kg (corrispondenti a circa 7 mg/kg di artemetere). La combinazione artemetere/lumefantrina non è risultata embriotossica nei ratti alla dose di 25 mg/kg (corrispondente a circa 3.6 mg/kg di artemetere). In seguito alla somministrazione orale della combinazione artemetere/lumefantrina nei conigli, sono state osservate tossicità per la madre e aumento della perdita post-impianto alla dose di 175 mg/kg (corrispondente a 25 mg/kg di artemetere), mentre la successiva dose inferiore di 105 mg/kg (corrispondente a 15 mg/kg di artemetere) non ha provocato effetti correlati al trattamento.

L'effetto embriotossico delle artemisinine è noto negli animali. Gli studi di tossicità per la riproduzione condotti nei ratti con derivati dell'artemisinina hanno mostrato un aumento della perdita post-impianto e della teratogenicità (una bassa incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche) alla dose di 6 mg/kg di artesunato e 19.4 mg/kg di artemetere. Nei ratti, la dose di 3 mg/kg di artemetere è stata determinata come dose non tossica.

L'artemetere nei conigli ha causato tossicità per la madre e aumentato la perdita post-impianto alla dose di 30 mg/kg, ma non è stata osservata tossicità materna/embrionale/fetotossica a dosi fino a 25 mg/kg. L'artesunato, derivato dell'artemisinina, ha causato una bassa incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche nei conigli alla dose di 5 mg/kg, ossia la dose più bassa utilizzata.

La dose embriotossica di artemetere, 20 mg/kg/die nel ratto, provoca esposizioni di artemetere e diidroartemisinina simili a quelle rilevate nell'uomo.

Fertilità

A dosi di 1000 mg/kg/die della combinazione artemetere/lumefantrina, si è verificata una riduzione della fertilità e sono stati inoltre osservati un cambiamento nella motilità degli spermatozoi, una diminuzione del numero di spermatozoi epididimali, un aumento del peso dei testicoli così come embriotossicità e altri effetti sulla riproduzione (diminuzione del numero di impianti ed embrioni vitali, aumento delle perdite pre-impianto). Animali maschi e femmine hanno riportato tossicità generale a dosi ≥300 mg/kg/die. La dose senza effetti osservabili (No-Adverse-Effect-Level) sulla fertilità era di 300 mg/kg/die. La rilevanza di tale osservazione per l'uomo non è nota.

Studi di tossicità negli animali giovani

Uno studio specifico per valutare la neurotossicità di artemetere nei ratti giovani comprendeva la somministrazione orale di artemetere durante quattro diversi intervalli di dosaggio a dosi da 30 o 80 mg/kg/die nei giorni da 7 a 13 dopo il parto e a dosi da 30 o 120 mg/kg/die nei giorni da 14 a 21, da 22 a 28 o da 29 a 36 dopo il parto. La mortalità, i segni clinici e le riduzioni dei parametri del peso corporeo hanno dimostrato di essere gli effetti più marcati durante i primi due intervalli di dosaggio. Nonostante la tossicità sistemica osservata, non sono stati osservati effetti dell'artemetere sui test funzionali e non vi sono prove di un effetto neurotossico diretto dell'artemetere, quando somministrato per via orale, sul cervello dei ratti giovani.

Gli studi condotti sui ratti giovani indicano che gli animali molto giovani (7–21 giorni di età) sono più sensibili all'artemetere rispetto agli animali adulti. Negli animali leggermente più anziani (3–5 settimane di età) non sono state riscontrate differenze di sensibilità in seguito alla somministrazione di artemetere/lumefantrina di 13 settimane.

Farmacologia cardiovascolare

Nell'uomo (≥600 mg/kg/die di artemetere) sono state osservate alcune indicazioni di prolungamento dell'intervallo QTc (margine di sicurezza di 1.3–2.2 volte per artemetere con la C_max calcolata in modo indipendente).

In uno studio in vitro sui canali HERG espressi in modo permanente da una linea cellulare HEK293, la lumefantrina e il suo principale metabolita desbutil-lumefantrina hanno mostrato un determinato potenziale inibitorio in uno dei canali ionici responsabili della ripolarizzazione cardiaca. Tuttavia, tale inibizione era più debole rispetto a quella osservata con le altre sostanze antimalariche studiate. Analizzando i valori stimati di IC₅₀, si ottiene il seguente ordine di potenza di blocco dei canali HERG: alofantrina (IC50 = 0.04 micromolari) > clorochina (2.5 micromolari) > meflochina (2.6 micromolari) > desbutil-lumefantrina (5.5 micromolari) > lumefantrina (8.1 micromolari).

Ulteriori studi sono stati condotti per valutare gli effetti dell'artemetere e del suo metabolita attivo diidroartemisinina sulla corrente HERG. A concentrazioni che hanno prodotto una significativa inibizione, i margini di sicurezza per artemetere e diidroartemisinina sono maggiori di 100 se stimati utilizzando la concentrazione terapeutica totale alla C_max o maggiori di 1000 se stimati utilizzando la C_max libera calcolata. Sulla base dei dati preclinici disponibili, il potenziale di prolungamento dell'intervallo QTc nell'uomo non deve essere trascurato.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità.

Manipolazione in bambini e lattanti

Per il trattamento di bambini e lattanti è possibile prescrivere la confezione da 24 compresse. Il medico o il farmacista deve spiegare ai genitori o agli operatori sanitari come utilizzare il prodotto nel bambino da trattare e deve informarli che sarà necessario un numero variabile di compresse (a seconda del peso corporeo) per l'intero trattamento. A seconda del numero necessario di compresse, potrebbe non essere necessario utilizzare l'intera confezione. Dopo un trattamento efficace, le eventuali compresse rimaste devono essere correttamente smaltite o restituite a una farmacia.

Numero dell'omologazione

54594 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni da: 24 compresse [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.