Symmetrel^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Amantadini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: rapae oleum raffinatum, cera flava, sojae oleum partim hydrogenatum 10.67 mg, sojae oleum hydrogenatum 2.67 mg, lecithinum ex soja.

Involucro della capsula: gelatina, glycerolum (85 per centum), sorbitolum (E420) 6.738 mg, E172 (rubrum), E171, E215 0.53 mg, mannitolum, amylum hydrolysatum, propylis parahydroxybenzoas natricus 0.27 mg.

Inchiostro per la stampa: lacca, E171.

Contenuto di sodio totale: 0.72 mg per capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 capsula molle contiene 100 mg di amantadina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Malattia di Parkinson

Malattia di Parkinson (Paralysis agitans), parkinsonismo sintomatico (postencefalitico, cerebrovascolare) e farmaco-indotto negli adulti.

Influenza virale di tipo A

Profilassi individuale e collettiva in caso di rischio di infezione, terapia allo stadio precoce (1–2°giorno della malattia) negli adulti e nei bambini a partire dai 5 anni. Per essere sottoposti al trattamento con Symmetrel, sia i singoli pazienti sia la popolazione di pazienti devono essere sottoposti a un controllo medico.

Posologia/Impiego

Al fine di prevenire il fastidio allo stomaco, le capsule di Symmetrel devono essere assunte per via orale insieme a del cibo, preferibilmente al mattino e al pomeriggio.

Malattia di Parkinson

Trattamento iniziale per 4–7 (al massimo 15) giorni: 100 mg/die (per determinare la reazione individuale).

Terapia di mantenimento (dosaggio normale): 100 mg 2 volte al giorno.

Posologia speciale (se, in caso di una buona tollerabilità, si prevede un aumento dell'effetto terapeutico): 100 mg 3 volte al giorno.

Tali dosi di regolazione sono raccomandate sia per i pazienti non pretrattati sia per quelli pretrattati. Il dosaggio ridotto iniziale è utile per stabilire l'efficacia individuale. Normalmente, è possibile passare al dosaggio normale dopo 4–7 giorni. La posologia speciale può apportare un miglioramento ma può essere anche associata ad un aumento della tossicità. In questi casi, la dose deve essere aumentata in modo graduale e a intervalli non inferiori a una settimana.

L'effetto dell'amantadina si manifesta entro pochi giorni, ma pare spesso attenuarsi in caso di somministrazione continua nel corso di un paio di mesi.

L'efficacia dell'amantadina può essere prolungata grazie a una sospensione temporanea del medicamento. Apparentemente, ciò consente di ristabilirne l'efficacia.

Il trattamento con Symmetrel deve essere ridotto lentamente poiché, indipendentemente dal successo del trattamento, una sospensione brusca può causare l'esacerbazione della malattia di Parkinson.

Parkinsonismo farmaco-indotto

Durante il trattamento del parkinsonismo farmaco-indotto è necessario ridurre, per quanto possibile, la dose del medicamento responsabile. Analogamente al caso della malattia di Parkinson, il trattamento viene somministrato a una dose iniziale di 100 mg/die con aumento graduale in un periodo da 4 a 7 giorni e può essere aumentata alla dose di 100 mg 2 volte al giorno in caso di buona tollerabilità. La dose di Symmetrel può essere ridotta se i sintomi extrapiramidali risultano sotto controllo per un periodo di tempo.

Trattamento combinato nella terapia del Parkinson

Se si intende passare a un trattamento con Symmetrel in pazienti precedentemente trattati, occorre prima proseguire il trattamento con il medicamento attualmente somministrato; in molti casi sarà poi possibile ridurre gradualmente la dose di altri medicamenti antiparkinsoniani senza compromettere il successo terapeutico. Tuttavia, se si verificano effetti indesiderati multipli, è opportuna una riduzione rapida. Nei pazienti pretrattati con dosi elevate di anticolinergici o L-dopa, la posologia bassa iniziale di Symmetrel deve essere prolungata fino a 15 giorni.

Trattamento dell'influenza virale di tipo A

Bambini tra i 5 e i 10 anni:

·100 mg 1 volta al giorno.

Bambini a partire dai 10 anni, adolescenti e adulti fino ai 65 anni:

·100 mg 2 volte al giorno.

Adulti oltre i 65 anni:

·vedere le istruzioni posologiche speciali.

Sono state inoltre osservate una profilassi e una terapia efficaci per l'influenza virale di tipo A anche a una dose di 100 mg al giorno. Tale dose può essere indicata per i pazienti che hanno manifestato intolleranza a un trattamento con 200 mg di Symmetrel al giorno.

Profilassi: per la profilassi è necessario iniziare con questo schema di dosaggio quando il contatto con l'agente patogeno è imminente. Il trattamento deve essere proseguito per la durata dell'epidemia di influenza virale di tipo A, normalmente circa 6 settimane. Se Symmetrel viene somministrato insieme a un vaccino dell'influenza A inattivato, continuare la somministrazione ancora 2 o 3 settimane dopo la vaccinazione.

Terapia: il trattamento per l'influenza deve essere iniziato il più presto possibile e protratto per 4–5 giorni. Se l'amantadina viene somministrata entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi, la piressia e gli altri sintomi della patologia scompaiono entro un giorno e l'infiammazione dei rami più piccoli dell'albero bronchiale, spesso associata all'influenza virale, diminuisce più rapidamente.

Istruzioni posologiche speciali per tutte le indicazioni

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'emivita di eliminazione dell'amantadina è significativamente prolungata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e in emodialisi, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche. Dopo una dose iniziale il primo giorno, in questi pazienti la dose di Symmetrel deve essere attentamente aggiustata prolungando l'intervallo di dose in base alla clearance della creatinina (cfr. la tabella seguente).

Dose iniziale:

·Nei pazienti con funzionalità renale compromessa in trattamento per un'infezione da influenza A, il primo giorno viene somministrata una dose iniziale di 200 mg di Symmetrel, che viene poi calcolata in base alla clearance della creatinina (tabella).

·Nei pazienti con funzionalità renale compromessa che hanno iniziato un trattamento per la malattia di Parkinson, il primo giorno deve essere somministrata una dose iniziale di 100 mg di Symmetrel, con successivo dosaggio calcolato in base alla clearance della creatinina (tabella).

·Non è necessaria alcuna dose iniziale per i pazienti in trattamento per la malattia di Parkinson con terapia di mantenimento e ai quali è stata recentemente diagnosticata un'insufficienza renale; il dosaggio può avvenire immediatamente in base alla clearance della creatinina (tabella).

Dosaggio in base alla clearance della creatinina:

Di norma, nei pazienti in emodialisi viene somministrata una dose da 100 mg a settimana, la quale, se ben tollerata, può essere eventualmente aumentata a 200 mg a settimana (cfr. inoltre «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali per tutte le indicazioni, Pazienti anziani» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Idealmente, le concentrazioni plasmatiche di amantadina dovrebbero essere controllate. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

La concentrazione plasmatica di amantadina dipende dalla funzionalità renale. I pazienti anziani tendono ad avere un'emivita di eliminazione plasmatica più lunga e una clearance renale minore rispetto ai giovani adulti. Pertanto, per i pazienti anziani che non presentano malattie renali, si raccomanda una dose non superiore a 100 mg al giorno. Se il paziente presenta un disturbo della funzionalità renale, l'intervallo tra le dosi deve essere aggiustato (cfr. «Posologia/impiego, Istruzioni posologiche speciali per tutte le indicazioni, Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Controindicazioni

Symmetrel non deve essere impiegato in pazienti con:

·ipersensibilità nota all'amantadina o a una delle altre sostanze ausiliarie del preparato;

·stati di agitazione o confusionali;

·epilessia naïve al trattamento, psicosi o sindromi deliranti;

·gravidanza;

·ipersensibilità alle arachidi o alla soia.

Avvertenze e misure precauzionali

È stato riportato che le convulsioni epilettiche si verificano più frequentemente nei pazienti con sindrome psico-organica cerebrale e con disturbi convulsivi preesistenti quando trattati con amantadina o che i sintomi della malattia possono peggiorare (cfr. «Effetti indesiderati» e «Posologia/impiego»). Il rischio può essere ridotto diminuendo la dose. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati.

Nei pazienti con disturbi psichici sottostanti si può verificare un aumento di allucinazioni, stato confusionale e incubi.

Fino al 50% di tutti i pazienti affetti da malattia di Parkinson manifesta sintomi depressivi, i quali rendono più probabile il rischio di pensieri suicidari e tentato suicidio. Durante il trattamento con amantadina sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidari. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di pensieri e comportamenti suicidari e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere informati di consultare immediatamente un medico se si manifestano segni di pensieri o comportamenti suicidari. È opportuno prescrivere la quantità minima di medicamento necessaria al trattamento efficace del paziente.

Particolare attenzione è richiesta nei pazienti che soffrono o hanno sofferto di gravi disturbi della funzionalità epatica, miastenia gravis, eczema ricorrente, ulcera gastrica, iperplasia prostatica o disturbi cardiovascolari. In caso di trattamento combinato con anticolinergici o L-dopa, occorre prendere in considerazione anche le relative controindicazioni.

Durante il trattamento con Symmetrel possono verificarsi eventi di edema periferico, presumibilmente a causa di disturbi vascolari locali. Tale aspetto dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca.

In caso di funzionalità renale compromessa può verificarsi intossicazione e pertanto è necessario un attento dosaggio (cfr. «Posologia/impiego» e «Posologia eccessiva»).

Dopo 2–8 settimane di trattamento, circa il 20% dei pazienti trattati con Symmetrel può manifestare una parziale riduzione dell'efficacia.

La somministrazione aggiuntiva di amantadina per la profilassi e il trattamento dell'influenza virale di tipo A non è opportuna e dovrebbe essere evitata a causa del rischio di posologia eccessiva.

Nei bambini sono stati osservati casi di ipotermia. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione durante l'impiego per la profilassi dell'influenza. L'amantadina non deve essere somministrata ai bambini di età inferiore ai 5 anni.

Poiché l'amantadina presenta effetti anticolinergici e può causare midriasi, non deve essere somministrata in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso non trattato.

In caso di visione annebbiata o di altri disturbi della vista, è necessario consultare un oculista per escludere un edema corneale. Se viene diagnosticato un edema corneale, il trattamento con amantadina deve essere interrotto.

Disturbi nel controllo degli impulsi

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi nel controllo degli impulsi. I pazienti e il personale di cura devono essere informati della possibile insorgenza di sintomi comportamentali di disturbi nel controllo degli impulsi come dipendenza patologica dal gioco d'azzardo, aumento della libido, ipersessualità, shopping e acquisti compulsivi, appetito vorace e bulimia. Se si manifestano tali sintomi, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o una sospensione graduale del trattamento.

Sospensione del trattamento

La brusca interruzione dell'amantadina può provocare esacerbazione dei sintomi della malattia di Parkinson o di sintomi simili alla sindrome neurolettica maligna (NMS), nonché catatonia o manifestazioni cognitive (ad es. stati confusionali, confusione, deterioramento dello stato mentale o delirio).

Per i pazienti in trattamento concomitante con agenti neurolettici e amantadina, esistono singole segnalazioni che indicano la potenziale correlazione tra l'esacerbazione della sindrome neurolettica maligna o la catatonia indotta da neurolettici e l'interruzione dell'amantadina.

Di conseguenza, il trattamento con amantadina non deve essere interrotto bruscamente.

Resistenza

L'amantadina e la rimantadina sviluppano resistenza in modo relativamente rapido dopo ripetuti contatti con i ceppi del virus dell'influenza sia in vitro sia in vivo. Di conseguenza, i virus influenzali di tipo A resistenti all'amantadina o alla rimantadina possono subentrare se tali medicamenti vengono utilizzati per il trattamento. È ovviamente possibile che la trasmissione di virus resistenti sia responsabile del fallimento della profilassi nelle economie domestiche e nelle case di cura. Tuttavia, non ci sono prove che l'infezione causata da un virus resistente sia diversa da quella causata da un virus sensibile.

Symmetrel contiene p-idrossibenzoato di etile sodico (E215) e p-idrossibenzoato di propile sodico (E217) che possono causare reazioni allergiche, comprese le reazioni ritardate.

Si deve tener conto dell'effetto additivo dei medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) usati simultaneamente e dell'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) attraverso gli alimenti. Il contenuto di sorbitolo dei medicamenti somministrati per via orale può influire sulla biodisponibilità di altri medicamenti concomitanti somministrati per via orale.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

La somministrazione concomitante di amantadina e anticolinergici, dopaminergici o L-dopa può comportare un aumento di confusione, allucinazioni, incubi, disturbi gastrointestinali o altri effetti indesiderati da atropina (cfr. «Posologia eccessiva»).

Sono stati riportati alcuni casi di scompenso psicotico in caso di utilizzo concomitante di amantadina e neurolettici o levodopa.

La somministrazione concomitante di amantadina e medicamenti o sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale (ad es. alcol) può aumentare la tossicità dell'SNC. In questo caso, si raccomanda un attento monitoraggio (cfr. «Posologia eccessiva»).

La somministrazione concomitante di amantadina e combinazioni di diuretici (idroclorotiazide e diuretico risparmiatore di potassio) riduce la clearance dell'amantadina, che porta a concentrazioni plasmatiche più elevate e può aumentare gli effetti tossici (confusione, allucinazioni, atassia, mioclono).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza e donne in età fertile

Esistono indicazioni di rischi fetali basate sull'esperienza nell'uomo e negli animali (cfr. «Dati preclinici»), per le quali i rischi superano di gran lunga i possibili effetti terapeutici positivi. I casi di studio disponibili riportano bambini sani, complicanze della gravidanza e cinque casi di malformazioni. Symmetrel è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne che potrebbero rimanere incinte. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 5 giorni dopo l'ultima dose di amantadina.

Allattamento

Il principio attivo viene escreto nel latte materno. Sono stati segnalati effetti indesiderati nei lattanti. Le donne che allattano non dovrebbero assumere Symmetrel.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti che assumono Symmetrel devono essere informati sulla possibile insorgenza di vertigini, visione annebbiata e altri disturbi a carico del sistema nervoso centrale (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché anche la capacità di reazione del paziente può essere compromessa, il paziente deve evitare la partecipazione attiva al traffico stradale e l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati dell'amantadina si verificano generalmente nei primi 2–4 giorni di trattamento e scompaiono entro 24–48 ore dall'interruzione dell'amantadina.

Non è stata stabilita alcuna relazione diretta tra la dose e l'incidenza degli effetti indesiderati. Tuttavia, gli effetti indesiderati sembrano aumentare di frequenza con l'aumentare della dose, in particolare quelli a carico dell'SNC.

Gli effetti indesiderati forniti da studi clinici, segnalazioni spontanee o letteratura sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza, a partire dalle reazioni più frequenti. All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente per gravità.

Frequenza:

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a < 1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a < 1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, aumento reversibile degli enzimi epatici.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, stati di ansia, umore allegro.

Raro: disturbo psicotico.

Patologie del sistema nervoso

Comune: agitazione, nervosismo, difficoltà di concentrazione, capogiro, stordimento, cefalea, insonnia, letargia, allucinazioni, incubi, atassia, linguaggio disarticolato, visione annebbiata.

Raro: confusione, disorientamento, tremore, discinesia, convulsioni, sintomi simili a NMS (anche senza sospensione del trattamento, cfr. «Sospensione del trattamento»).

L'insorgenza di allucinazioni, stati confusionali e incubi è più frequente in caso di somministrazione concomitante di amantadina e anticolinergici o se il paziente presenta un disturbo psichico.

Patologie dell'occhio

Raro: lesioni corneali, ad es. opacità subepiteliale puntiforme, eventualmente correlata a cheratite puntata superficiale, edema epiteliale corneale e grave perdita dell'acuità visiva.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Molto raro: disturbi del ritmo cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, edema alla caviglia.

Patologie gastrointestinali

Comune: bocca secca, appetito ridotto, nausea, vomito, stitichezza.

Raro: diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: livedo reticularis («cutis marmorata»), iperidrosi.

Raro: eruzione cutanea, reazione di fotosensibilità.

Patologie renali e urinarie

Raro: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

Altri effetti indesiderati da segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza non nota)

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucocitosi.

Patologie del sistema nervoso/Disturbi psichiatrici: coma, stupore, ipocinesia, ipertono, sintomi deliranti, comportamento aggressivo, reazioni paranoidi, contrazioni muscolari involontarie, andatura anormale, parestesia, alterazioni dell'EEG e tremore.

Sono stati inoltre riportati casi di delirium, ipomania e mania. Tuttavia, la loro incidenza non è facilmente rilevabile dalla letteratura disponibile. Sono stati inoltre riportati casi di delirium, catatonia, allucinazioni, stato confusionale e disorientamento in caso di interruzione dell'amantadina in pazienti affetti da malattia di Parkinson.

Disturbi nel controllo degli impulsi: dipendenza patologica dal gioco d'azzardo, aumento della libido, ipersessualità, shopping e acquisti compulsivi, appetito vorace e bulimia possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina incluso Symmetrel.

L'interruzione brusca può inoltre provocare delirium, agitazione, sintomi deliranti, allucinazioni, reazioni paranoidi, stupore, ansia, depressione e farfugliamento.

Patologie dell'occhio: cheratite e midriasi.

Patologie cardiache/Patologie vascolari: insufficienza cardiaca, aritmia incl. aritmia maligna, ipotensione e tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: insufficienza respiratoria acuta, edema polmonare, tachipnea.

Patologie gastrointestinali: disfagia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito.

Disturbi generali: sindrome neurolettica maligna (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), reazioni allergiche incl. reazioni anafilattiche, edema e piressia.

Valori di laboratorio: aumento della CPK, azotemia, creatinina sierica, fosfatasi alcalina, LDH, bilirubina, GGT, SGOT e SGPT.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La posologia eccessiva (o la posologia eccessiva acuta in caso di assunzione di più dosi massime raccomandate o di assunzione di dosi elevate negli anziani e/o nei pazienti con insufficienza renale) può essere letale.

Disturbi neuromuscolari e sintomi di psicosi acuta sono le caratteristiche principali di avvelenamento acuto da amantadina.

Sistema nervoso centrale: iperreflessia, irrequietezza motoria, convulsioni, sintomi extrapiramidali come spasmi di torsione e postura distonica, pupille dilatate, disfagia, confusione, disorientamento, delirium, allucinazioni visive, mioclono, aggressione/ostilità, alterazioni della coscienza e coma.

Apparato respiratorio: iperventilazione, edema polmonare, disturbi respiratori inclusa insufficienza respiratoria acuta.

Sistema cardiovascolare: sono stati osservati arresto cardiaco e morte cardiaca improvvisa, tachicardia sinusale, aritmia, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta, prolungamenti del QTc, extrasistoli ventricolari, ipertensione.

Tratto gastrointestinale: nausea, vomito, bocca secca.

Funzionalità renale: ritenzione urinaria, disturbo della funzionalità renale incl. aumento dell'azotemia e riduzione della creatinina sierica.

Posologia eccessiva in caso di trattamento combinato: gli effetti indesiderati periferici e centrali degli anticolinergici aumentano con la somministrazione concomitante di amantadina. In caso di utilizzo di anticolinergici ad elevato dosaggio, possono verificarsi reazioni psicotiche acute che possono corrispondere a quelle dell'avvelenamento da atropina.

L'assunzione concomitante di alcol o stimolanti del sistema nervoso centrale può causare l'aggravamento o l'alterazione dei sintomi di avvelenamento acuto da amantadina.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico.

Rimozione o inattivazione della sostanza o delle sostanze responsabili dell'avvelenamento: indurre il vomito o eseguire il lavaggio gastrico se il paziente è cosciente. Somministrazione di lassativi a carbone attivo o salini, se appropriato.

Poiché l'amantadina viene in gran parte escreta immodificata nelle urine, il mantenimento della funzione di escrezione renale e una diuresi abbondante e possibilmente forzata sono opportuni per rimuovere la sostanza dal flusso sanguigno. Un aumento dell'acidità delle urine favorisce l'escrezione di amantadina nelle urine.

L'emodialisi non consente l'espulsione di quantità significative di Symmetrel; nei pazienti con insufficienza renale, sono stati escreti 7–15 mg dopo una singola dose orale di 300 mg con un'emodialisi di quattro ore.

Monitoraggio della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca, dell'ECG, della respirazione e della temperatura corporea nonché misure in caso di ipotensione o aritmie cardiache. L'impiego di agenti adrenergici in caso di posologia eccessiva deve avvenire con cautela poiché gli effetti dopaminergici di Symmetrel possono provocare aritmie maligne.

In caso di convulsioni o di irrequietezza motoria eccessiva: somministrazione di agenti anticonvulsivanti, ad es. diazepam e.v. o fenobarbital i.m..

In caso di sintomi psicotici acuti, delirium, postura distonica e manifestazioni miocloniche: infusione e.v. lenta di fisostigmina (in dosi da 1 mg negli adulti, 0.5 mg nei bambini), somministrazione ripetuta in base al successo iniziale e altre necessità.

Cateterizzazione per ritenzione urinaria: catetere a permanenza per tutto il tempo necessario.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BB01

Meccanismo d'azione

Antiparkinsoniano: si ritiene che l'effetto dell'amantadina si basi sulla promozione del rilascio di dopamina dai neuroni centrali e sul ritardo della ricaptazione nelle vescicole sinaptiche. Essa può inoltre avere un effetto anticolinergico.

Sia in monoterapia che in terapia combinata, Symmetrel migliora significativamente i sintomi principali della malattia di Parkinson. Symmetrel è ampiamente indipendente dall'età e dal sesso del paziente così come dalla durata e dalla gravità della malattia. Symmetrel ha un'influenza particolarmente positiva su acinesia, rigore, tremore e bradifrenia. Spesso si verifica un miglioramento dell'umore, un allentamento delle espressioni facciali, oltre alla diminuzione dell'ipersecrezione sebacea e dell'ipersalivazione.

Antivirale per l'influenza: a basse concentrazioni, l'amantadina ha un effetto inibitorio specifico sulla replicazione dei virus dell'influenza di tipo A. In un saggio delle placche di sensibilità, i virus dell'influenza umana di tipo A, inclusi i sottotipi H₁N₁, H₂N₂ e H₃N₂ sono inibiti dall'amantadina in concentrazioni di 0.4 µg/ml o meno. A causa dell'inibizione allosterica, l'amantadina blocca l'attività del canale ionico della proteina M2 dai virus dell'influenza e quindi impedisce l'uncoating del virus. Ciò può inibire la replicazione del virus.

Per alcuni virus dell'influenza aviaria, è stato riscontrato un effetto sulle fasi successive della replicazione con una composizione alterata del virus.

Farmacodinamica

Antiparkinsoniano: in generale, il miglioramento si verifica dopo 24–48 ore dall'inizio del trattamento, al più tardi dopo 1 settimana. L'effetto ottimale si ottiene dopo giorni o poche settimane.

Antivirale per l'influenza: l'effetto antivirale si manifesta già 1–2 ore dopo l'assunzione di Symmetrel mentre gli effetti di un vaccino antinfluenzale si sviluppano solo dopo 8–14 giorni.

Efficacia clinica

Dati non disponibili.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'amantadina viene assorbita in modo lento ma completo. Sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche di circa 250 ng/ml e 500 ng/ml, entro 3–4 ore dalla somministrazione di una dose orale da 100 mg e 200 mg di amantadina, rispettivamente.

Entro 3 giorni, la somministrazione ripetuta di 25, 100 o 150 mg 2 volte al giorno allo stato di equilibrio dinamico determina una concentrazione plasmatica di 110, 302 o 588 ng/ml rispettivamente.

Distribuzione

Circa il 67% dell'amantadina si lega alle proteine plasmatiche in vitro. Una parte significativa della sostanza si lega ai globuli rossi. La concentrazione di amantadina degli eritrociti in volontari sani è 2.66 volte superiore alla concentrazione plasmatica.

Il volume apparente di distribuzione del principio attivo è di 5–10 l/kg, il che indica un livello elevato di legame tissutale. Esso diminuisce con l'aumentare della dose. I livelli di amantadina sono più alti nei polmoni, nel cuore, nei reni, nel fegato e nella milza rispetto al sangue. Dopo diverse ore, il principio attivo si accumula nel muco nasale.

L'amantadina attraversa la barriera ematoencefalica. L'emivita dell'amantadina è molto più lunga nel tessuto cerebrale (6.5 giorni) rispetto al sangue. Il rapporto tra liquido cerebrospinale e siero per l'amantadina totale è di circa 0.76.

L'amantadina passa nel latte materno e attraversa la barriera placentare.

Metabolismo

Una piccola percentuale di amantadina viene metabolizzata. Sono stati identificati otto metaboliti di amantadina. Il metabolita principale, il metabolita N-acetilato, rappresenta dal 5 al 15% della dose somministrata. L'attività farmacologica del metabolita non è nota. Gli effetti dello stato individuale dell'acetilatore sul metabolismo dell'amantadina non sono ancora stati valutati con precisione.

Eliminazione

Negli adulti giovani e sani, il medicamento presenta un'emivita media di eliminazione plasmatica di 15 ore (10–31 ore).

La clearance plasmatica totale è quasi identica alla clearance renale (250 ml/min). La clearance renale dell'amantadina è molto più elevata della clearance della creatinina, il che suggerisce una secrezione tubulare della sostanza.

Una singola dose di amantadina viene escreta entro 72 ore come segue: 65–85% immodificata, 5–15% come metabolita acetilato nelle urine e 1% nelle feci. Dopo 4–5 giorni, il 90% della dose si trova immodificato nelle urine. La velocità di eliminazione viene influenzata in modo significativo dal pH delle urine. L'aumento del pH può portare a una significativa riduzione dell'escrezione di amantadina.

Linearità

L'amantadina presenta una farmacocinetica dose-dipendente a dosi comprese tra 100 e 200 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'amantadina non è noto. La maggior parte della dose di amantadina somministrata viene escreta immodificata nelle urine. Una piccola parte del principio attivo viene metabolizzata attraverso il fegato (cfr. «Farmacocinetica», metabolismo).

Disfunzioni renali

Poiché l'amantadina viene eliminata principalmente dai reni, nei pazienti con insufficienza renale può verificarsi un accumulo di amantadina. Tale accumulo può causare gravi effetti indesiderati. Se la clearance della creatinina è inferiore a 40 ml/min × [1.73 m²] l'emivita si allunga da 3 a 5 volte, mentre la clearance renale e la clearance totale diminuiscono di 5 volte. Anche in caso di insufficienza renale, la sostanza viene escreta principalmente attraverso i reni.

Nei pazienti anziani o con insufficienza renale, il dosaggio deve essere ridotto e adeguato individualmente in base alla clearance della creatinina. La concentrazione plasmatica di amantadina non deve superare i 300 ng/ml.

Emodialisi

L'emodialisi rimuove solo una piccola quantità di amantadina. Ciò può essere dovuto al significativo legame dell'amantadina ai componenti dei tessuti. Dopo un'emodialisi di 4 ore viene eliminato meno del 5% della dose. L'emivita media corrisponde a 24 ore di dialisi.

Pazienti anziani

Rispetto ai valori ottenuti per giovani adulti sani, l'emivita raddoppia e la clearance renale diminuisce. Il rapporto tra la clearance renale dell'amantadina e la clearance della creatinina è minore nei pazienti più anziani rispetto ai soggetti giovani. Nei pazienti anziani, la secrezione tubulare diminuisce in modo più significativo rispetto alla filtrazione glomerulare.

Nei pazienti anziani con disturbo della funzionalità renale, la somministrazione di 100 mg/die per un periodo di 14 giorni può portare la concentrazione plasmatica a valori tossici.

Alimentazione

L'alimentazione non ha alcuna influenza significativa sulla farmacocinetica dell'amantadina. Se Symmetrel viene somministrato durante i pasti, l'assorbimento può essere leggermente ritardato.

Etnia

Non è noto se i fattori genetici influenzino la disposizione di amantadina. Tuttavia, non esistono studi dettagliati sugli effetti dell'etnia e della razza sulla farmacocinetica dell'amantadina.

Dati preclinici

Mutagenicità

Durante una prova di mutagenicità con test in vitro e in vivo, non è stata rilevata la presenza di potenziale genotossico per l'amantadina.

Cancerogenicità

Non sono disponibili studi di cancerogenicità a lungo termine per l'amantadina.

Tossicità riproduttiva

Gli studi di embriotossicità su ratti, topi e conigli hanno mostrato un effetto embrionale letale e malformazioni solo nei ratti a partire da una dose di 50 mg/kg di PC/die (PC = peso corporeo). È stato rilevato un aumento dei casi di edema, malformazioni delle zampe posteriori e anomalie scheletriche (costole mancanti, aplasia della colonna vertebrale caudale).

Gli effetti sulla fertilità non sono stati studiati in modo sufficiente. In uno studio sulla riproduzione dei ratti, l'amantadina somministrata a ratti maschi e femmine alla dose di 32 mg/kg/die ha compromesso la fertilità. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità alla dose di 10 mg/kg/die.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Proteggere dall'umidità e dal calore. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

31841 (Swissmedic)

Confezioni

Capsule da 100 mg: 60. [B]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Febbraio 2025