Mysoline^® 250 mg compresse

Composizione

Principi attivi

Primidonum.

Sostanze ausiliarie

Povidonum, Gelatina, Carmellosum calcicum, Magnesii stearas, Acidum stearicum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse (divisibili) da 250 mg di primidone.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Grande male, epilessia psicomotoria, attacchi focali, piccolo male e attacchi mioclonici e acinetici.

Posologia/impiego

La posologia deve essere aggiustata su base individuale. In alcuni pazienti per il successo terapeutico è sufficiente una monoterapia, in altri è necessario un trattamento combinato.

A causa del rischio di gravi effetti indesiderati che possono verificarsi all'inizio del trattamento, si consiglia di impostare la terapia iniziale alla dose minima possibile, da somministrare alla sera, e successivamente di aggiustarla gradualmente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dose iniziale

Il trattamento deve essere iniziato con mezza compressa (125 mg) alla sera, aumentando la dose di ½ compressa ogni 3 giorni fino ad arrivare a 2 compresse (500 mg) al giorno.

A seconda dell'efficacia e della tollerabilità individuali, in seguito è possibile aumentare la dose, sempre a intervalli di 3 giorni, di 1 compressa per gli adulti e di ½ compressa per i bambini, fino alla scomparsa delle crisi o al raggiungimento della dose massima giornaliera raccomandata (per le posologie massime giornaliere per adulti e bambini cfr. sotto).

Tabella 1 - Dosi iniziali medie

Dose di mantenimento

Le dosi giornaliere medie sono le seguenti:

Adulti e bambini dai 10 anni

3-6 compresse (750-1500 mg), suddivise in due dosi

Bambini

Fino a 2 anni: 5-20 mg di primidone per kg di peso corporeo, senza superare 500 mg come dose massima giornaliera;

2-5 anni: 2-3 compresse (totale 500–max. 750 mg);

6-9 anni: 3-4 compresse (totale 750–max. 1000 mg).

La dose giornaliera è generalmente somministrata in due dosi singole (mattino e sera) uguali.

Tabella 2 - Posologie massime

Istruzioni posologiche speciali

Nei pazienti con crisi più frequenti in determinati momenti della giornata o in determinate situazioni, la posologia può essere aggiustata di conseguenza; ad esempio, in caso di crisi notturne, la maggior parte della dose o l’intera dose giornaliera può essere somministrata alla sera oppure, se l'aumentata frequenza delle crisi è associata a eventi specifici, come le mestruazioni, può essere vantaggioso aumentare leggermente la dose giornaliera in modo temporaneo.

Pazienti già pre-trattati con altri preparati

Nei pazienti in trattamento con un altro antiepilettico che deve essere modificato o integrato a causa di effetti collaterali o di un effetto insufficiente, Mysoline deve essere somministrato come all'inizio della terapia fino a raggiungere l'effetto desiderato o almeno fino alla metà della dose media giornaliera raccomandata. Se il medicamento viene cambiato, il trattamento preesistente deve inizialmente continuare, quindi, nell'arco di circa due settimane, è possibile ridurre gradualmente la precedente terapia e aumentare Mysoline fino alla dose media giornaliera. In caso di pre-trattamento con fenobarbital, il passaggio deve essere più rapido per prevenire un'eccessiva sonnolenza che rende difficoltoso determinare la dose ottimale di Mysoline.

In caso di difficoltà a stabilire la dose ottimale, può essere utile la determinazione del livello ematico (cfr. «Farmacocinetica»).

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con malattie epatiche

In pazienti con funzionalità epatica compromessa la metabolizzazione di Mysoline può subire variazioni con possibile eliminazione ridotta dei metaboliti attivi. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose. Durante l'aggiustamento della dose si raccomanda di determinare i livelli sierici di Mysoline.

Il primidone è controindicato in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con malattie renali

In pazienti con funzionalità renale compromessa può verificarsi un accumulo di Mysoline e dei suoi metaboliti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose. Durante l'aggiustamento della dose si raccomanda di determinare i livelli sierici di Mysoline.

Il primidone è controindicato nei pazienti con grave disturbi della funzionalità renale.

Controindicazioni

Mysoline è controindicato in caso di porfiria epatica acuta, gravi disturbi della funzionalità epatica e renale, danni al muscolo cardiaco nonché in caso di ipersensibilità o reazioni allergiche al primidone, a un altro componente del preparato o al fenobarbital.

L'uso/La somministrazione concomitante delle seguenti sostanze è controindicato/a: acido colico, erba di San Giovanni, voriconazolo, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, isavuconazolo, ledipasvir, lurasidone, nelfinavir, ombitasvir e paritaprevir, rilpivirina, telaprevir, sofosbuvir (cfr. Tabella 3).

Tabella 3 - Somministrazione concomitante di sostanze

Avvertenze e misure precauzionali

Inizio del trattamento

All'inizio del trattamento possono verificarsi gravi effetti indesiderati quali nausea, vomito, malessere, stordimento, capogiro, vertigine e atassia. Pertanto la terapia iniziale deve essere impostata alla dose minima possibile, da somministrare a tarda sera, e successivamente deve essere aggiustata gradualmente.

Indicazione generale sull'inizio del trattamento

L'inizio di un trattamento antiepilettico può essere accompagnato in rari casi da una recrudescenza delle crisi o occasionalmente da nuove forme di crisi, indipendentemente dalle variazioni osservate in alcune forme di epilessia.

Per il primidone tali esacerbazioni possono essere dovute a:

-scelta di un trattamento non adeguato per le crisi o per la sindrome epilettica del paziente in questione;

-Sostituzione di antiepilettici somministrati in concomitanza;

-interazione farmacocinetica, tossicità o sovradosaggio.

Si deve presumere che si tratti di una reazione paradossa.

Interruzione della terapia

In caso di brusca interruzione possono verificarsi sintomi di astinenza e crisi convulsive cerebrali. Qualora necessaria, l'interruzione del primidone deve essere effettuata a scalare conformemente alla pratica clinica in uso.

Popolazioni a rischio

I pazienti anziani, i bambini, i pazienti debilitati e quelli con ridotta funzionalità epatica o renale, lesioni del SNC o compromissioni della funzione respiratoria devono essere monitorati attentamente. La dose necessaria deve essere eventualmente ridotta. Come per il fenobarbital, è richiesta cautela quando il primidone viene somministrato a pazienti con dolori acuti e cronici, poiché possono verificarsi stati paradossi di eccitazione o possono venir mascherati sintomi significativi.

Ad oggi non ci sono dati clinici sull'uso di Mysoline compresse nei neonati e nei bambini. A causa di una marcata variabilità interindividuale nella farmacocinetica, l'uso di Mysoline compresse nei neonati e nei bambini deve essere soggetto a stretto controllo delle concentrazioni plasmatiche.

Sviluppo di tolleranza e dipendenza

Con l'uso regolare di Mysoline sussiste il rischio di sviluppo di tolleranza e dipendenza.

Il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbital. Con l'uso prolungato si ha un'induzione degli enzimi epatici microsomiali (induzione enzimatica), ovvero la biotrasformazione di fenobarbital – ma anche di altri medicamenti che sono substrati di questi enzimi epatici – può risultare accelerata di 2-3 volte (per ulteriori informazioni cfr. il paragrafo «Interazioni»).

Disturbi del metabolismo della vitamina D

Il primidone può influenzare il metabolismo della vitamina D e pertanto causare lo sviluppo di disturbi ossei. Può essere necessaria una somministrazione di vitamina D a scopo di profilassi.

Anemia megaloblastica

Si ipotizza che l'induzione enzimatica (CYP 450) causata da Mysoline aumenti il metabolismo dell'acido folico e che per questo in rari casi possa svilupparsi anemia megaloblastica con conseguente necessità di interrompere la terapia con primidone.

Carenza di acido folico con il trattamento a lungo termine

Il trattamento a lungo termine con anticonvulsivanti può determinare una diminuzione dei livelli di acido folico. I pazienti a rischio devono essere controllati regolarmente e si deve considerare una terapia con acido folico e vitamina K₁ (cfr. anche «Gravidanza/allattamento» e «Effetti indesiderati»).

Ideazione suicida e comportamento suicida

Sono stati segnalati casi di ideazione suicida e comportamento suicida in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo condotti con antiepilettici ha evidenziato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di questo rischio non è noto e sulla base dei dati disponibili non è possibile escludere la possibilità di un aumento del rischio per il primidone.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di ideazione e comportamento suicida e si deve valutare un trattamento adeguato. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di segni di ideazione suicida o comportamento suicida.

Reazioni cutanee potenzialmente fatali (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS)

Con l’uso del primidone sono state segnalate reazioni cutanee potenzialmente fatali come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi affinché tengano sotto stretto controllo la loro pelle. Il rischio di comparsa di SJS, TEN o sindrome DRESS è massimo nelle prime settimane del trattamento. Se si manifestano sintomi o segni di SJS, TEN o sindrome DRESS (ad es. aumentato arrossamento cutaneo spesso accompagnato da vescicole o lesioni della mucosa), il trattamento con primidone deve essere interrotto.

Il decorso della SJS, della TEN e della sindrome DRESS è fortemente influenzato dalla diagnosi precoce e dall’interruzione immediata di tutti i medicamenti sospetti, ovvero l’interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente ha sviluppato SJS, TEN o sindrome DRESS durante l’assunzione di primidone (o fenobarbital), non deve essere mai più trattato con primidone (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati»).

Consumo di alcol

Durante il trattamento con Mysoline occorre sostanzialmente rinunciare all'assunzione di bevande alcoliche.

Combinazione con altri antiepilettici e cambio di terapia

In assenza di effetto terapeutico di altri trattamenti antiepilettici o alla comparsa di loro effetti indesiderati, il primidone può essere impiegato per incrementare l'effetto della terapia sottostante o per sostituire il trattamento precedente, aggiungendolo alla terapia precedente con una titolazione incrementale della dose come descritto in «Posologia/impiego». Non appena viene raggiunto un effetto accettabile e la posologia di primidone arriva a essere quantomeno la metà della dose precedente, è possibile provare a scalare la terapia precedente. Questo adeguamento della dose a scalare deve avvenire in un periodo di 2 settimane, durante il quale potrebbe essere necessario aumentare la posologia del primidone per mantenere l'effetto a un buon livello.

Donne in età fertile

Il primidone viene prevalentemente metabolizzato in fenobarbital. Pertanto, occorre considerare le informazioni sul fenobarbital.

Se somministrato a una donna incinta, il fenobarbital può danneggiare il feto. L’esposizione prenatale al fenobarbital può aumentare il rischio di malformazioni congenite di circa 2 o 3 volte (cfr. paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Il primidone non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile, a meno che un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche adeguate non indichi che il beneficio è superiore ai rischi. Le donne in età fertile devono essere informate in maniera esaustiva del possibile rischio per il feto in caso di trattamento con primidone durante la gravidanza.

Per le donne in età fertile occorre valutare se eseguire un test di gravidanza per escludere un’eventuale gravidanza prima di iniziare il trattamento con primidone.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose. A causa dell’induzione enzimatica, il primidone (come anche il suo principale metabolita fenobarbital) può portare al fallimento dell’effetto terapeutico dei contraccettivi orali contenenti estrogeno e/o progesterone. Le donne in età fertile devono essere istruite a usare altri metodi contraccettivi (cfr. paragrafi «Interazioni» e «Gravidanza/allattamento»).

Alle donne che pianificano una gravidanza occorre consigliare di rivolgersi anticipatamente al proprio medico per una consulenza adeguata e per poter discutere di altre opzioni terapeutiche adatte prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

Le donne in età fertile devono essere istruite a contattare immediatamente il medico se durante il trattamento con primidone iniziano una gravidanza o sospettano di essere incinte.

Interazioni

Cfr. anche «Controindicazioni».

Il primidone, come anche il metabolita principale fenobarbital, aumenta l'attività degli enzimi epatici, in particolare degli isoenzimi CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2019, CYP3A4), e può pertanto accelerare la metabolizzazione di numerosi medicamenti. Le sostanze che inibiscono il CYP3A4 possono determinare un aumento dei livelli sierici del primidone e del suo metabolita principale fenobarbital; alcune sostanze sono pertanto controindicate (cfr. tabelle 3 e 4).

Tabella 4 - Terapia concomitante

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione

Il primidone viene prevalentemente metabolizzato in fenobarbital. Il fenobarbital non deve essere utilizzato nelle donne in età fertile o in gravidanza, a meno che un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche adeguate non indichi che il potenziale beneficio è superiore ai rischi.

Prima di iniziare il trattamento con primidone in donne in età fertile si deve valutare se sottoporle a un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 2 mesi dopo la fine del trattamento. A causa delle sue proprietà di induzione enzimatica, il trattamento con primidone può portare al fallimento dell’effetto terapeutico dei contraccettivi orali contenenti estrogeno e/o progesterone. Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare altri metodi contraccettivi durante il trattamento con primidone, ad es. due forme di contraccezione complementari, tra cui un metodo di barriera, un contraccettivo orale a più alto dosaggio di estrogeni o un dispositivo intrauterino non ormonale (cfr. paragrafo «Interazioni»).

Le donne in età fertile devono essere informate in maniera esaustiva del possibile rischio di danno fetale associato al trattamento con primidone durante la gravidanza e della necessità di pianificare una gravidanza di conseguenza.

Alle donne che pianificano una gravidanza occorre consigliare di rivolgersi anticipatamente al proprio medico per una consulenza specialistica e per poter discutere di altre opzioni terapeutiche adeguate prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

Il trattamento con antiepilettici deve essere riesaminato regolarmente, soprattutto se la donna pianifica una gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere istruite a contattare immediatamente il medico se durante il trattamento con primidone iniziano una gravidanza o sospettano di essere incinte.

Gravidanza

Rischio associato all’epilessia e ai medicamenti antiepilettici

Le donne in età fertile in trattamento antiepilettico, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e quelle già in gravidanza, devono ricevere una consulenza specialistica in merito ai possibili rischi per il feto dovuti sia alle crisi convulsive che al trattamento con antiepilettici.

Occorre evitare una brusca interruzione del trattamento con antiepilettici in quanto ciò può provocare crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la donna e il nascituro.

Nel trattamento dell’epilessia durante la gravidanza è da preferire, ogni qualvolta possibile, una monoterapia, poiché il trattamento con più antiepilettici potrebbe essere associato a un più alto rischio di malformazioni congenite a seconda degli agenti impiegati rispetto alla monoterapia.

Rischio associato al primidone e al suo principale metabolita fenobarbital

Il primidone viene prevalentemente metabolizzato in fenobarbital. Il fenobarbital attraversa la barriera placentare. Studi sperimentali sugli animali (dati della letteratura) hanno mostrato tossicità per la riproduzione nei roditori (cfr. paragrafo «Dati preclinici»).

Dati di meta-analisi e di studi osservazionali hanno mostrato un rischio di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore al rischio base di malformazioni gravi nella popolazione generale (2-3%). Il rischio è dipendente dalla dose; tuttavia, non è stata individuata una dose con rischio nullo. La monoterapia con fenobarbital è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite gravi, tra cui la labiopalatoschisi e malformazioni cardiovascolari. Sono state riportate anche altre malformazioni a carico di diversi sistemi e organi, inclusi casi di ipospadia, dismorfismi facciali, effetti a carico del tubo neurale, dismorfismi cranio-facciali (microcefalia) e anomalie digitali.

I dati di uno studio di registro suggeriscono un aumentato rischio rispetto alla monoterapia con lamotrigina per i neonati nati troppo piccoli per l’età gestazionale o con lunghezza ridotta.

Sono stati segnalati disturbi dello sviluppo neurologico in bambini esposti al fenobarbital durante la gravidanza. Gli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti al fenobarbital durante la gravidanza hanno evidenziato risultati contraddittori. Non può essere escluso un rischio al riguardo. Negli studi preclinici sono stati segnalati anche effetti indesiderati a carico dello sviluppo neurologico (cfr. paragrafo «Dati preclinici»).

Il primidone non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche adeguate non indichi che il potenziale beneficio è superiore ai rischi.

Se dopo un’attenta valutazione dei rischi e del beneficio non è possibile prendere in considerazione un’alternativa terapeutica, si deve utilizzare la più bassa dose efficace di primidone.

La donna deve ricevere informazioni esaustive sui rischi associati all’uso del primidone durante la gravidanza e deve comprendere tali rischi.

In caso di utilizzo nel terzo trimestre di gravidanza, il neonato può manifestare sintomi di astinenza, tra cui sedazione, ipotensione e disturbi della suzione.

Prima del concepimento e durante la gravidanza le pazienti in trattamento con primidone devono assumere un’adeguata supplementazione con acido folico.

Durante la terapia con primidone può verificarsi una carenza di acido folico che può essere coinvolta anche in possibili malformazioni. Al fine di prevenire l’osteomalacia può essere necessaria la somministrazione di vitamina D.

Nel corso dell’intera gravidanza, ma anche nel periodo post-partum, la terapia deve essere attentamente monitorata (controlli dei livelli sierici ed EEG).

Neonati

In particolare, con l'assunzione di fenobarbital (metabolita attivo di primidone) nella seconda metà della gravidanza sono stati descritti, nelle prime 24 ore di vita del neonato, disturbi della coagulazione e complicanze emorragiche. Per evitare complicanze emorragiche è necessaria la somministrazione profilattica di vitamina K alla madre (10-20 mg/24 ore per 1 mese prima del parto) o, nel post-partum, al neonato (1-10 mg in iniezione EV).

La somministrazione di barbiturici poco prima o durante il parto può causare in particolare depressione respiratoria, sedazione, ipotensione, scarsa capacità di suzione del neonato. Se la madre segue regolarmente una terapia con fenobarbital, il neonato può manifestare sintomi di astinenza (movimenti anomali, suzione insufficiente).

Poiché il primidone attraversa la placenta, occorre attendersi sintomi di astinenza nel post-partum.

Allattamento

Il primidone e fenobarbital passano nel latte materno dove raggiungono rispettivamente circa il 40% e il 75% della concentrazione nel plasma materno. Poiché l'organismo di un bambino è più sensibile, le quantità assunte con il latte materno possono causare sonnolenza nel neonato e pertanto un aumento di peso insufficiente nel periodo neonatale. Pertanto, l'allattamento al seno non è consigliato. La terapia cronica con primidone nella madre può causare dipendenza nel neonato. Se l'allattamento viene interrotto in modo brusco, il neonato deve essere monitorato con particolare attenzione. Possono verificarsi sintomi di astinenza.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti del primidone sulla fertilità umana. Negli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Come il fenobarbital e la maggior parte degli altri anticonvulsivanti, Mysoline può influenzare la capacità di reazione al punto da ridurre, ad es., la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Si usano le seguenti indicazioni di frequenza dopo l'introduzione sul mercato:

«molto comune» (≥10 %), «comune» (≥1 % und <10 %), «non comune» (≥0,1 % und <1 %), «raro» (≥0,01 % und <0,1 %), «molto raro» (<0,01 %), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)..

Gli effetti collaterali più comuni riscontrati all'inizio della terapia sono sonnolenza, capogiro e atassia e si risolvono con il prosieguo della terapia o con la riduzione della dose.

Occasionalmente possono verificarsi reazioni idiosincrasiche che si manifestano con

disturbi visivi, nausea, cefalea, capogiro, vomito, nistagmo e atassia. Questi sintomi sono generalmente transitori. Se si verificano in forma acuta e grave, si consiglia di interrompere il trattamento.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: in singoli casi sono state segnalate alterazioni dell'emocromo (anemia aplastica e megaloblastica, pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatia, agranulocitosi ed emorragie), il che rende necessario accertare la causa delle alterazioni dell'emocromo che si verificano durante il trattamento con Mysoline.

Il trattamento a lungo termine con anticonvulsivanti può essere accompagnato da una riduzione delle concentrazioni ematiche di acido folico (cfr. «Avvertenze e precauzioni» e «Gravidanza/allattamento»).

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: sindrome ipersensibile: reazioni multisistemiche spesso accompagnate da febbre, eruzione cutanea, ipereosinofilia e lesione epatica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: appetito ridotto

Disturbi psichiatrici

Non nota: reazioni psicotiche, alterazioni della libido, stato confusionale, allucinazioni e pensieri suicidari cfr. “Avvertenze e precauzioni”.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: apatia, atassia, disturbi visivi, nistagmo, cefalea, capogiro, sonnolenza e disturbi dell’equilibrio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

L'effetto depressivo sulla respirazione può essere potenziato in caso di ostruzione delle vie aeree e lesione cerebrale.

Patologie gastrointestinali

Non nota: nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni allergiche, che interessano in particolare la pelle, possono includere eruzioni maculopapulari, morbilliformi o scarlattinose, dermatite esfoliativa, lupus eritematoso.

Molto raro: reazioni gravi: sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN).

Non nota: prurito, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: artralgie, osteomalacia. Come per il fenobarbital, è stata riferita contrattura di Dupuytren.

Con il trattamento a lungo termine possono comparire riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: stanchezza.

Esami diagnostici

Aumento dei livelli degli enzimi epatici, in particolare della gamma-glutamil transferasi (γ-GT) e della fosfatasi alcalina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione da barbiturici

Il fenobarbital, essendo il principale metabolita del primidone, determina anche il quadro di intossicazione.

SNC: sonnolenza, disartria, atassia, nistagmo, capogiro, cefalea, confusione, sopore, coma (con riduzione progressiva delle risposte al dolore), alterazioni EEG fino allo zero, ipotermia. Le pupille sono inizialmente strette, poi midriatiche, in genere reattive alla luce.

Respirazione: depressioni respiratorie potenzialmente fatali già nei primi stadi del coma.

Circolazione: ipotensione arteriosa, shock (cardiogeno dovuto alla diminuzione della contrattilità miocardica, ipovolemico, neurogeno).

Cute: caratteristiche lesioni cutanee bollose (nel 4-7% dei casi) e necrosi da pressione in pazienti comatosi (solitamente entro 24 ore).

Muscoloscheletrico: rabdomiolisi.

In caso di sovradosaggio può comparire cristalluria, che può servire da utile strumento diagnostico qualora si sospetti un sovradosaggio di primidone.

Terapia dell'intossicazione

In casi lievi, nella fase iniziale dell'intossicazione (1–2 ore dopo l'assunzione), decontaminazione primaria mediante somministrazione unica di carbone attivo (per via orale; adulti 70 g, bambini 1-2 g/kg come sospensione acquosa) e abbondante ripristino dei liquidi. Nei casi gravi, decontaminazione primaria con lavaggio gastrico entro 1 ora dall'ingestione. In caso di perdita di coscienza, procedere prima all'intubazione. Quindi, decontaminazione primaria con carbone attivo come descritto in precedenza. In aggiunta, decontaminazione secondaria con somministrazione ripetuta di carbone attivo (adulti 35-50 g ogni 4 ore, bambini 0,5-1,0 g/kg) per 3 giorni e diuresi forzata. Occorre tenere presenti le controindicazioni del carbone attivo (ileo ecc.) e del ripristino dei liquidi (insufficienza cardiaca ecc.) e la protezione dall'aspirazione. Una diuresi alcalina con bicarbonato di sodio (facendo attenzione all'ipopotassiemia) accelera l'escrezione del metabolita principale fenobarbital (target del pH_urinario 7,5-8,0) riducendo l'assorbimento tubulare. L'escrezione di fenobarbital può essere accelerata anche dall'emodialisi e dalla dialisi peritoneale.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N03AA03

Meccanismo d’azione

Mysoline presenta efficacia antiepilettica sia di per sé sia grazie ai suoi 2 metaboliti principali fenobarbital e feniletilmalonamide.

Benché l'esatto meccanismo d'azione del primidone non sia noto, è probabile che, come nel caso dei barbiturici e dei derivati, gli effetti sulla membrana neurale abbiano un ruolo fondamentale, in particolare per quanto riguarda la modificazione dei flussi ionici.

-Prolungamento e potenziamento dell'effetto dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA), il neurotrasmettitore con funzione di principale inibitore nel sistema nervoso centrale: i barbiturici agiscono come modulatori allosterici positivi e, a dosi elevate, come agonisti dei recettori GABA_A.

-Inibizione dell'effetto del glutammato, il principale neurotrasmettitore con funzione eccitatoria nel SNC: i barbiturici bloccano i recettori AMPA e del Kainato, che sono sottotipi dei recettori del glutammato.

La combinazione di questi diversi meccanismi probabilmente determina l'attività anticonvulsiva ma anche agli effetti collaterali.

Farmacodinamica

Cfr. Meccanismo d'azione

Efficacia clinica

Cfr. Meccanismo d'azione

Farmacocinetica

Assorbimento

Il primidone viene assorbito per circa il 70% dal tratto gastrointestinale.

I livelli ematici clinicamente efficaci del primidone sono compresi tra 5 e 12 µg/ml (23-55 µmol/l). La concentrazione massima nel siero viene raggiunta dopo circa 3 ore, l'emivita plasmatica del primidone è di circa 10-12 ore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 l/kg; solo il 35% circa si lega alle proteine. Buona distribuzione in tutti gli organi e i tessuti: il primidone attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare e passa nel latte materno.

Metabolismo

Sono noti due metaboliti del primidone, entrambi con differente attività anticonvulsiva:

a)feniletilmalonamide (PEMA) (circa il 50-70%) con emivita plasmatica di circa 36 ore.

b)fenobarbital (circa il 15-25% di Mysoline) con emivita plasmatica di circa 80 ore.

Eliminazione

Il primidone ha un'emivita di eliminazione di circa 10 ore, che è più breve di quella dei metaboliti principali (16 ore per feniletilmalonamide (PEMA) e 70 ore per fenobarbital).

Circa il 40% della sostanza viene escreto immodificato nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

I disturbi della funzionalità epatica e renale possono alterare la cinetica, rendendo necessaria una dose più bassa di quella abituale. Come altri anticonvulsivanti, Mysoline può causare induzione di enzimi epatici.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Studi della durata di 14 giorni e di 14 settimane hanno evidenziato effetti nefrotossici nel ratto ed effetti epatotossici nel ratto e nel topo. Gli effetti nefrotossici potrebbero essere dovuti all'accumulo di metaboliti nefrotossici, come già noto sulla base degli studi sugli animali effettuati con fenobarbital. L'aspetto morfologico dell'ipertrofia epatocellulare è tipico dell'aspetto osservato anche negli animali che avevano ricevuto fenobarbital.

Potenziale mutageno e cancerogeno

A 600, 1300 e 2500 ppm il primidone non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno in ratti femmine, mentre ha mostrato chiari segni di potenziale cancerogeno nei topi maschi e femmine. Queste evidenze si basano sull'aumento osservato del numero di neoplasie epatocellulari e di adenomi follicolari della tiroide nei topi maschi. Dati estesi sull'uso di primidone e fenobarbital negli esseri umani non indicano un potenziale cancerogeno nell'uomo. I dati sopra riportati sulla cancerogenicità negli animali vengono pertanto considerati specifici per la specie interessata. Questa conclusione si basa su test del potenziale mutageno condotti in vitro e in vivo.

Dalla totalità dei test di tossicologia genetica disponibili non emergono evidenze rilevanti di un potenziale genotossico del primidone in condizioni d'uso clinico.

Tossicità per la riproduzione

Studi pubblicati hanno riportato effetti teratogeni (difetti morfologici) in roditori esposti al fenobarbital (metabolita principale del primidone). Tutti gli studi preclinici riportano sistematicamente casi di labiopalatoschisi, ma sono state documentate anche altre malformazioni (ad es. ernia ombelicale, spina bifida, esencefalia, onfalocele e fusione delle costole) in singoli studi o singole specie.

Benché i dati degli studi pubblicati siano contrastanti, la somministrazione di fenobarbital a ratti/topi durante la gestazione o il primo periodo postnatale è stata associata a effetti negativi a carico dello sviluppo neurologico, incluse alterazioni dell’attività locomotoria, della cognizione e del comportamento di apprendimento.

Studi di tossicologia per la riproduzione condotti sui topi hanno mostrato solo effetti minimi fino a 1500 ppm, quali un prolungamento significativo del ciclo e un ridotto peso delle vescicole seminali.

Altre indicazioni

Stabilità

Mysoline non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall’umidità e fuori della portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

17885 (Swissmedic)

Confezioni

Mysoline compresse (divisibili) 100 (B)

Titolare dell’omologazione

Curatis AG, 4410 Liestal

Stato dell’informazione

Febbraio 2024