Requip/Requip-Modutab

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Ropinirolo come ropinirolo cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Requip compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 0,25 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (47,715 mg), croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, polisorbato 80 (E433).

Compresse rivestite con film da 1,0 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (47,30 mg), croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132).

Compresse rivestite con film da 2,0 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (46,92 mg), croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Compresse rivestite con film da 5,0 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (46,00 mg), croscarmellosa sodica* (equivalente a 0,6 mg di sodio), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, polisorbato 80 (E433), indigotina (E132).

Requip-Modutab compresse a rilascio modificato

Compresse a rilascio modificato da 2 mg

Nucleo della compressa: ipromellosa 2208*, lattosio monoidrato (46,32 mg), glicerolo dibeenato, mannitolo (E421), croscarmellosa sodica* (equivalente a 1,6 mg di sodio), olio di ricino idrogenato, povidone K 29-32, maltodestrina, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ossido di ferro giallo (E172).

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172).

Compresse a rilascio modificato da 4 mg

Nucleo della compressa: ipromellosa 2208*, lattosio monoidrato (44,04 mg), glicerolo dibeenato, mannitolo (E421), croscarmellosa sodica* (equivalente a 1,6 mg di sodio), olio di ricino idrogenato, povidone K 29-32, maltodestrina, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ossido di ferro giallo (E172).

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, giallo arancio S (E110) (1,24 mg), indigotina (E132).

Compresse a rilascio modificato da 8 mg

Nucleo della compressa: ipromellosa 2208*, lattosio monoidrato (39,48 mg), glicerolo dibeenato, mannitolo (E421), croscarmellosa sodica* (equivalente a 1,6 mg di sodio), olio di ricino idrogenato, povidone K 29-32, maltodestrina, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ossido di ferro giallo (E172).

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172).

* Da cotone geneticamente modificato

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Requip compresse rivestite con film da 0,25 mg (bianche), 1,0 mg (verdi), 2,0 mg (rosa), 5,0 mg (blu).

Requip-Modutab compresse a rilascio modificato da 2 mg (rosa), 4 mg (marrone chiaro) e 8 mg (rosse).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Requip compresse rivestite con film

Trattamento del morbo di Parkinson. Requip compresse rivestite con film è efficace come terapia precoce. Requip compresse rivestite con film ritarda la necessità di una terapia con levodopa. L'associazione Requip compresse rivestite con film + levodopa produce un potenziamento dell'effetto, che consente una riduzione della dose giornaliera di levodopa. Le fluttuazioni «on-off» e gli effetti di fine dose che compaiono assieme alla terapia cronica con levodopa vengono ridotti dall'aggiunta di Requip compresse rivestite con film.

Requip-Modutab

Trattamento del morbo di Parkinson. Requip-Modutab è efficace come terapia precoce. L'associazione Requip-Modutab + levodopa produce un potenziamento dell'effetto, che consente una riduzione della dose giornaliera di levodopa. Le fluttuazioni «on-off» e gli effetti di fine dose che compaiono assieme alla terapia cronica con levodopa vengono ridotti dall'aggiunta di Requip-Modutab.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Si raccomanda una titolazione individuale della dose in funzione dell'efficacia e della tollerabilità. La dose va ridotta nei pazienti in cui compare sonnolenza invalidante. Una riduzione della dose seguita da un aumento graduale della dose ha anche dimostrato di avere un effetto clinicamente favorevole nel ridurre altri effetti indesiderati.

Requip compresse rivestite con film

Requip compresse rivestite con film va assunto tre volte al giorno con i pasti o senza l'assunzione di cibo.

Dose iniziale: 0,25 mg tre volte al giorno

Raccomandazione di titolazione per le prime quattro settimane:

Dopo questa titolazione iniziale, la dose giornaliera deve essere aumentata gradualmente di 1,5 mg - 3 mg (suddivisi in 3 dosi singole da 0,5 mg a 1,0 mg) a intervalli di una settimana.

Un effetto terapeutico può essere atteso solo con una dose giornaliera di 3-9 mg. Se il controllo dei sintomi è inadeguato dopo la fase iniziale di regolazione, la dose di Requip va ulteriormente aumentata (fino a 24 mg/giorno) fino al raggiungimento del massimo effetto terapeutico. In uno studio in doppio cieco di 5 anni, la dose giornaliera di ropinirolo che ha mostrato un beneficio terapeutico è stata dopo 6 mesi di 10,1 mg, dopo 3 anni di 14,4 mg e dopo 5 anni di 16,5 mg.

Dosi superiori a 24 mg/giorno non sono state studiate in studi clinici. Pertanto, questo limite non va superato.

Se il ropinirolo viene somministrato come terapia aggiuntiva alla levodopa, la dose di levodopa può essere gradualmente diminuita. Negli studi clinici condotti su pazienti che ricevevano Requip compresse rivestite con film + levodopa, la dose di levodopa è stata gradualmente ridotta di circa il 20%. Nei pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato che ricevono ropinirolo in associazione con levodopa, possono comparire discinesie durante la titolazione iniziale della dose di ropinirolo. Negli studi clinici, si è dimostrato che la riduzione della dose di levodopa può produrre un miglioramento della discinesia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Se si passa a Requip da un altro agonista della dopamina, seguire le raccomandazioni del rispettivo produttore per la sospensione del medicamento, prima di iniziare la terapia con Requip.

Come per gli altri agonisti della dopamina, la somministrazione di Requip deve essere interrotta gradualmente, riducendo il numero di dosi giornaliere nell'arco di una settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se il trattamento viene interrotto per uno o più giorni, si deve prendere in considerazione la ripresa del trattamento con aggiustamento della dose (vedere sopra).

Requip-Modutab compresse a rilascio modificato

Si raccomanda una titolazione individuale della dose in funzione dell'efficacia e della tollerabilità. Requip-Modutab va assunto come singola dose giornaliera, se possibile sempre alla stessa ora del giorno. Le compresse a rilascio modificato possono essere assunte ai pasti o anche senza cibo.

Le compresse a rilascio modificato vanno deglutite intere, cioè non masticate, non frantumate e non divise.

Inizio del trattamento

La dose iniziale è di 2 mg una volta al giorno per la prima settimana. A partire dalla seconda settimana di trattamento, la dose deve essere aumentata a 4 mg una volta al giorno. Alla dose giornaliera di 4 mg, si può osservare una risposta terapeutica.

Piano terapeutico

Si deve mirare alla dose di mantenimento più bassa di Requip-Modutab alla quale si ottiene un adeguato controllo dei sintomi.

Il rapporto beneficio/tollerabilità deve essere rivisto periodicamente, soprattutto dopo il passaggio da una forma farmaceutica all'altra.

Se un adeguato controllo dei sintomi non può essere raggiunto o mantenuto alla dose di 4 mg una volta al giorno, la dose giornaliera può essere aumentata, secondo necessità, con incrementi di 2 mg a intervalli settimanali o più lunghi, fino a 8 mg.

Se un adeguato controllo dei sintomi non è ancora raggiunto o mantenuto con un dosaggio di 8 mg una volta al giorno, la dose giornaliera di Requip-Modutab può essere aumentata con incrementi di 2-4 mg a intervalli di almeno 2 settimane o più lunghi. La dose massima giornaliera di Requip-Modutab è di 24 mg.

Dosaggi superiori a 24 mg/giorno non sono stati ancora esaminati in studi clinici.

Se il ropinirolo viene somministrato come terapia aggiuntiva alla levodopa, la dose di levodopa può essere gradualmente diminuita, a seconda della risposta clinica. Negli studi clinici condotti su pazienti che ricevevano contemporaneamente Requip-Modutab + levodopa, la dose di levodopa è stata gradualmente ridotta di circa il 30%. Nei pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato che ricevono ropinirolo in associazione con levodopa, possono comparire discinesie durante la titolazione iniziale della dose di ropinirolo. Negli studi clinici, si è dimostrato che la riduzione della dose di levodopa può produrre un miglioramento della discinesia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Come è usuale per gli agonisti della dopamina, anche il ropinirolo va sospeso gradualmente, riducendo la dose giornaliera nel corso di una settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se il trattamento viene interrotto per uno o più giorni, si deve prendere in considerazione la ripresa del trattamento con aggiustamento della dose (vedere sopra).

Passaggio da Requip compresse rivestite con film a Requip-Modutab compresse a rilascio modificato

I pazienti possono passare da Requip compresse rivestite con film a Requip-Modutab da un giorno all'altro. La dose di Requip-Modutab deve essere determinata in base alla dose totale giornaliera di Requip compresse rivestite con film assunta dal paziente. La seguente tabella fornisce le raccomandazioni sul dosaggio per il passaggio da Requip compresse rivestite con film a Requip-Modutab:

Dopo il passaggio a Requip-Modutab, si può regolare la dose a seconda della risposta terapeutica (vedi le sezioni «Inizio del trattamento» e «Piano terapeutico» sopra menzionate).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Sebbene nei pazienti a partire dai 65 anni la clearance del ropinirolo sia più bassa, anche in questi pazienti la dose può essere titolata come di consueto.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina: 30-50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uno studio sull'uso del ropinirolo nei pazienti con malattia renale in stadio terminale (pazienti in emodialisi) ha dimostrato che in questa popolazione di pazienti è necessario un aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata in questi casi è di 0,25 mg 3 volte al giorno per Requip compresse rivestite con film e di 2 mg 1 volta al giorno per Requip-Modutab compresse a rilascio modificato con film. Ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati in base alla tollerabilità e all'efficacia rilevate. La dose massima raccomandata nei pazienti sottoposti a trattamento dialitico regolare è di 18 mg/giorno. Dopo la dialisi non è necessaria la somministrazione di dosi aggiuntive.

L'uso di ropinirolo non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) senza dialisi regolare.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso del ropinirolo non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica. La somministrazione di ropinirolo non è raccomandata in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

L'uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non può essere raccomandato, a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla tollerabilità.

Controindicazioni

L'uso di Requip/Requip-Modutab è controindicato nei pazienti

·con ipersensibilità al ropinirolo o a una delle sostanze ausiliarie

·con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) senza dialisi regolare (cfr. «Posologia/impiego»)

·con insufficienza epatica

Requip/Requip-Modutab è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Addormentamento improvviso e sonnolenza

Il ropinirolo è stato associato a un'eccessiva sonnolenza e a un improvviso addormentamento. Occasionalmente, si è riportato un improvviso addormentamento durante le attività quotidiane. In alcuni casi, tali episodi sono comparsi senza segnali di avvertimento precedenti o inconsciamente. I pazienti devono essere informati di questo e consigliati di esercitare cautela alla guida o nell'uso di macchinari durante il trattamento con ropinirolo. I pazienti in cui è comparsa un'eccessiva sonnolenza e/o un improvviso addormentamento non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine» e «Effetti indesiderati»).

Ipotensione arteriosa

Si raccomanda cautela nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari; soprattutto all'inizio del trattamento, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa a causa del rischio di ipotensione.

Disturbi psicotici

I pazienti con gravi disturbi depressivi con sintomi psicotici e deliranti e i pazienti con disturbi psicotici o con una storia di tali disturbi devono essere trattati con agonisti della dopamina solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (cfr. anche «Interazioni»).

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agenti dopaminergici, incluso il ropinirolo, sono stati segnalati disturbi del controllo degli impulsi (incapacità di resistere agli impulsi) e disturbi maniacali. Ad esempio, sono stati riportati dipendenza patologica dal gioco d'azzardo, aumento della libido inclusa l'ipersessualità, acquisto compulsivo e alimentazione incontrollata (binge eating) (cfr. «Effetti indesiderati – dati dopo l'introduzione sul mercato»). Se compaiono tali sintomi, bisogna prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione graduale del trattamento, perché così questi sintomi possono essere reversibili. In alcuni casi segnalati durante il trattamento con ropinirolo, erano presenti anche altri fattori, ad esempio un'anamnesi di comportamento compulsivo o un trattamento dopaminergico concomitante. Siccome i pazienti non percepiscono necessariamente questi sintomi come anormali, bisogna interrogare regolarmente sia loro che i loro caregiver sui disturbi del controllo degli impulsi.

Sindrome da astinenza da agonisti dopaminergici

Se il trattamento viene interrotto, la dose di ropinirolo deve essere ridotta gradualmente (cfr. «Posologia/impiego»). Quando si riduce gradualmente o si interrompe la somministrazione di agonisti dopaminergici (incluso il ropinirolo), possono verificarsi effetti indesiderati non motori. I sintomi includono insonnia, apatia, ansia, depressione, spossatezza, sudorazione e talvolta dolore intenso. I pazienti devono essere informati in proposito prima della riduzione della dose e successivamente devono essere monitorati regolarmente. In caso di sintomi persistenti, potrebbe essere necessario aumentare temporaneamente la dose di ropinirolo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

In caso di brusca interruzione della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna. Pertanto, si raccomanda una riduzione graduale del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

In alcuni pazienti in trattamento con Requip/Requip-Modutab, si è osservata una sindrome da disregolazione della dopamina (DDS). Si tratta di una malattia da dipendenza che porta all'uso eccessivo di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e chi li assiste devono essere avvertiti del potenziale rischio di sviluppare una DDS (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Le compresse a rilascio modificato Requip-Modutab rilasciano il principio attivo nell'arco di 24 ore. In caso di passaggio gastrointestinale accelerato (come ad esempio nelle malattie diarroiche, nella sindrome dell'intestino irritabile dopo resezione intestinale, quando si assumono lassativi), sussiste il rischio di un rilascio/assorbimento incompleto del principio attivo e, di conseguenza, di escrezione di parte del principio attivo con le feci. In determinate circostanze, possono essere eliminati con le feci anche dei residui delle compresse.

Sostanze ausiliarie

Compresse a rilascio modificato

Le compresse a rilascio modificato Requip-Modutab da 4 mg contengono il colorante azoico giallo arancio S (E110). Nei pazienti con ipersensibilità ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ad altri inibitori delle prostaglandine, Requip-Modutab 4 mg compresse a rilascio modificato non deve essere usato. Il colorante azoico giallo arancio S (E110) può provocare reazioni allergiche.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film o compressa a rilascio modificato, cioè è praticamente «senza sodio».

Interazioni

La somministrazione concomitante di neurolettici e altri antagonisti della dopamina ad azione centrale (p. es. sulpiride o metoclopramide) con Requip/Requip-Modutab deve essere evitata, perché queste sostanze possono ridurre l'efficacia del ropinirolo.

Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche tra ropinirolo e levodopa o domperidone che richiederebbero un aggiustamento della dose. Non sono comparse interazioni tra il ropinirolo e gli altri medicamenti comunemente prescritti per il trattamento del morbo di Parkinson.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con morbo di Parkinson che assumono contemporaneamente digossina.

Il ropinirolo viene metabolizzato principalmente dall'enzima citocromo P450 CYP1A2. Il principio attivo non metabolizzato è il principale responsabile dell'effetto terapeutico. Uno studio farmacocinetico in pazienti con morbo di Parkinson ha dimostrato che la ciprofloxacina aumenta i valori di C_max e di AUC del ropinirolo rispettivamente di circa il 60% e l'84%. Pertanto è necessario un aggiustamento della dose di Requip/Requip-Modutab se vengono somministrati in aggiunta o interrotti medicamenti che inibiscono il citocromo P450 CYP1A2 (p. es. ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina). Un aggiustamento della dose di Requip/Requip-Modutab può essere necessario anche se vengano somministrati in aggiunta o interrotti medicamenti che inducono il citocromo P450 CYP1A2 (per esempio omeprazolo o lansoprazolo). Uno studio di interazione in pazienti con morbo di Parkinson con ropinirolo e teofillina (substrato del citocromo P450 CYP1A2) non ha mostrato alterazioni della farmacocinetica (né per il ropinirolo né per la teofillina).

Un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ropinirolo si è osservato in pazienti trattati con estrogeni coniugati. Nei pazienti che hanno ricevuto una sostituzione ormonale prima dell'inizio della terapia con il ropinirolo, Requip/Requip-Modutab può essere iniziato gradualmente secondo i normali schemi terapeutici. Tuttavia, se la terapia sostitutiva viene interrotta o riavviata, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Requip/Requip-Modutab.

Non sono disponibili informazioni su possibili interazioni tra ropinirolo e alcool. A causa di possibili effetti additivi, i pazienti devono essere messi in guardia dall'assunzione di alcool durante la terapia con Requip/Requip-Modutab. Si raccomanda cautela anche quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi insieme a Requip/Requip-Modutab.

Gravidanza, allattamento

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti del ropinirolo sulla fertilità nell'essere umano. Negli studi sulla fertilità femminile nel ratto, è stato rilevato un effetto sull'impianto (cfr. «Dati preclinici»). Nel ratto, non si è osservato alcun effetto sulla fertilità maschile.

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati in donne in gravidanza; nel ratto si sono osservate malformazioni specie-specifiche (cfr. «Dati preclinici»).

Requip/Requip-Modutab è quindi controindicato in gravidanza.

Durante la gravidanza, le concentrazioni di ropinirolo possono aumentare gradualmente (cfr. «Farmacocinetica»).

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sul passaggio del ropinirolo nel latte materno. Il ropinirolo è stato rilevato nel latte di ratto (cfr. «Dati preclinici»). Siccome il ropinirolo può inibire la lattazione, il medicamento è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

I pazienti devono essere avvisati della sonnolenza e delle vertigini che possono comparire all'inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati della possibilità di addormentamento improvviso senza sintomi premonitori o di estrema sonnolenza diurna (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Essi devono essere avvertiti che la loro sicurezza e quella degli altri possono essere a rischio se compaiono questi effetti indesiderati durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari. Ai pazienti devono essere sconsigliate tali attività se soffrono di estrema sonnolenza diurna e/o di improvviso addormentamento e fino a quando non si abbia una sufficiente esperienza sulla compromissione.

Non sono disponibili dati sulla reazione in seguito all'uso concomitante di alcool. Si raccomanda cautela anche quando i pazienti assumono altri medicamenti sedativi insieme a Requip/Requip-Modutab.

Effetti indesiderati

Di seguito vengono elencati gli effetti collaterali, classificati per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti collaterali negli studi clinici

Nelle seguenti tabelle sono riportati gli effetti indesiderati comparsi più frequentemente negli studi clinici con il ropinirolo rispetto al placebo o con una frequenza maggiore o simile a un comparatore.

Se non diversamente indicato, tali effetti sono stati rilevati in egual misura con le compresse rivestite con film e con le compresse a rilascio modificato (Requip-Modutab).

Effetti indesiderati rilevati nella fase post-marketing

Il colorante E110 (giallo arancione S) contenuto in Requip-Modutab 4 mg compresse a rilascio modificato può causare reazioni di ipersensibilità della cute e del sistema respiratorio, soprattutto in pazienti con asma, orticaria cronica o con ipersensibilità ai medicamenti antinfiammatori non steroidei.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La sintomatologia del sovradosaggio di ropinirolo è solitamente dovuta all'attività dopaminergica del medicamento.

Non sono comparsi casi di sovradosaggio intenzionale durante gli studi clinici con il ropinirolo. In caso di sovradosaggio di ropinirolo, sono attesi sintomi quali nausea, vomito e ipotensione ortostatica, in conformità con l'attività dopaminergica del medicamento. Questi sintomi possono essere alleviati dal trattamento con un antagonista della dopamina, come un neurolettico o la metoclopramide.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BC04

Meccanismo d'azione

Il ropinirolo è un agonista della dopamina non ergolinico.

Il morbo di Parkinson è caratterizzato da un marcato deficit di dopamina nella sostanza nera e nel corpo striato. Il ropinirolo allevia questo deficit, stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato.

Farmacodinamica

Il ropinirolo agisce nell'ipotalamo e nell'ipofisi, inibendo la secrezione di prolattina.

Efficacia clinica

Requip compresse rivestite con film

In uno studio in doppio cieco di 5 anni su 268 pazienti con malattia di Parkinson in stadio precoce, i pazienti del gruppo ropinirolo hanno avuto una probabilità 4 volte più bassa di sviluppare discinesie rispetto ai pazienti del gruppo levodopa. I pazienti del gruppo ropinirolo senza terapia aggiuntiva con levodopa hanno sviluppato discinesie con una frequenza 15 volte più bassa rispetto ai pazienti che avevano ricevuto un trattamento aggiuntivo con levodopa.

Il 34% dei pazienti del gruppo ropinirolo che avevano completato lo studio di 5 anni sono stati trattati solo con Requip alla fine dello studio. In tutti i pazienti che avevano completato questo studio di 5 anni, non c'è stata alcuna differenza significativa nell'efficacia (misurata dall'indice di attività quotidiana (ADL), il principale parametro di efficacia di questo studio) tra i gruppi trattati con ropinirolo o con levodopa.

Requip-Modutab compresse a rilascio modificato

Uno studio crossover di 36 settimane, in doppio cieco e in tre fasi su 161 pazienti ha confrontato l'efficacia e la sicurezza del ropinirolo in compresse a rilascio modificato e del ropinirolo in compresse rivestite con film, nella somministrazione in monoterapia in pazienti con forme precoci di malattia di Parkinson (SK&F-101468\168). L'endpoint primario di questo studio (in cui è stata esaminata la non-inferiorità) era la differenza di trattamento rispetto al basale nella variazione del punteggio motorio della UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, motor score) (con una soglia di inferiorità di 3 punti secondo la definizione). È stato documentato che le compresse a rilascio modificato di ropinirolo non erano inferiori alle compresse rivestite con film di ropinirolo per quanto riguarda l'endpoint primario: dopo un adeguato aggiustamento dei valori, la differenza media tra le compresse a rilascio modificato di ropinirolo e le compresse rivestite con film di ropinirolo all'endpoint dello studio è stata di -0,7 punti (IC 95%: [-1,51, 0,10], p=0,0842).

Dopo il passaggio da un giorno all'altro a una dose simile dell'altra formulazione in compresse, non ci sono stati segni di un peggioramento del profilo delle reazioni indesiderate e in meno del 3% dei pazienti è stato necessario un aggiustamento della dose (aumentando la dose di un incremento).

Uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, ha esaminato l'efficacia e la sicurezza del ropinirolo in compresse a rilascio modificato come terapia aggiuntiva in pazienti con malattia di Parkinson che non avevano raggiunto un controllo ottimale con levodopa (SK&F-101468\169). Le compresse a rilascio modificato di ropinirolo hanno dimostrato una superiorità clinicamente rilevante e statisticamente significativa rispetto al placebo all'endpoint primario: variazione del tempo di veglia in stato «off» rispetto al basale (differenza media di trattamento dopo l'aggiustamento -1,7 ore (IC 95%: [-2,34, -1,09], p<0,0001)).

La probabilità che un paziente che riceveva ropinirolo in compresse a rilascio modificato fosse classificato come responder secondo la scala CGI per il miglioramento globale era maggiore rispetto a quella dei pazienti trattati con placebo (compresse a rilascio modificato 42% (83/200); placebo 14% (27/189); rapporto di probabilità 4,4 (IC 95%: [2,63, 7,20], p<0,001)). Anche la probabilità che un paziente che riceveva ropinirolo in compresse a rilascio modificato fosse classificato come responder in relazione all'endpoint primario combinato (riduzione del 20% rispetto al basale relativamente alla dose di levodopa e alla durata in stato «off») era maggiore rispetto a quella dei pazienti trattati con placebo (compresse a rilascio modificato 52% (103/200); placebo 20% (38/190); rapporto di probabilità 4,3 (IC 95%: [2,73, 6,78], p<0,001)).

I risultati per l'endpoint primario sono stati supportati dalla superiorità clinicamente rilevante e statisticamente significativa rispetto al placebo, quando si considerano i parametri di efficacia secondari quali il tempo totale di veglia in stato «on» (1,7 ore (IC 95%: [1,06, 2,33], p<0,0001)) e il tempo totale di veglia in stato «on» senza fastidiose discinesie (1,5 ore (IC 95% [0,85, 2,13], p<0,0001)). È importante notare che non c'erano segni di un peggioramento del tempo di veglia in stato «on» con fastidiose discinesie né nelle tabelle del diario né negli articoli UPDRS rispetto al basale.

Farmacocinetica

Grandi variazioni interindividuali nei parametri di farmacocinetica si sono osservate sia per le compresse rivestite con film sia per quelle a rilascio modificato. La biodisponibilità del ropinirolo è di circa il 50% (36-57%) sia per le compresse rivestite con film sia per quelle a rilascio modificato.

Assorbimento

Requip compresse rivestite con film

Dopo somministrazione orale, il ropinirolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima (dose da 1,98 (ng/ml)/mg) si raggiunge 1,5 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose (0,6-12 mg). La biodisponibilità del ropinirolo assunto dopo i pasti è stata simile a quella del ropinirolo assunto a digiuno. Tuttavia, un pasto ricco di grassi compromette il tasso di assorbimento del ropinirolo. Ciò si manifesta con un ritardo del tempo medio fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) di 2,6 ore e con una riduzione media della concentrazione plasmatica massima (C_max) del 25%. Anche se c'è una grande variabilità interindividuale per quanto riguarda le proprietà farmacocinetiche, i livelli plasmatici aumentano in proporzione alla dose somministrata.

Requip-Modutab compresse a rilascio modificato

Dopo somministrazione orale di ropinirolo in compresse a rilascio modificato, i livelli plasmatici aumentano lentamente; il tempo medio (valore mediano) al raggiungimento del valore di C_max è di 6 ore.

In uno studio per l'esame dell'equilibrio (steady state) nei pazienti con malattia di Parkinson che ricevevano 12 mg di Ropinirol-Modutab 1 volta al giorno, un pasto ricco di grassi ha aumentato l'esposizione sistemica al ropinirolo, come indicato da un aumento medio dell'AUC del 20% e da un aumento medio della C_max del 44%. Il T_max è stato ritardato di 3,0 ore. Tuttavia, negli studi di sicurezza ed efficacia di Ropinirol-Modutab, i pazienti sono stati istruiti ad assumere il medicamento in studio senza preoccuparsi dell'assunzione dei pasti.

Distribuzione

Il ropinirolo è molto lipofilo e presenta un elevato volume di distribuzione (circa 8 l/kg). Il legame alle proteine plasmatiche è del 10-40%.

Metabolismo

Il ropinirolo viene degradato prevalentemente per ossidazione. Nel modello animale, il metabolita principale (composto N-despropilico) presenta un'attività 100 volte inferiore a quella del ropinirolo.

Eliminazione

Sia il ropinirolo che i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente nelle urine (90%). Circa il 5% del ropinirolo viene eliminato immodificato. L'emivita media di eliminazione è di circa 6 ore.

Per quanto riguarda la clearance dopo somministrazione orale di ropinirolo, non vi è alcuna differenza tra somministrazione singola e ripetuta di ropinirolo. All'equilibrio (steady state), la clearance media dopo somministrazione orale è di circa 60 l/h. Rispetto a una singola dose orale, con la somministrazione raccomandata tre volte al giorno vengono raggiunti livelli plasmatici all'equilibrio due volte più elevati. Questo risultato è anche in accordo con l'emivita di eliminazione di sei ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con morbo di Parkinson con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina: 30-50 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi regolare, la clearance del ropinirolo dopo somministrazione orale è ridotta di circa il 30%. La dose massima raccomandata è di 18 mg/giorno (cfr. «Posologia/impiego; Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

La clearance del ropinirolo dopo somministrazione orale in pazienti a partire dai 65 anni è del 15% inferiore rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, nei pazienti anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Gravidanza

È probabile che i cambiamenti fisiologici durante la gravidanza (inclusa la diminuzione dell'attività del CYP1A2) determinino un graduale aumento dell'esposizione sistemica materna al ropinirolo (secondo i modelli farmacocinetici basati su dati fisiologici fino a quasi il doppio nel terzo trimestre).

Dati preclinici

Tossicologia e/o farmacologia negli animali

Il ropinirolo è ben tollerato negli animali da esperimento nell'intervallo di dosaggio di 15-50 mg/kg (15 mg/kg [scimmia], 20 mg/kg [topo] e 50 mg/kg [ratto], corrispondenti rispettivamente a 0,9, 0,4 e 2,8 volte l'AUC umana media alla dose massima raccomandata nell'uomo [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]). Il profilo tossicologico è determinato prevalentemente dall'attività farmacologica del medicamento (alterazioni comportamentali, ipoprolattinemia e abbassamento della pressione arteriosa e del polso, ptosi e salivazione).

Carcinogenesi, mutagenesi

Sono stati condotti degli studi sul topo e sul ratto della durata di due anni a dosi fino a 50 mg/kg. Nello studio sul topo, non si è osservato alcun effetto cancerogeno. Nel ratto, l'unica lesione legata al medicamento è stata l'iperplasia o la formazione di adenoma delle cellule di Leydig del testicolo, come risultato dell'effetto ipoprolattinemico del ropinirolo. Queste lesioni vengono considerate un fenomeno specie-specifico e non rappresentano un pericolo nell'uso clinico del ropinirolo.

In una serie di test in vitro e in vivo, non si è messa in evidenza genotossicità.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla fertilità nei ratti è stato osservato un effetto sull'impianto dovuto alla riduzione del livello di prolattina indotta dal ropinirolo. Nella donna, per l'impianto è fondamentale la gonadotropina corionica e non la prolattina. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità maschile.

La somministrazione di ropinirolo in ratte gravide a dosi tossiche per la madre di 60 mg/kg ha provocato una riduzione del peso corporeo fetale, dosi di 90 mg/kg hanno provocato un aumento della mortalità fetale e dosi di 150 mg/kg hanno provocato malformazioni degli arti (corrispondenti rispettivamente a 3,4, 5,1 e 8,5 volte l'AUC umana media alla MRHD). Non si sono osservati effetti teratogeni nel ratto a dosi di 120 mg/kg (6,8 volte l'AUC umana media alla MRHD). Nel coniglio non si sono messi in evidenza effetti sull'organogenesi con somministrazione in monoterapia di dosi di 20 mg/kg (9,5 volte la C_max media nell'uomo alla MRHD). Tuttavia, la somministrazione di ropinirolo alla dose di 10 mg/kg (4,8 volte la C_max media nell'uomo alla MRHD) in combinazione con levodopa orale ha determinato nel coniglio una maggiore incidenza e gravità di malformazioni delle dita dei piedi rispetto alla somministrazione di sola levodopa.

Nel latte di ratti femmina in lattazione sono state rilevate minime quantità di composti simili al ropinirolo (circa lo 0,01% della dose somministrata alla madre per cucciolo).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Requip compresse rivestite con film nella confezione originale, a temperature non superiori a 25 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Conservare Requip-Modutab compresse a rilascio modificato nella confezione originale, a temperature non superiori a 25 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

53841, 57740 (Swissmedic)

Confezioni

Requip compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 0,25 mg (senza linea di frattura): 21 (B)

Compresse rivestite con film da 1,0 mg (senza linea di frattura): 84 (B)

Compresse rivestite con film da 2,0 mg (senza linea di frattura): 84 (B)

Compresse rivestite con film da 5,0 mg (senza linea di frattura): 84 (B)

Requip-Modutab compresse a rilascio modificato

Compresse a rilascio modificato da 2 mg (senza linea di frattura): 28 (B)

Compresse a rilascio modificato da 4 mg (senza linea di frattura): 28 (B)

Compresse a rilascio modificato da 8 mg (senza linea di frattura): 28 (B)

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Novembre 2021