OPZELURA

Composizione

Principi attivi

Ruxolitinib (come ruxolitinib fosfato)

Sostanze ausiliarie

Idrossitoluene butilato (E 321, 1,4 µg/g), alcool cetilico (30 mg/g), dimeticone 350, disodio edetato (E 385), gliceril stearato autoemulsionante, macrogol 200, trigliceridi a catena media, metilidrossi benzoato (E 218, 1 mg/g), paraffina liquida leggera, paraffina morbida bianca (E 905) , fenossietanolo, polisorbato 20 (E 432), propilene glicole (E 1520, 150 mg/g), propilidrossi benzoato (0,5 mg/g), acqua depurata, alcool stearilico (17,5 mg/g), gomma di xantano (E 415)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Crema, 15 mg/g di ruxolitinib (come ruxolitinib fosfato). Crema di colore bianco tendente al bianco-crema.

Indicazioni/possibilità d’impiego

OPZELURA è indicato per il trattamento della vitiligine non segmentale con interessamento facciale in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni, quando le misure non terapeutiche non sono sufficienti o non sono ben tollerate. Cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali d’impiego» e «Effetti indesiderati».

Posologia/Impiego

Il trattamento con OPZELURA deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della vitiligine non segmentale.

Posologia abituale

Adulti

La dose raccomandata consiste in uno strato sottile di crema, applicato due volte al giorno sulle aree cutanee depigmentate per un massimo del 10% della superficie corporea lasciando trascorrere almeno 8 ore tra le due applicazioni di ruxolitinib crema. Il 10% della superficie corporea corrisponde a un’area equivalente a 10 volte il palmo di una mano, comprese le cinque dita. Non si deve superare il 10% della superficie corporea, poiché la sicurezza non è stata dimostrata al di sopra del 10% della superficie corporea nei pazienti con vitiligine.

Si raccomanda di non utilizzare più di due tubi da 100 grammi al mese.

Durata del trattamento

Per ottenere un livello di ripigmentazione soddisfacente può essere necessario un trattamento di oltre 24 settimane. Se alla 52^a settimana il livello di ripigmentazione delle aree trattate è inferiore al 25%, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Una volta ottenuto un livello di ripigmentazione soddisfacente, il trattamento su queste aree può essere interrotto.

Non è necessario procedere a una riduzione graduale del trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi con ruxolitinib crema in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, data la limitata esposizione sistemica, non è necessario un adattamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi con ruxolitinib crema in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data la limitata esposizione sistemica, non è necessario un adattamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Come misura precauzionale, questo medicamento non deve essere utilizzato da pazienti con insufficienza renale terminale, data la mancanza di dati relativi alla sicurezza.

Pazienti anziani

Negli studi clinici con OPZELURA nella vitiligine è stato arruolato un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni allo scopo di stabilire se rispondono diversamente dai soggetti più giovani (cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti»). Non è richiesto un adattamento della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La posologia per gli adolescenti (12–17 anni) è identica a quella per gli adulti.

La sicurezza e l’efficacia di OPZELURA nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

OPZELURA non è indicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Modo di somministrazione

La crema è solo per uso cutaneo.

Dopo l’applicazione di OPZELURA, è preferibile evitare di lavare la cute trattata per almeno 2 ore.

La crema non deve essere applicata sulle labbra per evitare che venga ingerita.

I pazienti devono lavarsi le mani dopo l’applicazione della crema, a meno che le mani stesse non siano state trattate. Se la crema viene applicata al paziente da un’altra persona, quest’ultima deve lavarsi le mani dopo l’applicazione.

I pazienti devono essere informati che, se si dimentica di applicare una dose, si deve saltare la dose dimenticata e assumere la dose successiva all’ora consueta, se mancano meno di 8 ore alla successiva dose programmata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencante nella rubrica «Composizione».

Gravidanza e allattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Durante il trattamento con Opzelura, la concentrazione sistemica di ruxolitinib può aumentare a livelli tali da determinare un'inibizione sistemica della JAK, per cui non si può escludere la comparsa di reazioni avverse sistemiche, compresi gli effetti di classe degli inibitori della JAK per via orale, descritti di seguito, che vengono prescritti per il trattamento di malattie infiammatorie croniche. In singoli casi, dopo l'uso di Opzelura, sono state osservate concentrazioni di ruxolitinib circa dieci volte superiori alla concentrazione media allo stato stazionario di una somministrazione per via orale di 2x5 mg di ruxolitinib in compresse. La biodisponibilità media di Opzelura è di circa il 12,5% rispetto alla somministrazione per via orale. I benefici e i rischi devono essere valutati individualmente per ogni paziente prima di iniziare o continuare il trattamento con Opzelura. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con altri inibitori della JAK disponibili per via sistemica:

Infezioni gravi

Nei pazienti che ricevono inibitori orali della JAK sono state segnalate infezioni gravi e talvolta fatali dovute a batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunistici.

L'uso di Opzelura deve essere evitato nei pazienti con infezioni attive gravi, comprese le infezioni localizzate.

I benefici e i rischi del trattamento devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con Opzelura in:

§pazienti con infezioni croniche o recidivanti;

§pazienti con pregresse infezioni gravi o opportunistiche;

§pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi;

§pazienti che hanno soggiornato o viaggiato in regioni in cui la tubercolosi o le micosi sono endemiche; oppure

§pazienti con malattie preesistenti che potrebbero predisporrli all'infezione.

Monitorare attentamente i pazienti durante e dopo il trattamento con Opzelura per rilevare segni e sintomi di infezione.

Interrompere il trattamento con Opzelura se il paziente sviluppa un'infezione grave o opportunistica o sepsi.

Non riprendere il trattamento con Opzelura finché l'infezione non è sotto controllo.

Tubercolosi (TBC)

Casi di tubercolosi attiva sono stati segnalati negli studi clinici sugli inibitori orali della JAK per il trattamento di malattie infiammatorie croniche. Prima di somministrare Opzelura, occorre sottoporre il paziente a uno screening per la TBC latente o attiva. Durante il trattamento con Opzelura, occorre monitorare i pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di tubercolosi.

Riattivazione virale

Negli studi clinici condotti con gli inibitori della JAK per il trattamento di malattie infiammatorie croniche sono stati segnalati casi di riattivazione virale, compresi casi di riattivazione di herpes virus (ad es. varicella-zoster virus). Se il paziente sviluppa l'herpes zoster, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente Opzelura fino alla risoluzione dell'episodio.

Epatite B e C

Non sono noti gli effetti degli inibitori della JAK, usati per trattare le malattie infiammatorie, sulla riattivazione dell'epatite virale cronica. I pazienti con pregressa epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici.

Nei pazienti con infezione cronica da HBV che assumono per via orale un inibitore della JAK sono stati segnalati aumenti della carica virale dell'epatite B (titolo HBV DNA), con o senza aumenti associati dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi.

L'uso di Opzelura non è raccomandato nei pazienti con epatite B o C attiva.

Mortalità globale

In un ampio studio randomizzato sulla sicurezza post-marketing di un inibitore orale della JAK in pazienti di età pari o superiore a 50 anni con artrite reumatoide (AR) e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, il tasso di mortalità complessivo (compresa la morte cardiovascolare improvvisa) in pazienti trattati con un inibitore orale della JAK è risultato superiore a quello dei pazienti trattati con agenti anti-TNF (fattore di necrosi tumorale).

Tumori maligni

In un ampio studio randomizzato sulla sicurezza post-marketing di un inibitore della JAK somministrato per via orale a pazienti affetti da artrite reumatoide (AR), è stato osservato un aumento dell'incidenza di patologie tumorali, in particolare di cancro al polmone, linfoma e cancro cutaneo non melanocitario (NMSC), rispetto agli inibitori del TNF. Negli studi clinici sugli inibitori orali della JAK per il trattamento di malattie infiammatorie sono stati riportati casi di tumori maligni, tra cui linfomi. I pazienti che fumano o hanno fumato presentano un rischio maggiore.

Tumori della cute non melanocitari (NMSC)

Nei pazienti trattati con Opzelura sono stati osservati NMSC, compresi carcinomi basocellulari e squamosi,. Occorre effettuare regolari esami della cute durante e, se del caso, dopo il trattamento con Opzelura. L'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando indumenti protettivi e applicando una protezione solare ad ampio spettro.

Eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE)

In un ampio studio randomizzato sulla sicurezza post-marketing di un inibitore orale della JAK in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare è stato osservato un tasso più elevato di MACE (morte cardiovascolare, infarto miocardico [IM] non fatale e ictus non fatale) rispetto agli agenti anti-TNF. I pazienti che fumano o hanno fumato erano a maggior rischio.

I pazienti devono essere informati sui sintomi degli eventi cardiovascolari maggiori e sulle misure da adottare in caso di tali eventi. Interrompere il trattamento con Opzelura in pazienti con precedenti di infarto del miocardio o ictus.

Complicanze trombotiche

Nei pazienti che ricevevano inibitori orali della JAK per il trattamento di malattie infiammatorie sono state segnalate trombosi, comprese trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (PE) e trombosi arteriosa. Molte di questi effetti indesiderati erano stati gravi e in alcuni casi hanno provocato il decesso dei pazienti.  

In un ampio studio randomizzato sulla sicurezza post-marketing di un inibitore orale della JAK in pazienti affetti da RA di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare sono stati osservati tassi più elevati di trombosi di tutti i tipi, TVP e PE, rispetto ai pazienti trattati con agenti anti-TNF.

Si deve evitare di prescrivere Opzelura a pazienti a maggior rischio di trombosi. Se si manifestano sintomi di trombosi, il trattamento con Opzelura deve essere interrotto e il paziente deve essere esaminato e trattato di conseguenza.

Trombocitopenia, anemia e neutropenia

Sono stati segnalati casi di trombocitopenia, anemia e neutropenia in studi clinici con altri inibitori della JAK. Deve essere monitorato l'emocromo, se clinicamente indicato. Se si manifestano segni e/o sintomi di trombocitopenia, anemia o neutropenia clinicamente significativi, il trattamento con Opzelura deve essere interrotto.

La crema non è destinata a uso oftalmico, orale o intravaginale (cfr. la rubrica «Modo di somministrazione»). Se la crema viene accidentalmente a contatto con gli occhi o con le mucose, rimuoverla accuratamente e/o sciacquarla via con acqua.

Il profilo di sicurezza dell'uso a lungo termine di OPZELURA per la vitiligine non è noto. OPZELURA deve essere usata su un'area cutanea quanto più piccola possibile e non si devono superare le raccomandazioni posologiche (cfr. la rubrica «Posologia abituale»).

Nei pazienti trattati con ruxolitinib per via topica sono stati segnalati casi di tumore cutaneo non-melanoma (NMSC), prevalentemente carcinoma basocellulare. La maggior parte di tali pazienti presentava fattori di rischio, come pregressa fototerapia o pregresso NMSC. Non è stata stabilita una relazione di causalità con il ruxolitinib. Si raccomanda un controllo dermatologico periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di rischio per il cancro della cute.

Propilene glicole

Questo medicinale contiene, per ciascun grammo di crema, 150 mg di propilene glicole (E 1520).

Alcol cetilico e alcol stearilico

Questo medicamento contiene alcol cetilico e alcol stearilico, che possono causare reazioni cutanee localizzate (ad es. dermatite da contatto).

Paraidrossibenzoati

Questo medicamento contiene metilidrossi benzoato (E 218) e propilidrossi benzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Idrossitoluene butilato

Questo medicamento contiene idrossitoluene butilato (E 321), che può causare reazioni sulla cute localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e alle mucose.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con OPZELURA somministrato per via topica.

Occorre prestare attenzione all'uso concomitante di OPZELURA con potenti inibitori del CYP3A4, poiché ciò può aumentare il rischio di effetti indesiderati di OPZELURA.

Sulla base di dati in vitro, ruxolitinib viene metabolizzato prevalentemente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La potenziale interazione di ruxolitinib somministrato per via orale con altri medicamenti è stata valutata in studi di farmacologia clinica dedicati che hanno previsto la somministrazione di inibitori forti o moderati di CYP3A4 o di un forte induttore di CYP3A4.  Con la co-somministrazione di un potente inibitore di CYP3A4, l’area plasmatica sotto la curva (AUC) risulta praticamente raddoppiata, mentre con la co-somministrazione di un moderato inibitore di CYP3A4 si è osservato solo un moderato aumento.  

L’uso di ruxolitinib crema in associazione ad altri medicamenti per via topica usati nel trattamento della vitiligine non è stato valutato e l’applicazione concomitante sulle stesse zone cutanee è sconsigliata. L’efficacia e la sicurezza della combinazione di ruxolitinib crema con la fototerapia a raggi ultravioletti B a banda stretta (NB-UVB) non sono state stabilite; non è possibile formulare alcuna raccomandazione.

Altri medicamenti per via topica usati per il trattamento di altre condizioni sulle stesse zone cutanee devono essere applicati almeno 2 ore dopo l’applicazione di OPZELURA. Ciò vale anche per l’applicazione di filtri solari o creme emollienti.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione nelle donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la conclusione dello stesso.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di ruxolitinib in donne in gravidanza, oppure i dati sono limitati. Non sono disponibili dati sufficienti sull’assorbimento sistemico di ruxolitinib per via topica durante la gravidanza. Inoltre, potrebbero esserci fattori individuali (ad es., barriera cutanea compromessa, uso eccessivo) che contribuiscono a un aumento dell’esposizione sistemica.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che ruxotilinib ha un’azione embriotossica e fetotossica in seguito a somministrazione orale. Non è stata osservata teratogenicità nei ratti o nei conigli (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). OPZELURA è controindicato in gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di ruxolitinib nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte dopo l’applicazione topica di OPZELURA. A seguito della somministrazione per via orale di ruxolitinib a ratti femmina in allattamento, ruxolitinib e/o i suoi metaboliti erano presenti nel latte a una concentrazione 13 volte superiore rispetto a quella plasmatica materna. In studi condotti su ratti giovani, la somministrazione per via orale di ruxolitinib ha determinato effetti sulla crescita e sulle misure ossee (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). OPZELURA è controindicato durante l’allattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni») e il trattamento deve essere interrotto circa 4 settimane prima dell’inizio dell’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi all’effetto di ruxolitinib sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di ruxolitinib per via orale sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

OPZELURA non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza è stata valutata principalmente in studi pivotal di durata massima di un anno. L’effetto indesiderato più comune è lo sviluppo di acne nella sede di applicazione (5,8%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (qualsiasi causalità) sono elencati di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Effetti indesiderati del trattamento nei soggetti trattati con OPZELURA per la vitiligine fino alla settimana 24 in TRuE-V1 (INCB 18424-306) e TRuE-V2 (INCB 18424-307)

N: numero di soggetti

NS: non segnalato

Singoli casi di effetti indesiderati gravi specifici in singoli soggetti (0,2%) trattati con OPZELURA durante il periodo in doppio cieco fino alla settimana 24 in TRuE-V1 e TRuE-V2: fistola anale, appendicite, stenosi coronarica, epatite da virus di Epstein-Barr, miocardite.

Sono state osservate o sono diventate sintomatiche, durante il trattamento con OPZELURA, neoplasie come il cancro al seno, il cancro alle ovaie, il cancro alla tiroide papillare, il cancro alla prostata e il tumore cutaneo non-melanoma.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio in seguito a somministrazione cutanea è improbabile. Se è stata applicata una quantità eccessiva di crema, la parte in eccesso può essere rimossa.

In caso di esposizione accidentale oftalmica, delle mucose orali o intravaginale, la crema deve essere accuratamente rimossa e/o sciacquata via con acqua (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D11AH09

Meccanismo d’azione / Farmacodinamica

Ruxolitinib è un inibitore della Janus chinasi (JAK) con selettività per le isoforme JAK1 e JAK2. La via di segnale intracellulare delle JAK comporta il reclutamento delle proteine STAT (trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione) nei recettori per le citochine, con successiva modulazione dell’espressione genica. I linfociti T citotossici che producono IFNγ con meccanismo autoimmune sono ritenuti i diretti responsabili della distruzione dei melanociti nella vitiligine umana. Il reclutamento di linfociti citotossici nella cute lesionata viene mediato da chemochine IFNγ-dipendenti, come CXCL10. Il segnale a valle di IFNγ è dipendente da JAK1/2 e il trattamento con ruxolitinib riduce i livelli di CXCL10 nei pazienti con vitiligine.

Efficacia clinica

Due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso veicolo, con design identico (TRuE-V1, INCB 18424-306 e TRuE-V2, INCB 18424-307) hanno arruolato complessivamente 674 pazienti con vitiligine con interessamento facciale per un'area interessata (facciale e non) non superiore al 10% della superficie corporea. L’ estensione della depigmentazione all'esordio variava dal 3,2% al 10,1% della superficie corporea. I pazienti erano di età pari o superiore a 12 anni (il 10,7% dei pazienti era di età compresa tra 12 e 17 anni; il 6,7% era di età pari o superiore a 65 anni). Le donne rappresentavano il 53,1% dei pazienti; l’81,9% dei pazienti era bianco, il 4,7% era nero e il 4,2% era asiatico. La maggioranza dei pazienti (67,5%) aveva fototipi cutanei III, IV, V o VI secondo la scala di Fitzpatrick.

In entrambi gli studi i pazienti con un interessamento della superficie corporea non superiore al 10% sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con ruxolitinib crema o con veicolo, due volte al giorno per 24 settimane, se la superficie corporea interessata non superava il 10%. A questa fase iniziale sono seguite altre 28 settimane di trattamento con ruxolitinib crema due volte al giorno per tutti i pazienti. L’endpoint primario era costituito dalla percentuale di pazienti che hanno raggiunto un livello di ripigmentazione del 75% in base all’indice quantitativo facciale F-VASI75 (Vitiligo Area Scoring Index) alla settimana 24. Gli endpoint secondari chiave hanno incluso le percentuali di pazienti che hanno raggiunto un livello di ripigmentazione del 90% (F-VASI90), un miglioramento del 50% nel Vitiligo Area Scoring Index (T-VASI50) e un punteggio nella Vitiligo Noticeability Scale (VNS) di 4 o 5 (vitiligine «molto meno visibile» o «non più visibile»).

La ripigmentazione delle lesioni da vitiligine trattate e la superiorità di ruxolitinib crema rispetto al veicolo sono state osservate in entrambi gli studi, come dimostrato dalle differenze statisticamente significative tra i tassi di risposta F-VASI75/90, T-VASI50 e il punteggio VNS di 4 o 5 alla settimana 24 (Tabella 2).

La differenza negli effetti terapeutici rispetto al veicolo è emersa numericamente già dalla settimana 12. Nei pazienti che hanno continuato ad applicare ruxolitinib crema due volte al giorno sin dall’inizio dello studio è stata osservata una ripigmentazione costante, valutata dai punteggi VASI e VNS alla settimana 52. Le percentuali di pazienti che hanno raggiunto un punteggio F-VASI75 nell’arco del trattamento di 52 settimane sono presentate nella Figura 1 con i dati aggregati degli studi TRuE-V1 e TRuE-V2.

Risposte terapeutiche analoghe alla settimana 52 sono state osservate in coloro che sono passati dal veicolo a ruxolitinib (Figura 1).

Tabella 2 : Percentuali di pazienti con vitiligine che hanno raggiunto l’endpoint primario e gli endpoint secondari chiave alla settimana 24 (intention-to-treat)^a

^a L’endpoint primario e gli endpoint secondari principali sono stati corretti con il metodo di imputazione multipla.

^b valore p < 0,0001

^c valore p < 0,001

^d valore p < 0,005

^e valore p < 0,01

Figura 1 : Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio F-VASI75 nell’arco del trattamento di 52 settimane (intention-to-treat) – Dati aggregati derivati dagli studi TRuE-V1 (INCB 18424-306) e TRuE-V2 (INCB 18424-307)

Alla settimana 52, i tassi di risposta osservati nei punteggi F-VASI90, T-VASI50 e VNS sono stati rispettivamente del 30,3%, 51,1% e 36,3% per la popolazione aggregata ITT (intention-to-treat).

Popolazione pediatrica

Negli studi pivotal sono stati inclusi in totale 72 adolescenti (da 12 a < 18 anni; n = 55 ruxolitinib crema, n = 17 veicolo). Gli adolescenti trattati con ruxolitinib crema hanno mostrato tassi di risposta equivalenti a quelli degli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni per l'endpoint principale e gli endpoint secondari chiave alla settimana 24.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di ruxolitinib crema è stata studiata in 429 soggetti con vitiligine a partire dai 12 anni di età (il 12,6% di età compresa tra 12 e 17 anni) con un valore medio ± DE di interessamento della superficie corporea pari a 7,31 ± 2,02% (intervallo: 3,2%–10,0%). I soggetti hanno applicato circa 1,58 mg/cm² di ruxolitinib crema (la dose variava approssimativamente da 0,18 grammi a 8,4 grammi di ruxolitinib crema per applicazione) sulle stesse zone cutanee due volte al giorno per 24 settimane.

Il valore medio ± DE delle concentrazioni plasmatiche di valle allo stato stazionario è stato di 56,9 ± 62,6 nM con un’AUC_0-12h stimata a 683 ± 751 h*nM, che è approssimativamente pari al 25% dell’AUC_0-12h media allo stato stazionario (2.716 h*nM) osservata dopo la somministrazione orale di 15 mg due volte al giorno in partecipanti sani. La biodisponibilità dopo la somministrazione topica rispetto a quella orale media di ruxolitinib crema nei partecipanti con vitiligine nei dati aggregati dei due studi di Fase 3 è stata del 12,5%, tuttavia la variabilità della biodisponibilità stimata è stata elevata.

Distribuzione

Sulla base di uno studio in vitro, il 97% di ruxolitinib si lega alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina.

Metabolismo

Ruxolitinib viene metabolizzato da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C9.

Eliminazione

L’emivita media di eliminazione di ruxolitinib somministrato per via orale è di circa 3 ore. L’emivita media terminale apparente di ruxolitinib dopo applicazione topica di OPZELURA è stata stimata in 9 pazienti adulti e adolescenti affetti da dermatite atopica con interessamento della superficie corporea ≥ 25% ed è risultata di circa 116 ore, rispecchiando il lento tasso di assorbimento del medicamento piuttosto che il suo tasso di eliminazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Sebbene l’AUC sia aumentata a seguito della somministrazione orale di ruxolitinib in pazienti con insufficienza epatica, non è stato evidenziato un rapporto diretto tra il livello di gravità dell’insufficienza epatica e l’aumento dell’AUC. Non sono necessari adeguamenti posologici nei pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

L'AUC stimata, aggiustata per l'attività farmacologica di ruxolitinib e dei suoi metaboliti, aumenta di circa due volte nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD). Come misura precauzionale, OPZELURA non deve essere usato in pazienti con ESRD, data la disponibilità insufficiente di dati relativi alla sicurezza.

Dati preclinici

Ruxolitinib è stato valutato in studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e cancerogenicità in seguito a somministrazione per via orale. Sono stati condotti studi complementari dopo somministrazione per via dermica in minipig e topi. Gli organi bersaglio associati all’azione farmacologica di ruxolitinib negli studi a dosi orali ripetute comprendono midollo osseo, sangue periferico e tessuti linfoidi. Infezioni generalmente associate a immunosoppressione sono state osservate nei cani. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli negli studi di tossicità cronica sono stati approssimativamente pari a 6–200 volte (nei ratti maschi e nei ratti femmina) e a 10 volte (nei cani) l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Riduzioni deleterie della pressione arteriosa, insieme ad aumenti della frequenza cardiaca, sono state osservate in uno studio di telemetria nei cani, mentre una riduzione avversa del volume/minuto è stata osservata in uno studio sulla respirazione nei ratti. I margini di esposizione (in base alla C_max non legata) ai livelli non sfavorevoli negli studi su cani e ratti sono stati rispettivamente pari a circa 300 volte e 100 volte l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Non sono stati osservati effetti avversi durante una valutazione degli effetti neurofarmacologici di ruxolitinib nei ratti.

Uno studio di 3 mesi a dosi dermiche ripetute ha indicato una riduzione della conta linfocitaria nei topi. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli sono stati approssimativamente pari a 10 volte (nei topi maschi) e 24 volte (nei topi femmina) l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Riduzioni non sfavorevoli delle conte linfocitarie periferiche sono state osservate anche nei minipig in uno studio di tossicità dermica a 9 mesi. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli sono stati approssimativamente pari a 3 volte (nei minipig) l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Questo effetto non è stato osservato nei minipig in uno studio di tossicità dermica a 3 mesi. Non sono stati osservati segni di tossicità sistemica in minipig di Göttingen in seguito a somministrazione topica di ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno fino a 9 mesi.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, la somministrazione orale di ruxolitinib a ratti e conigli durante la gestazione ha determinato una riduzione del peso fetale e un aumento delle perdite post-impianto a dosi associate alla tossicità materna. Non vi sono evidenze di effetto teratogeno in ratti e conigli. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli di tossicità sullo sviluppo sono stati approssimativamente pari a 25 volte (nei topi) l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Non sono stati osservati effetti di ruxolitinib per via orale sulla fertilità di ratti maschi o femmina. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale sono stati osservati un leggero prolungamento del periodo di gestazione, un numero ridotto di sedi di impianto e un numero ridotto di nati. Tra i neonati sono stati osservati un calo del peso corporeo medio iniziale e un breve periodo di riduzione del guadagno ponderale medio. Nei ratti femmina in allattamento, ruxolitinib e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte a una concentrazione 13 volte superiore alla concentrazione plasmatica materna. Ruxolitinib non ha rivelato attività mutagena o clastogena. Ruxolinitib non ha evidenziato potenziale cancerogeno in seguito a somministrazione topica nei topi o in seguito a somministrazione orale nei ratti Sprague-Dawley e nei topi Tg.rasH2.

Test di tossicità su animali giovani

In studi su ratti giovani, la somministrazione orale di ruxolitinib ha determinato effetti sulla crescita e sulle misure ossee. Una riduzione della crescita ossea è stata osservata a dosi ≥ 5 mg/kg/die quando il trattamento è iniziato al 7° giorno post-natale (paragonabile al neonato nell’uomo) e ≥ 15 mg/kg/die quando il trattamento è iniziato al 14° o al 21° giorno post-natale (paragonabile al bambino di 1–3 anni nell’uomo). Fratture e soppressione anticipata dei ratti sono stati osservati a dosi ≥ 30 mg/kg/die quando il trattamento è iniziato al 7° giorno post-natale. In base all’AUC non legata, l’esposizione alla NOAEL (dose senza effetto avverso osservabile) nei ratti giovani trattati a partire dal 7° giorno post-natale è stata approssimativamente pari a 20 volte quella dei pazienti adulti con vitiligine, mentre la riduzione della crescita ossea e le fratture si sono verificate a esposizioni che erano rispettivamente da 22 volte a 150 volte quelle dei pazienti adulti con vitiligine. Gli effetti sono stati in genere più gravi negli esemplari maschi e quando la somministrazione è iniziata prima nel periodo post-natale. A parte lo sviluppo osseo, gli effetti di ruxolitinib nei ratti giovani sono stati simili a quelli osservati nei ratti adulti. I ratti giovani sono più sensibili alla tossicità di ruxolitinib rispetto ai ratti adulti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Questo medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Dopo l’apertura, consumare entro 6 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

69443 (Swissmedic)

Confezioni

Opzelura è disponibile in due tipi di tubo:

·Tubo di alluminio, da 100 g di crema (B).

·Tubo laminato, da 100 g di crema (B).

Il contenuto è identico per entrambe i tipi di tubetto.

Titolare dell’omologazione

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Stato dell’informazione

Aprile 2026