Relvar Ellipta

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Fluticasone furoato

Vilanterolo (come vilanterolo trifenatato)

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (con piccole quantità di lattoproteine), magnesio stearato

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per inalazione, pre-dosata

Una dose singola di Relvar Ellipta 92/22 contiene 100 µg di fluticasone furoato e 25 µg di vilanterolo (come vilanterolo trifenatato). La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 92 µg di fluticasone furoato e 22 µg di vilanterolo.

Una dose singola di Relvar Ellipta 184/22 contiene 200 µg di fluticasone furoato e 25 µg di vilanterolo (come vilanterolo trifenatato). La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 184 µg di fluticasone furoato e 22 µg di vilanterolo.

Un inalatore Ellipta contiene 30 dosi singole per inalazione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Asma

Relvar Ellipta viene impiegato per il trattamento regolare dell'asma bronchiale, nel caso in cui sia indicato un preparato combinato (beta-2-agonista a lunga durata d'azione più un corticosteroide inalatorio): negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età non controllati a sufficienza con corticosteroidi inalatori e beta-2-agonisti inalatori a breve durata d'azione usati al bisogno.

BPCO

Trattamento sintomatico della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in pazienti con FEV₁ < 70% e ≥2 esacerbazioni negli ultimi 12 mesi.

Posologia/Impiego

Relvar Ellipta è destinato esclusivamente all'inalazione (orale).

Relvar Ellipta viene somministrato una volta al giorno, sempre alla stessa ora.

I pazienti devono essere avvisati che, dopo l'inalazione, devono sciacquare la bocca con acqua senza deglutire l'acqua di risciacquo, al fine di evitare candidosi del cavo orale e irritazioni faringee.

Asma

Adulti e adolescenti dai 12 anni di età:

Una inalazione di Relvar Ellipta 92/22 1 volta al giorno.

oppure

Una inalazione di Relvar Ellipta 184/22 1 volta al giorno.

Di regola si osserva un miglioramento della funzionalità polmonare entro i primi 15 minuti dopo l'inalazione di Relvar Ellipta. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che, per tenere sotto controllo in maniera duratura i sintomi dell'asma, è necessario l'uso giornaliero regolare e che il trattamento deve essere continuato anche qualora i sintomi siano scomparsi.

Qualora si verifichino sintomi dell'asma tra due somministrazioni, occorre utilizzare un beta-2-agonista a breve durata d'azione per alleviare immediatamente i sintomi.

Negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età che richiedono una dose bassa o moderata di un corticosteroide inalatorio in associazione con un beta-2-agonista a lunga durata d'azione si deve prescrivere Relvar Ellipta alla dose iniziale di 92/22 µg. Se con Relvar Ellipta 92/22 l'asma del paziente non è sufficientemente sotto controllo, si può prendere in considerazione un aumento della dose a 184/22 µg.

I pazienti devono rimanere sotto regolare monitoraggio medico, affinché il dosaggio di fluticasone furoato/vilanterolo sia sempre ottimale. Il dosaggio può essere modificato soltanto dietro prescrizione medica, partendo sempre dalla dose più bassa sufficiente a mantenere sotto controllo in maniera efficace i sintomi. Il medico prescrittore deve tener conto del fatto che nei pazienti con asma l'effetto del fluticasone furoato (FF) 92 µg una volta al giorno è approssimativamente comparabile alla somministrazione due volte al giorno di fluticasone propionato (FP) 250 µg, mentre FF 184 µg una volta al giorno è comparabile a FP 500 µg due volte al giorno.

Bambini di età inferiore ai 12 anni:

La sicurezza e l'efficacia di Relvar Ellipta nei bambini con asma di età inferiore ai 12 anni non sono state studiate a sufficienza.

BPCO

Adulti a partire dai 40 anni di età:

Una inalazione di Relvar Ellipta 92/22 1 volta al giorno.

Di regola, i pazienti osservano un miglioramento della funzionalità polmonare entro i primi 16-17 minuti dopo l'inalazione di Relvar Ellipta.

Relvar Ellipta 184/22 non è omologato per l'uso nei pazienti con BPCO. Non è stato possibile dimostrare un beneficio aggiuntivo di Relvar 184/22 rispetto a Relvar 92/22 per l'uso nella BPCO; sussiste un rischio potenzialmente aumentato di polmonite e di effetti indesiderati sistemici correlati agli steroidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Particolari gruppi di pazienti (asma e BPCO)

Pazienti anziani (> 65 anni di età)

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Negli studi condotti su pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o grave è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica al fluticasone furoato (AUC) (cfr. «Farmacocinetica»).

Si raccomanda cautela nella somministrazione a pazienti con compromissione della funzionalità epatica, nei quali il rischio di effetti indesiderati sistemici correlati ai corticosteroidi può eventualmente essere maggiore. Nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica, la dose massima consentita è un'inalazione al giorno di Relvar Ellipta 92/22.

Controindicazioni

Relvar Ellipta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti o con allergia grave alle proteine del latte (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Relvar Ellipta non deve essere usato nel trattamento dei sintomi acuti di asma né delle esacerbazioni acute di BPCO, per i quali è necessario usare un broncodilatatore a breve durata d'azione. L'uso sempre più frequente di broncodilatatori a breve durata d'azione per attenuare i sintomi è indice di un peggioramento del controllo dei sintomi; in questo caso i pazienti interessati devono essere sottoposti a valutazione medica.

I pazienti devono essere avvisati di non interrompere il trattamento con Relvar Ellipta senza supervisione medica, poiché dopo la sospensione del medicamento i sintomi possono ripresentarsi.

Durante il trattamento con Relvar Ellipta, possono comparire eventi indesiderati ed esacerbazioni correlati all'asma. I pazienti devono essere invitati a continuare il trattamento, ma a rivolgersi al medico, se dopo l'inizio del trattamento con Relvar Ellipta i sintomi dell'asma rimangono incontrollati o peggiorano.

Broncospasmo paradosso

Come con altre terapie inalatorie, dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aggravamento istantaneo del respiro sibilante. Questa condizione deve essere trattata immediatamente con un broncodilatatore inalatorio a breve durata d'azione. In questo caso, l'uso di Relvar Ellipta deve essere interrotto immediatamente e il paziente interessato deve essere sottoposto a un esame approfondito e ricevere eventualmente un trattamento alternativo.

Effetti cardiovascolari

I medicamenti simpaticomimetici come Relvar Ellipta possono causare degli effetti cardiovascolari quali aritmie cardiache, ad es. tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli. Inoltre, con beta-2-agonisti come Relvar Ellipta sono state segnalate alterazioni elettrocardiografiche, quali ad es. un appiattimento dell'onda T, un prolungamento dell'intervallo QTc e un sottoslivellamento del tratto ST; tuttavia, la rilevanza clinica di queste alterazioni non è nota. Prima di prescrivere un trattamento a lungo termine con un beta-2-agonista come Relvar Ellipta, occorre sottoporre i pazienti con BPCO ad accertamento per la presenza di malattie cardiovascolari concomitanti. A titolo precauzionale si raccomanda di eseguire anche un esame ECG, per ricercare un eventuale prolungamento del QTc.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica deve essere usato Relvar Ellipta 92/22 e questi pazienti devono essere monitorati per la possibile comparsa di effetti sistemici indesiderati correlati ai corticosteroidi (cfr. «Posologia/impiego»).

Effetti sistemici dei corticosteroidi

La somministrazione concomitante di Relvar e potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata.

Gli effetti sistemici possono manifestarsi in corso di trattamento con tutti i corticosteroidi inalatori, in particolare se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. La probabilità di tali effetti è tuttavia inferiore che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), riduzione della densità ossea, nonché cataratta e glaucoma o rare patologie come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR). Raramente i corticosteroidi inalatori possono causare disturbi psichici, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini).

Disturbi della vista:

L'uso sistemico e topico dei corticosteroidi può causare disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione annebbiata o altri disturbi della vista, si deve prendere in considerazione l'invio del paziente a un oculista per un accertamento delle possibili cause, che comprendono tra l'altro cataratta, glaucoma o patologie rare come ad es. la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate in seguito all'utilizzo sistemico o topico di corticosteroidi.

Come tutti i medicamenti contenenti corticoidi, Relvar Ellipta può essere somministrato a pazienti con tubercolosi polmonare o con infezioni croniche o non trattate solo se vengono rispettate le dovute misure precauzionali.

Iperglicemia

Durante il trattamento con Relvar Ellipta è stato segnalato un aumento della glicemia in pazienti con diabete. Di ciò va tenuto conto se Relvar Ellipta viene prescritto a pazienti con diabete.

Polmoniti

In seguito a trattamento con Relvar Ellipta, nei pazienti con BPCO si sono presentati più spesso casi di polmonite. Anche l'incidenza delle polmoniti che hanno reso necessaria un'ospedalizzazione è risultata aumentata. In alcuni casi tali polmoniti hanno avuto un decorso anche fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). I medici devono prestare attenzione al possibile sviluppo di una polmonite nei pazienti affetti da BPCO, perché le caratteristiche cliniche di tali infezioni coincidono in parte con i sintomi di un'esacerbazione della BPCO. I fattori di rischio di una polmonite nei pazienti con BPCO in trattamento con Relvar Ellipta sono: fumo, polmonite nota in anamnesi, indice di massa corporea < 25 kg/m² e volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV₁) < 50% del valore teorico. Di questi fattori si deve tener conto nella prescrizione di Relvar Ellipta; alla comparsa di una polmonite va effettuata una nuova valutazione del trattamento.

Relvar Ellipta 184/22 non è omologato per l'uso nei pazienti con BPCO. Non è stato possibile dimostrare un beneficio aggiuntivo di Relvar Ellipta 184/22 rispetto a Relvar Ellipta 92/22 per l'uso nella BPCO; sussiste un rischio potenzialmente aumentato di polmonite e di effetti indesiderati sistemici correlati agli steroidi (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'insorgenza di polmonite in pazienti con asma in trattamento con Relvar 184/22 è stata frequente. Con Relvar 184/22 si è osservato un numero di polmoniti più elevato che con Relvar 92/22 o con placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Non è stato possibile identificare fattori di rischio.

Sostanze ausiliarie

Relvar Ellipta contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Relvar Ellipta.

Interazioni

Gli studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

Interazioni farmacocinetiche:

Beta-bloccanti

I bloccanti beta-adrenergici possono attenuare o antagonizzare l'effetto dei beta-2-agonisti. Va evitato l'uso concomitante di beta-bloccanti non selettivi o selettivi, se il loro impiego non è strettamente indicato.

Inibitori del CYP3A4

Sia il fluticasone furoato sia il vilanterolo sono soggetti a rapida degradazione nell'ambito di un ampio metabolismo di primo passaggio mediato dall'enzima epatico CYP3A4.

La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può determinare una maggiore esposizione ai corticosteroidi come pure al vilanterolo e pertanto aumentare il rischio di effetti collaterali, soprattutto dei corticosteroidi sistemici. Si deve evitare la somministrazione concomitante, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi; in questo caso i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi (cfr. «Farmacocinetica»).

Inibitori della glicoproteina P

Sia il fluticasone furoato che il vilanterolo sono substrati della glicoproteina P (P-gp). Uno studio di farmacologia clinica in cui il vilanterolo è stato somministrato assieme al verapamil, un potente inibitore della P-gp e moderato del CYP3A4, in persone sane non ha mostrato effetti rilevanti sulla farmacocinetica del vilanterolo. Non sono stati condotti studi di farmacologia clinica con uno specifico inibitore della P-gp e fluticasone furoato.

Interazioni farmacodinamiche:

Medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QTc

Come per altri beta-2-agonisti, sussiste teoricamente il rischio che i medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QTc causino un'interazione farmacodinamica con il vilanterolo contenuto in Relvar Ellipta e aumentino il possibile rischio di aritmie ventricolari. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenadina, mizolastina), determinati antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La somministrazione concomitante di sostanze simpaticomimetiche può potenziare gli effetti indesiderati cardiovascolari. La somministrazione di Relvar Ellipta a pazienti in trattamento con MAO-inibitori o antidepressivi triciclici richiede cautela, perché l'effetto dei beta-2-stimolanti sul sistema cardiovascolare può essere potenziato.

La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina e ossitocina può influenzare negativamente la tolleranza cardiaca ai beta-2-simpaticomimetici.

Simpaticomimetici

L'uso concomitante di altri simpaticomimetici (da soli o come parte di una terapia combinata) potrebbe potenziare gli effetti indesiderati del vilanterolo.

Ipokaliemia

In caso di trattamento concomitante con derivati della metilxantina, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio, potrebbe accentuarsi un'ipokaliemia possibilmente dovuta a beta-2-agonisti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati disponibili riguardanti l'esposizione durante la gravidanza nell'essere umano sono limitati.

Negli studi sugli animali si è riscontrata una tossicità per la riproduzione dopo somministrazione di beta-2-agonisti e corticosteroidi (cfr. «Dati preclinici»).

Relvar Ellipta non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

I dati disponibili sul passaggio di fluticasone furoato o di vilanterolo e dei loro metaboliti nel latte materno sono limitati. Nel latte materno, tuttavia, sono rilevabili altri corticosteroidi e beta-2-agonisti.

Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o il trattamento con Relvar Ellipta.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi specifici sugli effetti di Relvar Ellipta sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati correlati all'uso di Relvar Ellipta è stata determinata sulla base dei dati di ampi studi clinici su asma e BPCO. Nel programma di sviluppo clinico per l'asma sono stati inclusi, in una valutazione integrata degli effetti indesiderati, i dati di 7034 pazienti in totale. Nel programma di sviluppo clinico per la BPCO sono stati inclusi, in una valutazione integrata delle reazioni indesiderate, i dati di 6237 pazienti in totale.

Ad eccezione della polmonite e delle fratture, il profilo di sicurezza nei pazienti con asma è risultato simile a quello nei pazienti con BPCO. Negli studi clinici, la polmonite e le fratture sono state osservate più frequentemente nei pazienti con BPCO.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono presentate in ordine decrescente secondo la convenzione seguente: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

All'interno di ogni categoria di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente secondo il rispettivo grado di gravità.

Infezioni e infestazioni

Comune: polmonite*, infezioni delle vie aeree superiori, bronchite, sintomi di influenza, candidosi orale e faringea

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12-17%)

Patologie cardiache

Non comune: extrasistoli

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: nasofaringite (10-14%)

Comune: dolore orale e faringeo, sinusite, faringite, rinite, tosse, raucedine

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore articolare, dolore dorsale, fratture**

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia

Dati post-marketing:

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Non nota: ansia

Patologie del sistema nervoso

Non nota: tremore

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: broncospasmo paradosso

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari

Descrizione di specifici effetti indesiderati

*Polmonite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

In due studi di 12 mesi su un totale di 3255 pazienti con BPCO (FEV₁ post-broncodilatatore medio del 45% del valore previsto, deviazione standard del 13%) che avevano avuto un'esacerbazione della BPCO nell'anno precedente, l'incidenza di polmonite è risultata più elevata (6-7%) nei pazienti che hanno ricevuto l'associazione di fluticasone furoato (FF, alle dosi di 46, 92 e 184 µg) e vilanterolo (VI) 22 µg, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo VI 22 µg (3%). Una polmonite che rende necessaria l'ospedalizzazione è comparsa nel 3% dei pazienti in trattamento con FF/VI (tutti i dosaggi) e in < 1% dei pazienti che avevano ricevuto solo VI. In questi studi sono stati segnalati nove casi di polmonite a esito fatale, di cui sette comparsi durante il trattamento con FF/VI 184/22, uno durante il trattamento con FF/VI 92/22 e uno dopo la fine della monoterapia con VI.

Nello studio SUMMIT, uno studio multicentrico randomizzato (HZC113782) per esaminare la mortalità complessiva, 16'568 partecipanti hanno ricevuto, in aggiunta ai broncodilatatori al bisogno, un trattamento con FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 o placebo per 1,7 anni in media. I partecipanti presentavano una BPCO moderata (FEV₁ post-broncodilatatore medio del 60% del valore previsto, DS 6%). La maggior parte dei pazienti aveva avuto < 2 esacerbazioni nei 12 mesi precedenti (gruppo di rischio GOLD B), per cui l'estrapolazione dei risultati riguardanti sopravvivenza e sicurezza alla popolazione target omologata in Svizzera (gruppo di rischio GOLD D) è possibile solo in misura limitata.

Gli eventi indesiderati di polmonite sono riportati nella tabella seguente.

In un'analisi integrata dei dati di 11 studi sull'asma (7034 pazienti), durante il trattamento con FF/VI 92/22 si è osservata un'incidenza di polmonite simile a quella con placebo (corretta per esposizione a causa del numero ridotto di casi e del numero limitato di pazienti con placebo) (9,6/1000 anni-paziente con FF/VI, 8,0/1000 anni-paziente con placebo). L'incidenza di polmonite è stata più elevata con FF/VI 184/22 µg (18,4/1000 anni-paziente) rispetto alla dose di 92/22 µg. Con entrambi i dosaggi è stata necessaria l'ospedalizzazione solo per pochi eventi di polmonite; non si sono osservate differenze nell'incidenza degli eventi gravi tra i due dosaggi.

**Fratture

In due studi di replicazione di 12 mesi su un totale di 3255 pazienti con BPCO, l'incidenza complessiva di fratture ossee è stata bassa in tutti i gruppi di trattamento. L'incidenza è stata più elevata nei gruppi FF/VI (2%) rispetto al gruppo VI 22 µg (< 1%). Anche se nei gruppi con FF/VI si sono manifestate più fratture rispetto al gruppo con VI 22 µg, le fratture tipiche da corticosteroidi (ad es. compressione midollare/fratture vertebrali toraco-lombari, fratture dell'anca e dell'acetabolo) si sono osservate in <1 % dei pazienti nei bracci di trattamento FF/VI e VI.

Le fratture dello studio SUMMIT (cfr. descrizione sopra) sono elencate nella tabella:

In un'analisi integrata dei dati di 11 studi sull'asma (7034 pazienti), le fratture si sono manifestate con un'incidenza < 1% e di regola erano associate a un trauma.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati di studi clinici sul sovradosaggio di Relvar Ellipta.

In caso di sovradosaggio di Relvar Ellipta, si possono riscontrare segni e sintomi corrispondenti agli effetti dei singoli componenti, inclusi gli effetti osservati in caso di sovradosaggio di altri beta-2-agonisti, nonché ai noti effetti di classe dei corticosteroidi per via inalatoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

Per il sovradosaggio di Relvar Ellipta non è disponibile un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato ed essere opportunamente monitorato.

Il beta-blocco cardioselettivo va preso in considerazione solo in caso di grave sovradosaggio di vilanterolo con sintomi clinici seri, non rispondente a misure di supporto. Nei pazienti con anamnesi nota di broncospasmo l'impiego di beta-bloccanti cardioselettivi richiede cautela.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AK10

Meccanismo d'azione

Il fluticasone furoato e il vilanterolo appartengono a due diverse classi di medicamenti (rispettivamente i corticosteroidi sintetici e i beta-2-agonisti selettivi a lunga durata d'azione).

Farmacodinamica

Fluticasone furoato (FF)

FF è un corticosteroide trifluorurato sintetico con effetto antinfiammatorio molto potente. L'esatto meccanismo d'azione attraverso il quale FF influenza la sintomatologia dell'asma e della BPCO non è noto. È stato dimostrato che i corticosteroidi presentano un ampio spettro d'azione su diversi tipi di cellule (ad es. eosinofili, macrofagi, linfociti) e mediatori (ad es. citochine e chemochine implicate nel processo infiammatorio).

Vilanterolo trifenatato (VI)

VI è un agonista selettivo a lunga durata d'azione dei recettori beta-2-adrenergici (LABA).

Gli effetti farmacologici dei beta-2-agonisti come VI si basano almeno in parte sulla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina-3',5' monofosfato ciclico (cAMP). L'aumento delle concentrazioni di cAMP determina un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l'inibizione del rilascio di mediatori delle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato, in particolare dai mastociti.

Efficacia clinica

Asma

Tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco (HZA106827, HZA106829 e HZA106837), di differente durata, hanno esaminato la sicurezza e l'efficacia di Relvar Ellipta (fluticasone furoato/vilanterolo, FF/VI) in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente. Tutti i partecipanti avevano utilizzato un ICS (corticosteroide per via inalatoria), con o senza LABA, per almeno 12 settimane prima della visita 1. Tutti i partecipanti allo studio HZA106837 avevano avuto, nell'anno precedente la visita 1, almeno un'esacerbazione che aveva richiesto il trattamento con corticosteroidi orali. HZA106827 era uno studio di 12 settimane per valutare l'efficacia di FF/VI 92/22 µg (n = 201) e FF 92 (n = 205) rispetto al placebo (n = 203), somministrati una volta al giorno. HZA106829 era uno studio di 24 settimane per valutare l'efficacia di FF/VI 184/22 µg (n = 197) e FF 184 (n = 194), somministrati una volta al giorno, rispetto al fluticasone propionato 500 µg (FP 500) due volte al giorno (n = 195).

In HZA106827/HZA106829 gli endpoint co-primari erano la variazione del FEV₁ di valle (prima dell'applicazione del broncodilatatore o del medicamento dello studio), alle visite cliniche dall'inizio dello studio alla fine della fase di trattamento in tutti i partecipanti, e la media ponderata della serie di misurazioni del FEV₁ da 0 a 24 ore dopo la somministrazione in un sottogruppo di partecipanti alla fine della fase di trattamento. La variazione della percentuale dei periodi di 24 ore senza medicamenti al bisogno durante la fase di trattamento rispetto all'inizio dello studio era un endpoint secondario, per il quale era presente una sufficiente potenza statistica. I risultati degli endpoint primari e degli endpoint secondari più importanti di questi studi sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Risultati per gli endpoint primari e per gli endpoint secondari più importanti degli studi HZA106827 e HZA106829

*FF/VI = fluticasone furoato/vilanterolo = Relvar Ellipta

In HZA106837 la durata del trattamento è stata variabile (almeno 24 settimane, fino a un massimo di 76 settimane; la maggior parte dei pazienti ha ricevuto il trattamento per almeno 52 settimane). In HZA106837, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FF/VI 92/22 (n = 1009) o FF 92 (n = 1010) una volta al giorno. L'endpoint primario dello studio HZA106837 era il tempo alla prima esacerbazione asmatica grave. Un'esacerbazione asmatica grave era definita come un peggioramento dei sintomi dell'asma che ha richiesto almeno tre giorni di corticosteroidi sistemici, il ricovero in ospedale o il ricorso al pronto soccorso per un trattamento sistemico dell'asma. È stata anche valutata, come endpoint secondario, la variazione media corretta del FEV₁ di valle rispetto al basale.

In HZA106837 il rischio di esacerbazioni asmatiche gravi era ridotto del 20% nei pazienti in trattamento con FF/VI 92/22, rispetto ai pazienti con solo FF 92 (hazard ratio 0,795; p = 0,036; IC 95%: 0,642; 0,985). La frequenza di esacerbazioni asmatiche gravi per paziente e per anno è stata di 0,19 (circa 1 ogni 5 anni) nel gruppo FF 92 e di 0,14 (circa 1 ogni 7 anni) nel gruppo FF/VI 92/22. Il rapporto tra i tassi di esacerbazione per FF/VI 92/22 e FF 92 è stato di 0,755 (IC 95%: 0,603; 0,945). La frequenza delle esacerbazioni asmatiche gravi era quindi ridotta del 25% nei partecipanti in trattamento con FF/VI 92/22, rispetto ai partecipanti con FF 92 (p = 0,014). L'effetto broncodilatatore di Relvar Ellipta è perdurato nelle 24 ore fino alla fine della fase di trattamento di un anno, senza segni di perdita di efficacia (tachifilassi). Con FF/VI 92/22 si è osservato, rispetto a FF 92, un miglioramento uniforme di 83-95 ml (p < 0,001; IC 95%: 52; 126 ml all'endpoint) del FEV₁ di valle alle settimane 12, 36 e 52 e all'endpoint. Nel gruppo con FF/VI 92/22, il 40% dei pazienti ha presentato un buon controllo dei sintomi alla fine del trattamento (ACQ7 < 0,75), rispetto al 36% del gruppo con FF 92 (p < 0,001; IC 95%: 1,23; 1,82).

Studi comparativi con fluticasone propionato/salmeterolo (FP/Sal)

In uno studio di 24 settimane (HZA113091) condotto in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente, sia FF/VI 92/22 una volta al giorno di sera che FP/Sal 250/50 µg due volte al giorno hanno portato a un miglioramento della funzionalità polmonare rispetto all'inizio dello studio. Gli aumenti medi corretti della media ponderata del FEV₁ 0-24 ore rispetto all'inizio dello studio, pari a 341 ml (FF/VI 92/22) e 377 ml (FP/Sal 250/50), hanno mostrato un miglioramento complessivo della funzionalità polmonare nelle 24 ore con entrambi i trattamenti. La differenza media corretta tra i trattamenti dei gruppi, pari a 37 ml, è risultata statisticamente non significativa (p = 0,162). Nel FEV₁ di valle, i pazienti del gruppo FF/VI hanno raggiunto una variazione media dal basale di 281 ml e i pazienti del gruppo FP/Sal una variazione di 300 ml (la differenza nel valore medio aggiustato di 19 ml [IC 95%: -0,073; 0,034] non è stata statisticamente significativa [p = 0,485]).

Non sono stati condotti studi comparativi adeguati rispetto a FP/Sal o ad altre associazioni ICS/LABA, per confrontare l'effetto sulle esacerbazioni asmatiche.

Monoterapia con fluticasone furoato

Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 24 settimane (FFA112059) ha preso in esame la sicurezza e l'efficacia di FF 92 una volta al giorno (n = 114) e di FP 250 due volte al giorno (n = 114) rispetto al placebo (n = 115) in pazienti adulti e adolescenti con asma persistente. Tutti i partecipanti dovevano essere in trattamento con un ICS a dose fissa da almeno 4 settimane alla visita 1 (visita preliminare); l'uso di LABA non era consentito nelle 4 settimane prima della visita 1. L'endpoint primario di efficacia era la variazione del FEV₁ di valle, misurato durante le visite cliniche (prima del broncodilatatore e prima della somministrazione della dose) al termine della fase di trattamento, rispetto all'inizio dello studio. La variazione della percentuale dei periodi di 24 ore senza medicamenti al bisogno durante la fase di trattamento di 24 settimane rispetto all'inizio dello studio era un endpoint secondario, per il quale era presente una sufficiente potenza statistica. Al momento della raccolta dei dati dopo 24 settimane si è osservato con FF e FP un aumento del FEV₁ di valle di 146 ml (IC 95%: 36; 257 ml; p = 0,009) e di 145 ml (IC 95%: 33; 257 ml; p = 0,011) rispetto al placebo. Sia FF che FP hanno portato a un aumento della percentuale dei periodi di 24 ore senza medicamenti al bisogno risp. del 14,8% (IC 95%: 6,9; 22,7; p < 0,001) e del 17,9% (IC 95%: 10,0; 25,7; p < 0,001) rispetto al placebo.

Studio di provocazione allergenica

L'effetto broncoprotettivo di FF/VI 92/22 per quanto riguarda le reazioni asmatiche di tipo immediato e ritardato a un allergene inalatorio è stato analizzato in uno studio in crossover controllato con placebo, con somministrazione ripetuta e 4 varianti di trattamento (HZA113126) in pazienti con asma lieve. Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto una volta al giorno per 21 giorni FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 o placebo. Un'ora dopo la somministrazione dell'ultima dose è stato effettuato un test di provocazione con allergeni. Come allergeni sono stati utilizzati, a seconda del risultato individuale di un test, gli acari della polvere, la forfora di gatto o il polline di betulla. I valori delle serie di misurazioni del FEV₁ sono stati confrontati con i valori misurati prima della provocazione allergenica dopo l'inalazione di soluzione salina. Rispetto a FF 92 o a VI 22 da soli, gli effetti complessivamente maggiori sulla reazione asmatica di tipo immediato si sono osservati con FF/VI 92/22. Sia FF/VI 92/22 che FF 92 hanno praticamente impedito la reazione asmatica di tipo ritardato, rispetto alla monoterapia con vilanterolo. Al test di provocazione con metacolina al giorno 22, FF/VI 92/22 ha prodotto una protezione significativamente maggiore contro l'iperreattività bronchiale indotta dagli allergeni, rispetto alla monoterapia con FF o VI.

Studio sull'effetto broncoprotettivo e sull'effetto sull'asse HPA

L'effetto broncoprotettivo e l'effetto sull'asse HPA di FF rispetto a FP o budesonide (BUD) sono stati analizzati in uno studio in crossover controllato con placebo (203162) a dosi ripetute crescenti in 54 adulti con asma in anamnesi, iperreattività delle vie aeree e valori di FEV₁ ≥65% del valore teorico. I pazienti sono stati randomizzati a una o due fasi di trattamento di cinque fasi con aumento della dose di 7 giorni con FF (25, 100, 200, 400, 800 microgrammi/giorno), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 microgrammi/giorno), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 microgrammi/giorno) o placebo. Dopo ciascuna fase di aumento della dose è stata valutata la broncoprotezione in base all'iperreattività delle vie aeree alla provocazione con adenosina 5'-monofosfato (AMP) (concentrazione di provocazione che ha causato una riduzione del FEV₁ ≥20% [AMP PC₂₀]) e alla concentrazione plasmatica media di cortisolo nelle 24 ore.

Negli intervalli di dose terapeutica omologati per l'asma, i valori di AMP PC₂₀ (mg/ml) e di soppressione del cortisolo (%) erano rispettivamente 81-116 mg/ml e 7-14% per FF (100-200 microgrammi/giorno), 20-76 mg/ml e 7-50% per FP (200-2000 microgrammi/giorno) e 24-54 mg/ml e 13-44% per BUD (400-1600 microgrammi/giorno).

BPCO

Il programma di sviluppo clinico per la BPCO includeva cinque studi controllati randomizzati: uno di 12 settimane (HZC113107), due di 6 mesi (HZC112206, HZC112207) e due di un anno (HZC102970, HZC102871), in pazienti con diagnosi di BPCO. Questi studi hanno preso in esame, tra l'altro, funzionalità polmonare, dispnea e tasso delle esacerbazioni moderate e gravi.

Studi di 6 mesi

HZC112206 e HZC112207 erano studi a gruppi paralleli di 24 settimane, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo che hanno confrontato l'effetto del preparato combinato risp. con VI e con FF da soli e con placebo. HZC112206 ha confrontato l'efficacia di FF/VI 46/22 (n = 206) e FF/VI 92/22 (n = 206) con FF 92 (n = 206), VI 22 (n = 205) e placebo (n = 207), somministrati una volta al giorno. HZC112207 ha confrontato l'efficacia di FF/VI 92/22 (n = 204) e FF/VI 184/22 (n = 205) con FF 92 (n = 204), FF 184 (n = 203) e VI 22 (n = 203) nonché placebo (n = 205), somministrati una volta al giorno.

Tutti i pazienti dovevano presentare alla visita preliminare un'anamnesi di fumo di almeno 10 pacchetti-anno, un rapporto FEV₁/FVC dopo somministrazione di salbutamolo di massimo 0,70, un FEV₁ dopo somministrazione di salbutamolo di massimo il 70% del valore teorico e un punteggio dispnea ≥ 2 sulla scala MRC modificata (Modified Medical Research Council, mMRC; scala da 0 a 4). Alla visita preliminare degli studi HZC112206 e HZC112207, il FEV₁ medio prima del broncodilatatore era risp. del 42,6% e del 43,6% del valore teorico, e la reversibilità media era risp. del 15,9% e del 12,0%. Gli endpoint co-primari in entrambi gli studi erano la media ponderata del FEV₁ da 0 a 4 ore dopo la somministrazione al giorno 168 e la variazione del FEV₁ di valle prima della somministrazione del medicamento dello studio dall'inizio dello studio al giorno 169.

Un'analisi integrata dei dati di entrambi gli studi ha messo in evidenza per FF/VI 92/22 miglioramenti clinicamente rilevanti della funzionalità polmonare. Al momento della raccolta dei dati al giorno 169 si è osservato, con FF/VI 92/22 e con VI, un aumento del FEV₁ di valle medio corretto risp. di 129 ml (IC 95%: 91; 167 ml; p < 0,001) e di 83 ml (IC 95%: 46; 121 ml; p < 0,001) rispetto al placebo. FF/VI 92/22 ha ottenuto, rispetto a VI, un aumento del FEV₁ di valle di 46 ml (IC 95%: 8; 83 ml; p = 0,017). Al giorno 168 si è osservato, con FF/VI 92/22 e con VI, un aumento della media corretta del FEV₁ medio ponderato in un periodo di 0-4 ore risp. di 193 ml (IC 95%: 156; 230 ml; p < 0,001) e di 145 ml (IC 95%: 108; 181 ml; p < 0,001) rispetto al placebo. FF/VI 92/22 ha ottenuto, rispetto a FF da solo, un aumento della media corretta del FEV₁ medio ponderato in un periodo di 0-4 ore di 148 ml (IC 95%: 112; 184 ml; p < 0,001).

Studi di 12 mesi

Gli studi HZC102970 e HZC102871, della durata di 52 settimane, randomizzati, in doppio cieco e a gruppi paralleli, hanno messo a confronto l'effetto di FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 e FF/VI 46/22 con VI 22, somministrati una volta al giorno, sul numero di esacerbazioni moderate e gravi per anno in pazienti con BPCO, con un'anamnesi di fumo di almeno 10 pacchetti-anno e un rapporto FEV₁/FVC dopo salbutamolo di massimo 0,70 e un FEV₁ dopo salbutamolo al massimo del 70% del valore teorico e ≥1 esacerbazione di BPCO, documentata in anamnesi nei 12 mesi precedenti la visita 1, che ha richiesto antibiotici e/o corticosteroidi per via orale o l'ospedalizzazione. L'endpoint primario era il numero di esacerbazioni moderate e gravi per anno. Le esacerbazioni moderate/gravi erano definite come peggioramento dei sintomi che ha reso necessario un trattamento con corticosteroidi orali e/o antibiotici o l'ospedalizzazione. Entrambi gli studi prevedevano una fase di trattamento preliminare (run-in) di 4 settimane, durante il quale tutti i partecipanti hanno ricevuto in aperto FP/Sal 250/50 due volte al giorno per standardizzare la terapia farmacologica della BPCO e stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al trattamento dello studio in cieco per 52 settimane. Prima della fase di run-in, i partecipanti hanno interrotto tutti i medicamenti per la BPCO ricevuti fino a quel momento, tranne i broncodilatatori a breve durata d'azione. Durante la fase di trattamento non era consentito l'uso concomitante di broncodilatatori a lunga durata d'azione per via inalatoria (beta-2-agonisti e anticolinergici), preparati combinati di ipratropio/salbutamolo, beta-2-agonisti per via orale e preparati a base di teofillina. I corticosteroidi orali e gli antibiotici erano consentiti, secondo specifiche linee guida per l'uso, per il trattamento acuto delle esacerbazioni di BPCO. I partecipanti di entrambi gli studi hanno utilizzato salbutamolo al bisogno per tutta la durata degli studi.

I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato, come riepilogato nella Tabella 2, che grazie al trattamento con FF/VI 92/22 una volta al giorno si raggiunge un tasso annuo di esacerbazioni moderate/severe di BPCO inferiore rispetto a VI (p ≤0,024).

Tabella 2: Analisi dei tassi di esacerbazione dopo 12 mesi di trattamento

Nell'ambito di questi due studi sono state analizzate anche le associazioni di VI 22 con FF 46 e FF 184. Il rapporto dose/effetto non è stato coerente: mentre uno studio mostra una certa dipendenza dalla dose con l'effetto migliore alla dose di 184 µg, nell'altro studio l'effetto migliore è stato misurato alla dose di 92 µg, mentre le dosi di 46 µg e 184 µg hanno mostrato effetti simili. Un numero maggiore di esacerbazioni con FF/VI 184/22 nel secondo studio HZC 102871 era associato a polmoniti, alcune delle quali con decorso fatale. Nel primo studio (HZC 102970) non si sono registrate polmoniti fatali nel gruppo FF/VI 184/22.

Nell'ambito di un'analisi integrata dei dati degli studi HZC102970 e HZC102871, con FF/VI 92/22 si è osservato un miglioramento rispetto a VI 22 per quanto riguarda il FEV₁ di valle medio corretto alla settimana 52 (42 ml; IC 95%: 0,019; 0,064; p < 0,001). L'effetto broncodilatatore di FF/VI è persistito nelle 24 ore sin dalla prima somministrazione e per un periodo di trattamento di un anno, senza segni di perdita di efficacia (tachifilassi).

Studi comparativi con associazioni di fluticasone propionato/salmeterolo (FP/Sal)

In uno studio di 12 settimane (HZC113107) condotto in pazienti con BPCO, sia FF/VI 92/22 una volta al giorno di mattina che FP/Sal 500/50 µg due volte al giorno hanno portato a un miglioramento della funzionalità polmonare, rispetto all'inizio dello studio. Gli aumenti medi corretti del FEV₁ medio ponderato per 0-24 ore rispetto all'inizio dello studio, pari a 130 ml (FF/VI) e 108 ml (FP/Sal), hanno dimostrato un miglioramento complessivo della funzionalità polmonare nelle 24 ore con entrambi i trattamenti. La differenza media corretta tra i trattamenti dei due gruppi, pari a 22 ml (IC 95%: -18; 63 ml), è risultata statisticamente non significativa (p = 0,282).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del fluticasone furoato (FF) e del vilanterolo (VI) somministrati assieme per inalazione come FF/VI era in media risp. del 15,2% e 27,3%. La biodisponibilità orale di FF e VI è risultata bassa (in media risp. 1,26% e < 2%). Considerata questa bassa biodisponibilità orale, l'esposizione sistemica a FF e VI dopo somministrazione per inalazione è riconducibile prevalentemente all'assorbimento della porzione di dose somministrata che ha raggiunto i polmoni.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, sia FF che VI si distribuiscono ampiamente, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario risp. di 661 l e 165 l.

Sia FF che VI presentano una bassa associazione con i globuli rossi. Gli studi in vitro hanno dimostrato l'elevato legame alle proteine plasmatiche di FF e VI nel plasma umano, in media risp. > 99,6% e 93,9%. Nei partecipanti con funzionalità renale o epatica compromessa non è stata riscontrata in vitro alcuna riduzione del legame alle proteine plasmatiche.

FF e VI sono substrati della glicoproteina P (P-gp); tuttavia, grazie al buon assorbimento di entrambe le molecole, nella somministrazione concomitante di FF/VI con inibitori della P-gp non si prevede alcun effetto sull'esposizione sistemica a FF e VI.

Metabolismo

Dai dati degli studi in vitro si può dedurre che FF e VI vengano metabolizzati prevalentemente tramite vie di reazione mediate dal CYP3A4.

La principale via metabolica di FF è l'idrolisi del gruppo S-fluorometil carbotioato a metaboliti con attività corticosteroidea significativamente ridotta. VI viene metabolizzato principalmente mediante O-dealchilazione a una serie di metaboliti che presentano una significativa riduzione dell'effetto beta-1-agonista e beta-2-agonista.

Uno studio di interazione con il CYP3A4 nella somministrazione ripetuta è stato condotto su soggetti sani con FF/VI 184/22 e il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo (400 mg). Con la co-somministrazione sono aumentate l'AUC_(0-24) media e la C_max media di FF rispettivamente del 36% e del 33%. L'aumento dell'esposizione a FF è stato associato a una riduzione del 27% della media ponderata del cortisolo sierico da 0 a 24 ore. Con la co-somministrazione, sono aumentate l'AUC_{(0- t)} media e la C_max media di VI rispettivamente del 65% e del 22%. L'aumentata esposizione a VI non è risultata associata a un aumento degli effetti sistemici dei beta-agonisti sulla frequenza cardiaca, sulla concentrazione di potassio nel sangue o sull'intervallo QTcF.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale, FF è stato eliminato nell'uomo principalmente sotto forma di metaboliti e quasi esclusivamente con le feci; < 1% della dose radiomarcata è stato eliminato con le urine. L'emivita di eliminazione plasmatica apparente di FF dopo somministrazione per via inalatoria di FF/VI era, in media, di 24 ore.

VI è stato eliminato dopo somministrazione orale principalmente sotto forma di metaboliti; nell'uomo, circa il 70% di una dose orale radiomarcata è stato ritrovato nelle urine e il 30% nelle feci. L'emivita di eliminazione plasmatica apparente di VI dopo somministrazione per via inalatoria di FF/VI era, in media, di 2,5 ore. L'emivita effettiva di accumulo del vilanterolo, determinata dopo inalazione ripetuta di dosi da 25 microgrammi di vilanterolo, è di 16,0 ore nei pazienti con asma e 21,3 ore nei pazienti con BPCO.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Negli adolescenti dai 12 anni di età non sono necessari aggiustamenti della dose.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Relvar Ellipta non sono state studiate sui pazienti di età inferiore ai 12 anni.

Pazienti anziani

L'effetto dell'età sulla farmacocinetica di FF e VI è stato esaminato in studi di fase III su BPCO e asma. Non sono state riscontrate evidenze di un effetto dovuto all'età (12-84 anni) sulla farmacocinetica del fluticasone furoato e del vilanterolo nei pazienti con asma.

Non si sono riscontrati effetti legati all'età sulla farmacocinetica di FF nei pazienti con BPCO; tuttavia, si è registrato un aumento del 37% dell'AUC_(0-24) di VI nell'intervallo di età osservato (41-84 anni). In un paziente anziano (84 anni di età) con un basso peso corporeo (35 kg) è prevedibile un aumento del 35% della AUC_(0-24) di VI con una C_max invariata rispetto al valore stimato per la popolazione studiata (paziente con BPCO di 60 anni con un peso di 70 kg). Queste differenze probabilmente non sono rilevanti dal punto di vista clinico.

Per i pazienti con asma e BPCO non ci sono raccomandazioni riguardanti una modifica della dose.

Disturbi della funzionalità renale

Da uno studio di farmacologia clinica su Relvar Ellipta emerge che una compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non determina un aumento significativo dell'esposizione a FF o VI e neppure effetti sistemici più marcati dei corticosteroidi o dei beta-2-agonisti rispetto alle persone con funzionalità renale normale.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Gli effetti dell'emodialisi non sono stati esaminati.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione ripetuta di FF/VI per 7 giorni si è osservato un aumento dell'esposizione sistemica a FF (fino a tre volte, in rapporto alla AUC_(0-24)) in soggetti con compromissione della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh A, B o C) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. L'aumento dell'esposizione sistemica a FF durante il trattamento con FF/VI 184/22 in partecipanti con compromissione moderata della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh B) è risultato associato a una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo pari in media al 34% rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) che hanno ricevuto la dose bassa di FF/VI 92/22 non è emersa alcuna riduzione del livello sierico di cortisolo.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la dose massima è FF/VI 92/22 (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo somministrazione ripetuta di FF/VI per un periodo di 7 giorni in persone con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o grave (stadio Child-Pugh A, B o C) non si è osservato alcun aumento significativo dell'esposizione sistemica a VI (C_max e AUC).

Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (VI 22) o grave (VI 12,5) non si sono riscontrati effetti clinicamente rilevanti dell'associazione FF/VI in termini di effetti sistemici beta-adrenergici (frequenza cardiaca o concentrazioni sieriche di potassio).

Altri particolari gruppi di pazienti

I valori stimati della AUC_(0-24) del fluticasone furoato nei pazienti con asma originari dell'Asia orientale, del Giappone e del Sud-Est asiatico (12-13% dei partecipanti allo studio) sono stati in media del 33-53% più alti rispetto a quelli dei soggetti di altre origini etniche. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza che l'esposizione sistemica superiore in questa popolazione potesse essere associata a un maggiore effetto sull'eliminazione urinaria del cortisolo nelle 24 ore. In media si prevede che le persone di origine asiatica abbiano un aumento della C_max del vilanterolo del 220-287%, con un'AUC_(0-24) comparabile rispetto a soggetti di altre etnie. Tuttavia, non sono emerse evidenze che questa superiore C_max del vilanterolo abbia provocato effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.

I valori stimati della AUC_(0-24) di FF nei pazienti con BPCO originari dell'Asia orientale, del Giappone e del Sud-Est asiatico (13-14% dei partecipanti) sono stati in media del 23-30% più elevati rispetto a quelli dei pazienti di pelle bianca. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza che l'esposizione sistemica superiore in questa popolazione potesse essere associata a un maggiore effetto sull'eliminazione urinaria del cortisolo nelle 24 ore. In pazienti con BPCO non si è riscontrato alcun effetto dell'appartenenza etnica sui valori stimati dei parametri farmacocinetici di VI.

Sesso, peso corporeo e IMC

In un'analisi della farmacocinetica di popolazione con i dati di studi di fase III su 1213 pazienti con asma (712 di sesso femminile) e 1225 pazienti con BPCO (392 di sesso femminile) non sono emerse evidenze di un effetto di sesso, peso corporeo o IMC (indice di massa corporea) sulla farmacocinetica di FF.

In un'analisi della farmacocinetica di popolazione con i dati di 856 pazienti con asma (500 di sesso femminile) e 1091 pazienti con BPCO (340 di sesso femminile) non sono emerse evidenze di un effetto di sesso, peso corporeo o IMC sulla farmacocinetica di VI.

Non è necessario alcun adeguamento del dosaggio in funzione del peso, del sesso o dell'IMC.

Dati preclinici

Gli effetti farmacologici e tossicologici osservati negli studi preclinici con fluticasone furoato (FF) o vilanterolo (VI) corrispondono agli effetti tipici risp. dei glucocorticoidi e dei beta-2-agonisti. La somministrazione combinata di FF e VI non ha prodotto nuovi effetti tossici rilevanti.

Carcinogenesi, mutagenesi

FF non è risultato genotossico nel ratto e nel topo in una serie di test standard e non è risultato cancerogeno in studi con somministrazione a vita per via inalatoria a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, all'esposizione umana alla dose massima raccomandata.

Da studi di genotossicità risulta che VI non presenta alcun rischio genotossico per l'uomo. Coerentemente con i risultati di altri beta-2-agonisti, nell'ambito di studi con somministrazione per via inalatoria a vita si sono osservati effetti proliferativi sull'apparato riproduttivo di femmine di ratto e topo nonché sull'ipofisi nel ratto. Nel ratto e nel topo non si è osservato alcun aumento dell'incidenza di tumori a esposizioni, in rapporto alla AUC, da 1,2 a 30 volte l'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata.

Tossicità per la riproduzione

Gli effetti osservati dopo somministrazione per inalazione di FF in associazione con VI nel ratto corrispondevano all'incirca a quelli osservati con FF in monoterapia.

FF non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma la somministrazione di dosi tossiche per la madre ha causato ritardo di sviluppo nel ratto e aborti nel coniglio. Non si sono osservati effetti sullo sviluppo del ratto a esposizioni corrispondenti, in rapporto all'AUC, a circa tre volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata.

VI non è risultato teratogeno nel ratto. Negli studi di inalazione nel coniglio, VI ha causato effetti simili a quelli osservati con altri beta-2-agonisti (palatoschisi, palpebre aperte, fusione delle sternebre e deformazione/malrotazione degli arti) a esposizioni corrispondenti, in rapporto all'AUC, a 14 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata. Con la somministrazione sottocutanea a esposizioni corrispondenti, in rapporto all'AUC, a 84 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata non si sono osservati effetti.

Nel ratto, FF e VI non hanno causato effetti indesiderati sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e postnatale.

Gli eventi osservati negli animali giovani sono stati, di regola, quelli tipici dei corticosteroidi o dei beta-2-agonisti, inclusi quelli sulla crescita o sullo sviluppo continui dei denti, e la maggior parte degli eventi si è osservata anche in studi di tossicità con animali adulti. Questi risultati potrebbero indicare che i pazienti pediatrici sono probabilmente più soggetti agli effetti dei corticosteroidi inalatori e, quindi, non si può escludere un aumento delle anomalie dentali.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità dopo apertura del contenitore protettivo: 6 settimane

Subito dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, occorre annotare sull'etichetta dell'inalatore la data in cui è stato aperto il contenitore protettivo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperature non superiori a 25 °C, al riparo dall'umidità.

La pellicola protettiva deve essere rimossa poco prima del primo utilizzo dell'inalatore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per le istruzioni dettagliate sulla manipolazione di Relvar Ellipta, vedere il foglietto illustrativo.

L'inalatore Ellipta è fornito con una bustina di essiccante all'interno di un involucro in laminato. L'involucro protegge l'inalatore dall'umidità, pertanto deve essere aperto solo poco prima del primo utilizzo. La bustina di essiccante deve essere smaltita dopo l'apertura.

Il coperchio protettivo dell'inalatore Ellipta può essere aperto solo quando il/la paziente è pronto/a per l'inalazione di una dose.

Se il coperchio protettivo dell'inalatore Ellipta viene aperto e chiuso senza inalare il medicamento, questa dose è persa. Pur restando nell'inalatore, la dose non può più essere inalata. Ciò esclude un'accidentale somministrazione di una dose troppo elevata o doppia durante un'inalazione.

Non sono necessari né una verifica del funzionamento corretto né una preparazione particolare dell'inalatore Ellipta prima del primo utilizzo.

Avvertenza importante

Il contadosi mostra il numero di dosi rimanenti. Se il contadosi è a 05, è necessario procurarsi un nuovo inalatore. Se il contadosi presenta uno sfondo completamente rosso, l'inalatore va sostituito.

Numero dell'omologazione

62969 (Swissmedic)

Confezioni

Relvar Ellipta 92/22

Confezione con 1 inalatore Ellipta da 30 dosi singole, B

Confezione con 3 inalatori Ellipta da 30 dosi singole, B

Relvar Ellipta 184/22

Confezione con 1 inalatore Ellipta da 30 dosi singole, B

Confezione con 3 inalatori Ellipta da 30 dosi singole, B

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG

6340 Baar

Stato dell'informazione

Marzo 2025