CRESEMBA® Capsule rigide
Composizione
Principi attivi
Isavuconazolum ut isavuconazonium sulfuricum.
Sostanze ausiliarie
Capsule rigide 100 mg:
Magnesii citras anhydricus, cellulosum microcristallinum, talcum, silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, hypromellosum, ferrum oxydatum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171), gellani gummi, kalii acetas, dinatrii edetas, natrii laurilsulfas, lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E172), kalii hydroxidum.
Contenuto totale di sodio: 0.2 mg per capsula rigida.
Capsule rigide 40 mg:
Magnesii citras anhydricus, cellulosum microcristallinum, talcum, silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, hypromellosum, ferrum oxydatum rubrum (E172), titanii dioxidum (E171), lacca, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, ferrum oxydatum nigrum (E172), kalii hydroxidum.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule rigide da 40 mg o da 100 mg di isavuconazolo (corrispondente a 74.5 mg e 186.3 mg di isavuconazonio solfato).
Indicazioni/possibilità d’impiego
Adulti:
·Aspergillosi invasiva.
L'isavuconazolo è stato studiato prevalentemente in pazienti con aspergillosi polmonare e anche in caso di interessamento dei seni paranasali. Ad oggi non sono disponibili dati sufficienti sull'interessamento di tessuti profondi ossia sull'aspergillosi disseminata.
L'isavuconazolo è stato studiato prevalentemente nelle infezioni da A. fumigatus e A. flavus. Per le altre specie sono disponibili solo dati limitati (cfr. «Proprietà/effetti»).
·Mucormicosi in pazienti con resistenza terapeutica o intolleranza all'amfotericina B e in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.
L'isavuconazolo è stato studiato prevalentemente nelle infezioni da specie di Rhizomucor o Rhizopus (cfr. «Proprietà/effetti»). Per le altre specie sono disponibili solo dati clinici limitati o non esistono proprio dati. In questo contesto, in alcune specie (in particolare le specie Mucor) è necessario tener conto di un aumento dei valori della MIC.
Pazienti pediatrici a partire da 6 anni di età e con un peso corporeo (PC) di almeno 16 kg:
·Aspergillosi invasiva
·Mucormicosi
La base di dati per pazienti pediatrici è limitata e non consente di formulare affermazioni circa l'efficacia dell'isavuconazolo per singole forme di manifestazione o agenti patogeni. L'isavuconazolo non è stato studiato in pazienti pediatrici con aspergillosi cronica o aspergilloma.
Posologia/impiego
Prima dell'inizio del trattamento devono essere prelevati dei campioni per le colture fungine. La terapia può essere avviata prima che siano disponibili i risultati delle colture; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicotica deve essere aggiustata di conseguenza, se necessario.
Modo di somministrazione
Le capsule rigide devono essere ingerite intere. Non devono essere frantumate, aperte né il contenuto deve essere sciolto.
Le capsule rigide possono essere assunte con o senza cibo.
Data la biodisponibilità orale del 98% (cfr. «Farmacocinetica»), il passaggio fra somministrazione endovenosa e orale, se clinicamente indicato, è possibile senza aggiustamento della dose.
La terapia di mantenimento deve iniziare 12-24 ore dopo l’ultima dose iniziale.
Posologia abituale
Adulti
Trattamento iniziale: 2 capsule rigide da 100 mg (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) ogni 8 ore nelle prime 48 ore (ossia complessivamente 6 dosi)
Terapia di mantenimento: 2 capsule rigide da 100 mg (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) una volta al giorno.
In pazienti con disfagia è possibile in alternativa applicare anche la dose di 5 capsule da 40 mg.
Pazienti pediatrici
Bambini e adolescenti a partire da 6 anni di età e un PC ≥16 kg.
Nella Tabella 1 è indicata rispettivamente la dose singola, che viene somministrata come segue:
Trattamento iniziale: ogni 8 ore per le prime 48 ore (ossia complessivamente 6 dosi)
Terapia di mantenimento: una volta al giorno. L’intera dose giornaliera deve essere assunta rispettivamente in una volta.
Tabella 1
PC | Entità della dose singola |
16 - <18 kg | 2 capsule rigide da 40 mg (corrispondente a 80 mg di isavuconazolo) |
18 - <25 kg | 3 capsule rigide da 40 mg (corrispondente a 120 mg di isavuconazolo) |
25 - <32 kg | 4 capsule rigide da 40 mg (corrispondente a 160 mg di isavuconazolo) |
32 - <37 kg | 1 capsula rigida da 100 mg e 2 capsule rigide da 40 mg (corrispondente a 180 mg di isavuconazolo) |
Da 37 kg | 2 capsule rigide da 100 mg o 5 capsule rigide da 40 mg (corrispondente a 200 mg di isavuconazolo) |
L'uso di capsule rigide da 100 mg è possibile in bambini e adolescenti a partire da un PC di almeno 32 kg. Tuttavia, l’uso delle capsule rigide da 100 mg non è stato studiato in modo specifico nei bambini e negli adolescenti.
L’entità massima di ciascuna singola dose iniziale o di mantenimento giornaliera corrisponde a 200 mg di isavuconazolo.
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla risposta clinica (cfr. «Proprietà/effetti»).
Per le terapie di durata superiore a 6 mesi sono disponibili solo dati limitati. Pertanto, un uso prolungato necessita di un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (cfr. «Proprietà/effetti» e «Dati preclinici»).
Istruzioni posologiche speciali
Bambini di età inferiore a 6 anni
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia dell'isavuconazolo nei pazienti di età inferiore a 1 anno. Poiché le esterasi plasmatiche necessarie per la conversione del profarmaco nel metabolita attivo isavuconazolo raggiungono la piena attività solo verso la fine del primo anno di vita, la farmacocinetica di isavuconazonio solfato nel primo anno di vita non è prevedibile. Pertanto non si raccomanda l'uso di CRESEMBA in questa fascia d'età.
Per bambini di età 1-<6 anni (e per bambini di età maggiore con un PC <16 kg) le capsule rigide di CRESEMBA non sono idonee. Per questa fascia d'età è disponibile solo CRESEMBA Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Pazienti anziani
Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti di età ≥65 anni. Tuttavia, un aggiustamento della dose non è probabilmente necessario (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia dell'isavuconazolo in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati (Child-Pugh A e B). In questi pazienti è prevedibile un aumento di circa il doppio dell'esposizione all'isavuconazolo. Tuttavia, un aggiustamento della dose non è probabilmente necessario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
L'isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C). L'uso del medicamento non è raccomandato in questi pazienti a meno che il potenziale beneficio superi i rischi.
Per pazienti pediatrici a partire da 1 anno di età con disturbi della funzionalità epatica non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia, poiché non sono disponibili dati.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, compresi i pazienti con insufficienza renale terminale, non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
·Sindrome del QT corto familiare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
·Uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4 (cfr. «Interazioni»).
·Uso concomitante con induttori forti del CYP3A4/5 come ad es. rifampicina, rifabutina, ritonavir ad alto dosaggio (>200 mg ogni 12 ore), carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina o erba di San Giovanni, così come con induttori moderatamente forti del CYP3A4/5 come ad es. efavirenz o etravirina (cfr. «Interazioni»).
·Uso concomitante con indinavir (cfr. «Interazioni»).
·Ipersensibilità all'isavuconazonio solfato o a qualsiasi altro componente di CRESEMBA.
Avvertenze e misure precauzionali
Informazioni sulle infezioni micotiche diverse da quelle per le quali CRESEMBA è omologato per il trattamento
In vitro, per le specie Candida nei confronti dell'isavuconazolo sono stati evidenziati valori MIC comparabili a quelli evidenziati nei confronti di altri antimicotici azolici (ad es. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; restanti specie di Candida tra 0.015 e 0.5 µg/ml). In uno studio di fase III in n=440 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva, l'endpoint primario, ossia il tasso di risposta alla fine della terapia endovenosa, ma come minimo la non inferiorità rispetto al comparatore attivo (caspofungina), non è stato raggiunto. Numericamente, l'isavuconazolo ha evidenziato risultati nettamente inferiori rispetto al comparatore (60.3% vs 71.1%). Risultati analoghi sono stati evidenziati anche al termine dell'intera terapia antimicotica (61.3% vs 72.1%). Tuttavia, per l'endpoint secondario principale, ossia il tasso di risposta 14 giorni dopo il termine del trattamento, la differenza tra isavuconazolo e il comparatore attivo era minore (54.8% vs 57.2%), e in relazione alla mortalità non ci sono state differenze significative tra i due gruppi di trattamento.
Ipersensibilità
In caso di ipersensibilità all'isavuconazolo possono comparire effetti indesiderati come reazione anafilattica, esantema, prurito, ipotensione, dispnea o insufficienza respiratoria (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di reazione anafilattica, l’isavuconazolo deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento medico adeguato.
L'isavuconazolo deve essere usato solo con cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.
Reazioni cutanee gravi
Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state riportate reazioni cutanee gravi, come ad es. la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione cutanea grave, è necessario sospendere la somministrazione di CRESEMBA.
Pazienti con patologie epatiche preesistenti
CRESEMBA non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classificazione di Child-Pugh C). L'uso del medicamento in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente in relazione a una possibile tossicità farmacologica (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
I pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati devono essere trattati con isavuconazolo con cautela, poiché le concentrazioni plasmatiche aumentate fino a 2 volte possono causare più frequentemente effetti indesiderati.
Aumento delle transaminasi o epatite durante l'uso di isavuconazolo
In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo su 516 pazienti con infezioni micotiche invasive, nel 4.4% dei pazienti trattati con isavuconazolo è stato evidenziato un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte il limite massimo normale (>3 volte l’ULN). L'1.2% dei pazienti ha evidenziato valori >10 volte l’ULN. Tuttavia, l'aumento delle transaminasi ha reso necessaria solo raramente l'interruzione dell'isavuconazolo.
Durante il trattamento con isavuconazolo è necessario monitorare gli enzimi epatici.
Durante il trattamento con isavuconazolo sono stati riportati anche casi di epatite.
Accorciamento dell'intervallo QT
CRESEMBA è controindicato nei pazienti con sindrome del QT corto familiare (cfr. «Proprietà/effetti»).
CRESEMBA deve essere usato con cautela durante l'assunzione di altri medicamenti che notoriamente accorciano l'intervallo QT (come ad es. rufinamide).
Pancreatite
Con l’uso di altri antimicotici azolici sono stati riportati casi di pancreatite, soprattutto nei bambini. Pur non essendo stato riportato nessun caso corrispondente durante il trattamento con isavuconazolo, si deve presumere che il rischio sia analogo a quello degli altri preparati. Pertanto, i pazienti con fattori di rischio per pancreatite (in particolare quelli con anamnesi di pancreatite) devono essere monitorati in modo adeguato durante il trattamento con CRESEMBA.
Negli studi clinici, il 39% dei pazienti ha evidenziato un aumento delle amilasi e il 14% un aumento della lipasi rispetto al basale. Non in tutti i casi queste alterazioni dei valori di laboratorio erano clinicamente rilevanti.
Interazioni rilevanti (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)
L'uso di CRESEMBA in combinazione con inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, lopinavir/ritonavir) è controindicato, in quanto l'esposizione all'isavuconazolo può aumentare, con possibilità di una comparsa più frequente di effetti indesiderati (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).
L'uso di CRESEMBA in combinazione con inibitori del CYP3A4 moderati o deboli deve avvenire con cautela, non essendo disponibili dati in merito.
L’uso concomitante di CRESEMBA con induttori del CYP3A4/5 da moderati a forti, come ad es. ritonavir ad alto dosaggio (>200 mg due volte al giorno), efavirenz, etravirina, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione, fenitoina o preparati a base di erba di San Giovanni è controindicato in quanto l'esposizione all'isavuconazolo e l'effetto terapeutico di CRESEMBA possono essere ridotti (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).
L'uso concomitante di CRESEMBA insieme a indinavir è controindicato, in quanto concentrazioni plasmatiche di indinavir ridotte potrebbero causare una perdita di efficacia del medicamento antivirale (e favorire lo sviluppo di resistenze) (cfr. «Interazioni»). È necessaria cautela quando si usa l’isavuconazolo insieme ad altri inibitori delle proteasi.
L'isavuconazolo è un inibitore del CYP3A4/5, dell'uridina glucuronosiltransferasi (UGT), della glicoproteina P (P-gp), del trasportatore cationico organico-2 (OCT2) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e un induttore del CYP2B6. Pertanto, all'uso concomitante di medicamenti metabolizzati da CYP3A4/5, UGT o CYP2B6 o trasportati da P-gp, OCT2 o BCRP si applicano restrizioni e misure precauzionali opportune (cfr. «Interazioni»).
Incertezza dei dati disponibili sulle infezioni da specie di Mucorales
A causa della rarità delle infezioni da specie di Mucorales, i dati disponibili per questi agenti patogeni sono limitati (cfr. «Proprietà/effetti»). Per le singole specie di Mucorales sono disponibili solo pochissimi (ossia frequentemente riferiti a solo uno o due pazienti) dati limitati sull'efficacia clinica. I dati di sensibilità sono disponibili solo per un piccolo sottogruppo di casi. Questi dati evidenziano che le concentrazioni di isavuconazolo necessarie in vitro per l'inibizione, sono più elevate per i Mucorales rispetto alla concentrazione di inibizione per le specie Aspergillus. Inoltre, per i Mucorales non sembra esserci una chiara correlazione tra MIC in vitro e risposta clinica.
È necessario tenere presente che per la mucormicosi non è stato condotto alcuno studio per la determinazione della dose, bensì ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell'aspergillosi invasiva.
Pazienti pediatrici
Non sono disponibili dati per pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità epatica o renale.
Sodio
CRESEMBA 100 mg capsule rigide: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
L'isavuconazolo è un inibitore moderato del CYP3A4/5 e un inibitore debole dell’UGT e dei trasportatori di medicamenti glicoproteina P (P-gp) e trasportatore di cationi organici 2 (OCT2). L'isavuconazolo è un induttore debole del CYP2B6. L'isavuconazolo è un substrato degli enzimi CYP3A4 e CYP3A5. Gli inibitori o induttori del CYP3A4/5 possono aumentare o ridurre il livello plasmatico di isavuconazolo (cfr. «Farmacocinetica»). Sulla base di tali proprietà, il principio attivo presenta un notevole potenziale d'interazione e non è possibile di fatto citare qui tutti i potenziali partner d'interazione. In caso di uso concomitante di altri medicamenti, occorre pertanto consultare, in linea di principio, anche la relativa informazione professionale per informarsi in merito alle rispettive vie metaboliche e alle potenziali interazioni nonché sui rischi che ne possono derivare ed eventuali aggiustamenti della dose necessari (o altre misure).
Influenza di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'isavuconazolo
Inibitori del CYP3A4/A5
L'uso di CRESEMBA in combinazione con inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, lopinavir/ritonavir, saquinavir, cobicistat) è controindicato, in quanto l'esposizione all'isavuconazolo può aumentare con possibilità di una comparsa più frequente di effetti indesiderati. Non sono disponibili dati sull'uso di CRESEMBA con inibitori del CYP3A4 moderati o deboli e pertanto l'uso deve avvenire con cautela (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Induttori del CYP3A4/A5
L'uso in combinazione con induttori del CYP3A4/5 come ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina, efavirenz, etravirina o ritonavir ad alto dosaggio nonché con preparati che contengono l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato in quanto le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo possono essere significativamente ridotte, il che può ridurre l'efficacia terapeutica dell'isavuconazolo (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Influenza dell'isavuconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e indinavir erano ridotte in presenza di isavuconazolo. Il meccanismo di questa interazione non è noto. Non è possibile escludere una perdita di efficacia degli inibitori delle proteasi in presenza di isavuconazolo. La somministrazione concomitante di isavuconazolo con indinavir è pertanto controindicata. La somministrazione concomitante con altri inibitori delle proteasi come lopinavir deve pertanto avvenire con cautela e l'efficacia degli inibitori delle proteasi deve essere attentamente monitorata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
L'uso concomitante di isavuconazolo con medicamenti che sono substrati del CYP3A4/5 o degli enzimi UGT o sono trasportati da OCT2, P-gp o BCRP può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti.
L'esposizione a medicamenti metabolizzati dal CYP2B6 può essere ridotta a causa dell'uso concomitante di isavuconazolo.
Dati in vitro
Gli isoenzimi del CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 e CYP4A11 non svolgono alcun ruolo nel metabolismo dell'isavuconazolo.
L'isavuconazolo non è un substrato dei trasportatori di farmaci P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.
Gli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8 e CYP3A4 possono essere indotti dall'isavuconazolo.
L'isavuconazolo può inibire l'attività degli isoenzimi UGT1A1, 1A9 e 2B7.
Sulla base di dati in vitro, l'isavuconazolo può inibire i seguenti trasportatori di farmaci: trasportatori di cationi organici OCT1, BCRP, OATP1B1 e MATE1.
Tabella delle interazioni
La Tabella 2 sotto riportata mostra esempi di medicamenti che influiscono sulla farmacocinetica di CRESEMBA, il cui metabolismo subisce l'influsso di CRESEMBA o nei quali può verificarsi un'interazione reciproca. L'elenco non ha pretese di completezza. In caso di uso concomitante con CRESEMBA, occorre pertanto, in linea di principio, osservare anche la relativa informazione professionale. Effetti simili sono previsti con altri principi attivi non menzionati, anch'essi substrati, inibitori o induttori di CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 e MATE1.
Le seguenti raccomandazioni sono definite come segue:
·«controindicata»: in nessun caso il medicamento deve essere somministrato in concomitanza con CRESEMBA.
·«usare con cautela»: i medicamenti che vengono somministrati in concomitanza con CRESEMBA devono essere monitorati attentamente per eventuale tossicità farmacologica o mancanza di efficacia. Vanno considerati una riduzione o un aggiustamento della dose.
·«uso possibile»: nessuna interazione clinicamente rilevante. L’uso concomitante del principio attivo con CRESEMBA è possibile e non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Le interazioni tra isavuconazolo e i medicamenti somministrati in concomitanza sono elencate nella seguente Tabella 2, suddivisi per classi terapeutiche (un aumento è indicato con «↑», una riduzione con «↓»). Se non indicato diversamente, gli studi elencati nella tabella 2 sono stati eseguiti con il dosaggio raccomandato di CRESEMBA negli adulti.
Tabella 2
Medicamento somministrato in concomitanza | Effetti sulle concentrazioni dei medicamenti. Rapporto (%) della media geometrica (intervallo di confidenza 90%) di AUC, Cmax a) Modalità d'azione | Raccomandazione relativa alla somministrazione concomitante |
Anticonvulsivanti | ||
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina | Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↓ Isavuconazolo Induzione del CYP3A | Controindicata. |
Antibiotici |
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Rifampicina (600 mg una volta al giorno, 36 giorni) | Isavuconazolo b): Induzione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Rifabutina | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ¯ Isavuconazolo Induzione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Claritromicina | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↑ Isavuconazolo Inibizione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Antimicotici | ||
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno, 24 giorni) | Isavuconazolo: ↑ AUCtau 522 (409, 666) Inibizione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Medicamenti vegetali | ||
Preparati a base di erba di San Giovanni | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↓ Isavuconazolo Induzione di CYP3A4 | Controindicata. |
Immunosoppressori | ||
Ciclosporina (300 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) Sirolimus (2 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) Tacrolimus (5 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Ciclosporina: ↑ AUCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ AUCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ AUCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) Inibizione del CYP3A4 | Usare con cautela. |
Micofenolato mofetile (MMF) (1 g in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo): ↑ AUCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) Inibizione dell'UGT | Usare con cautela. |
Prednisone (20 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Prednisolone (metabolita attivo): ↑ AUCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Nessuna interazione | Uso possibile. |
Oppioidi | ||
Oppioidi a breve durata d'azione (alfentanil, fentanil) | Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↑ oppioidi a breve durata d'azione Inibizione di CYP3A4/5 | Usare con cautela. |
Metadone (10 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | S-metadone (isomero inattivo dell'oppioide) ↓ AUCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induzione del CYP2B6 R-metadone (isomero attivo dell'oppioide). ↓ AUCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Nessuna interazione rilevante | Uso possibile. |
Oncologici | ||
Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) | Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↑ Alcaloide della vinca Inibizione della P-gp | Usare con cautela. |
Ciclofosfamide | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↑ metaboliti attivi Induzione del CYP2B6 ↓ metaboliti attivi inibizione del CYP3A4 | Usare con cautela. |
Metotrexato (7.5 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Metotrexato: ↓ AUCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Nessuna interazione 7-idrossi-metabolita: ↑ AUCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Meccanismo non noto | Uso possibile. |
Altri oncologici (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) | Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↑ Oncologici Inibizione BCRP | Usare con cautela. |
Antidiabetici | ||
Metformina (850 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Metformina: ↑ AUCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inibizione di OCT1, OCT2 e/o MATE1 | Usare con cautela. |
Repaglinide (0.5 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Repaglinide: ↓ AUCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Nessuna interazione rilevante | Uso possibile. |
Anticoagulanti | ||
Dabigatran etexilato | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↑ Dabigatran (metabolita attivo) Inibizione della P-gp | Usare con cautela. |
Warfarin (20 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | S-Warfarin: ↑ AUCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-Warfarin: ↑ AUCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Nessuna interazione | Uso possibile.
Per gli antagonisti della vitamina K disponibili sul mercato svizzero (acenocumarolo, fenprocumone) non sono disponibili dati. |
Principi attivi antiretrovirali | ||
Lopinavir (LPV)/ritonavir (RTV) (LPV/RTV | Lopinavir: ↓ AUCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin media, ss: 16%c)
Ritonavir: ↓ AUCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Meccanismo non noto Isavuconazolo: ↑ AUCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inibizione di CYP3A4/5 | Controindicata.
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Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↓ Isavuconazolo Induzione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Efavirenz | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↓ Efavirenz Induzione del CYP2B6 ↓ Isavuconazolo Induzione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Etravirina | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↓ Isavuconazolo Induzione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Indinavir Warfarin (800 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Indinavir:d) ↓ AUCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Meccanismo non noto Aspettativa: ↑ Isavuconazolo Inibizione di CYP3A4/5 | Controindicata.
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Saquinavir | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↑ o ↓ Saquinavir ↑ Isavuconazolo Inibizione di CYP3A4/5 | Controindicata. |
Altri inibitori delle proteasi (ad es. amprenavir, nelfinavir) | Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↑ o ↓ inibitori delle proteasi. ↑ Isavuconazolo Inibizione di CYP3A4/5 | Usare con cautela (se non si tratta di inibitori forti del CYP3A4). |
Altri NNRTI (ad es., delavirdin e nevirapina) | Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↓ NNRTI Induzione del CYP2B6 oppure ↑ NNRTI Inibizione di CYP3A4/5 | Usare con cautela. |
Antiacidi | ||
Esomeprazolo (40 mg una volta al giorno, 10 giorni) | Isavuconazolo: ↑ AUCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) pH gastrico , inibitore della pompa protonica | Uso possibile |
Omeprazolo (40 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Omeprazolo: ↓ AUCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104) | Uso possibile. |
Farmaci ipolipemizzanti | ||
Atorvastatina (20 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) Altre statine (ad es. simvastatina, lovastatina e rosuvastatina) | Atorvastatina: ↑ AUCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Altre statine: Le interazioni non sono state studiate. Aspettativa: ↑ Statine Inibizione di CYP3A4/5 o BRCP | Usare con cautela.
La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno. Nel caso di altre statine, consultate le rispettive informazioni professionali. |
Antiaritmici | ||
Digossina (0.5 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Digossina: ↑ AUCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Inibizione della P-gp | Usare con cautela. |
Contraccettivi ormonali combinati | ||
Etinilestradiolo (35 µg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) Noretindrone (1 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Etinilestradiolo: ↑ AUCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Noretindrone: ↑ AUCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Nessuna interazione | Uso possibile. |
Antitussivi | ||
Destrometorfano (30 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Destrometorfano: ↑ AUCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Destrorfano (metabolita attivo): ↑ AUCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103) | Uso possibile. |
Benzodiazepine | ||
Midazolam (3 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Midazolam orale: ↑ Cmax 172 (144, 205) Inibizione del CYP3A4 | Usare con cautela. |
Antigottosi | ||
Colchicina | L'interazione non è stata studiata. Aspettativa: ↑ Colchicina Inibizione della P-gp | Usare con cautela. |
Prodotti naturali | ||
Caffeina (200 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Caffeina: ↑ AUCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Nessuna interazione | Uso possibile. |
Agenti per la cessazione del fumo e antidepressivi | ||
Bupropione (100 mg in dose singola per 2 giorni con periodo di sospensione) | Bupropione: ↓ AUCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Idrossi-bupropione (metabolita attivo): ↑ AUCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) Induzione del CYP2B6 | Usare con cautela. |
NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase-Inhibitor) = inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidica, | ||
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Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccetivo affidabile durante l’uso di isavuconazolo e per circa 3 settimane dopo la sua interruzione.
Gravidanza
Ad oggi, non sono disponibili esperienze sull'uso di isavuconazolo nelle donne in gravidanza.
Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.
CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia in atto un'infezione micotica grave o potenzialmente fatale. In questo caso, l'isavuconazolo può essere utilizzato se il beneficio atteso supera i possibili rischi per il feto.
Allattamento
Nel ratto, l'isavuconazolo passa nel latte materno (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sull'uomo.
Il rischio per i neonati e i lattanti non può essere escluso.
L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di isavuconazolo sulla fertilità nell'uomo. Studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità nei ratti di entrambi i sessi (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti dell'isavuconazolo sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di isavuconazolo sono stati riportati effetti indesiderati come sonnolenza, stordimento mentale o sincope (cfr. «Effetti indesiderati»), che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
La sicurezza dell'isavuconazolo è stata studiata in due studi di fase III, in cui complessivamente 403 pazienti adulti con aspergillosi invasiva o mucormicosi sono stati trattati con CRESEMBA. Inoltre, sono disponibili dati di sicurezza su circa altri 200 pazienti adulti di uno studio di fase III con candidiasi invasiva.
Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati l'aumento dei valori epatici (7.2%), nausea (5.9%), vomito (4.8%) e dispnea (2.7%).
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e in ordine di frequenza, osservati negli studi clinici con isavuconazolo e/o dopo l’introduzione sul mercato. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100) e non nota (basandosi prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, pancitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità.
Non nota: reazione anafilattica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipokaliemia, appetito ridotto.
Non comune: ipomagnesiemia, malnutrizione, ipoglicemia, ipoalbuminemia, iponatriemia.
Disturbi psichiatrici
Comune: delirio.
Non comune: depressione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, sonnolenza, stordimento mentale.
Non comune: convulsioni, insonnia, parestesie, disgeusia, presincope, sincope, neuropatia periferica, encefalopatia.
Patologie cardiache
Comune: tachicardia.
Non comune: extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli sopraventricolari, palpitazioni, bradicardia, accorciamento dell'intervallo QT all'ECG, flutter atriale, fibrillazione atriale.
Patologie vascolari
Comune: tromboflebite.
Non comune: ipotensione, collasso circolatorio.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea, insufficienza respiratoria acuta.
Non comune: tachipnea, epistassi, emottisi, broncospasmo.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: aumento delle amilasi sieriche (39%), aumento della lipasi sierica (14%) (non sempre clinicamente rilevante).
Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.
Non comune: dispepsia, stipsi, distensione addominale.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento dei valori epatici (come transaminasi, fosfatasi alcalina, bilirubina, lattato deidrogenasi, gamma-glutamiltransferasi).
Non comune: epatomegalia; epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea.
Non comune: prurito, alopecia, dermatite, esantema da medicamenti, petecchie, eritema multiforme.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: mal di schiena.
Patologie renali e urinarie
Comune: insufficienza renale.
Patologie generali
Comune: stanchezza, dolore toracico.
Non comune: edema periferico, malessere, astenia.
Sicurezza nella popolazione pediatrica
La sicurezza dell'isavuconazolo è stata studiata in 77 pazienti pediatrici che avevano ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa od orale. Tra questi vi erano 46 pazienti pediatrici che hanno ricevuto isavuconazolo come dose singola e anche altri antimicotici per profilassi e 31 pazienti con aspergillosi invasiva o mucormicosi sospetta o confermata che hanno ricevuto isavuconazolo come terapia primaria fino a 181 giorni. Nel complesso il profilo di sicurezza di isavuconazolo nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stata osservata febbre più comunemente che negli adulti, ma nella maggior parte dei casi è stata ricondotta alla patologia di base.
Per altri antimicotici azolici è nota come effetto di classe la pancreatite. Con l'uso dell'isavuconazolo sino ad ora, con un numero ancora limitato di pazienti esposti, non si sono osservati tali casi.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sintomi
Con una dose di 600 mg di isavuconazolo/die, rispetto alla dose terapeutica (ossia 200 mg/die) sono stati osservati con maggiore frequenza i seguenti sintomi, tra cui: ansia, inquietudine, cefalea, stordimento mentale, parestesie, ipoestesia orale, disgeusia, fotofobia, disturbi dell'attenzione, sonnolenza, vampate di calore, palpitazioni, tachicardia, bocca secca, vomito, diarrea e artralgia.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, deve essere istituito un trattamento di supporto. L'isavuconazolo non è dializzabile.
Proprietà/effetti
Codice ATC
J02AC05
Meccanismo d’azione
Il principio attivo di CRESEMBA è l'isavuconazolo che sia dopo somministrazione orale sia dopo somministrazione endovenosa si forma dall'isavuconazonio solfato (cfr. «Farmacocinetica»).
L'isavuconazolo inibisce l'enzima citocromo P-450 dipendente lanosterolo 14-alfa-demetilasi, responsabile della conversione del lanosterolo in ergosterolo, bloccando la sintesi dell'ergosterolo, un componente fondamentale della membrana cellulare fungina. Ciò determina un accumulo dei precursori metilati dello sterolo e una deplezione dell'ergosterolo all'interno della membrana cellulare, indebolendo la struttura e il funzionamento della membrana cellulare fungina.
L’isavuconazolo ha effetto fungicida.
Farmacodinamica
Microbiologia
In modelli animali di aspergillosi disseminata e polmonare, l'indice farmacodinamico (PD) importante per l'efficacia era l'esposizione divisa per la concentrazione minima inibente (MIC) (AUC/MIC).
Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione evidente tra la MIC in vitro o l'esposizione e la risposta clinica per le diverse specie (Aspergillus e Mucorales).
Le concentrazioni di isavuconazolo necessarie per inibire in vitro le specie di Aspergillus e i generi/le specie dell'ordine Mucorales sono state molto variabili. Generalmente, le concentrazioni di isavuconazolo necessarie per inibire le specie di Mucorales sono superiori a quelle necessarie per inibire la maggior parte delle specie di Aspergillus.
Tabella 3: EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Valori soglia
| Valori soglia per la concentrazione minima inibente (MIC) (mg/l) | |
≤S (sensibile) | >R (resistente) | |
Aspergillus flavus | 1 | 2 |
Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
Aspergillus nidulans | 0.25 | 0.25 |
Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Attualmente i dati disponibili sono insufficienti per stabilire valori soglia clinici per altre specie di Aspergillus (come ad es. A. niger) e per altre specie fungine. Al loro posto, nella Tabella 4 è indicata l’attività in vitro contro queste specie.
Tabella 4: Attività in vitro dell'isavuconazolo contro le specie fungine
Agente patogeno | Intervallo di concentrazione efficace µg/ml |
Germi generalmente sensibili: | |
A. niger* | 2-4 |
Lichtheimia corymbifera* | 1-8 |
L. ramosa | 1-4 |
Rhizomucor pusillus | 1-2 |
Rhizopus oryzae* | 1-4 |
Rhizopus microsporus | 1-2 |
Germi nei quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema: | |
Mucor circinelloides | 8->16 |
Germi resistenti: | |
Scedosporium prolificans | 16->16 |
*Agenti patogeni contro i quali in studi clinici è stato possibile dimostrare attività. °Cfr. «Efficacia clinica» di seguito. | |
Meccanismo di resistenza
La ridotta sensibilità agli antimicotici triazolici è stata associata a mutazioni dei geni fungini cyp51A e cyp51B, che codificano per la proteina target lanosterolo 14-alfa-demetilasi coinvolta nella biosintesi dell'ergosterolo. Sono stati riportati ceppi fungini con ridotta sensibilità in vitro all'isavuconazolo e non si può escludere una resistenza crociata con altri antimicotici triazolici.
Farmacodinamica di sicurezza
In uno studio QT su soggetti sani, l'isavuconazolo ha causato un accorciamento dell'intervallo QTc in funzione della concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (Least Squares Mean; LSM) rispetto al placebo è stata di -13.1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC al 90%: -17.1; -9.1 ms]. L'aumento della dose a 600 mg ha portato a una differenza dei LSM rispetto al placebo pari a -24.6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC al 90%: -28.7; -20.4 ms].
Efficacia clinica
Aspergillosi invasiva
L'efficacia di isavuconazolo per il trattamento dell'aspergillosi invasiva è stata valutata in uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso medicamento attivo, su 516 pazienti adulti affetti da aspergillosi invasiva. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), 258 pazienti hanno ricevuto rispettivamente isavuconazolo o voriconazolo. Il dosaggio è stato effettuato come descritto in «Posologia/impiego». La durata mediana del trattamento è stata di 45 giorni. L'endpoint primario era la mortalità per tutte le cause dalla prima dose fino al giorno 42 nella popolazione ITT, che è stata del 19% con isavuconazolo e del 20% con voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti è stata del −2.7% (intervallo di confidenza al 95%: −12.9; 7.5). Pertanto è stato possibile dimostrare la non inferiorità dell'isavuconazolo rispetto al voriconazolo.
Come endpoint secondario principale, nella cosiddetta popolazione ITT micologica (myITT), ossia pazienti con aspergillosi invasiva accertata o probabile in base a citologia, istologia, messa in coltura o test con galattomannano, è stata esaminata la risposta globale al termine del trattamento (End of Treatment, EOT), il che presupponeva una risposta sia clinica che microbiologica e radiologica. In questa popolazione 123 pazienti hanno ricevuto isavuconazolo e 108 voriconazolo. Il tasso di risposta globale è stato pari al 35% con l'isavuconazolo e al 39% con il voriconazolo.
In studi sugli animali, l'isavuconazolo non ha mostrato alcuna efficacia nei confronti di A. terreus, a differenza delle altre specie di Aspergillus. Complessivamente 8 pazienti con infezioni da A. terreus sono stati inclusi negli studi di fase III. I valori MIC dei ceppi rilevati hanno raggiunto i 2 µg/ml. La mortalità (25%) e la risposta clinica in questi pazienti erano paragonabili a quelle dell'intera popolazione. Tuttavia, in nessuno di questi 8 pazienti è stata evidenziata l'eradicazione degli agenti patogeni. La valutazione dei risultati radiologici differiva tra il Data Review Board e il rispettivo sperimentatore, ossia, in base all'analisi centrale del Data Review Board, non è stato possibile attestare anche una risposta radiologica di questi pazienti. Conformemente, il tasso di risposta globale è stato pari allo 0%.
Mucormicosi invasiva
In uno studio in aperto, non controllato, 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi accertata o presunta hanno ricevuto isavuconazolo con lo stesso regime posologico usato per l'aspergillosi. Di questi pazienti, 21 hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario e i restanti 16 a causa di resistenza o intolleranza ad un precedente trattamento antimicotico (principalmente terapie a base di amfotericina B).
La durata mediana del trattamento è stata di 84 giorni per la popolazione generale di pazienti affetti da mucormicosi e di 102 giorni per i pazienti non precedentemente trattati per la mucormicosi. Per i pazienti affetti da mucormicosi presunta o accertata, la mortalità per tutte le cause al giorno 84 è stata del 43% (16/37), senza differenze tra i pazienti pretrattati e i pazienti che avevano ricevuto l'isavuconazolo come trattamento primario. Il tasso di successo globale al termine del trattamento (EOT) è stato di 11/35, con 5 pazienti con risposta completa e 6 con risposta parziale. Il decorso della malattia era stabile in altri 10/35 pazienti. Su 9 pazienti affetti da mucormicosi causata da Rhizopus spp., 4 hanno mostrato una risposta positiva all'isavuconazolo. In 5 pazienti affetti da mucormicosi causata da Rhizomucor spp. non sono state osservate risposte positive. I dati clinici su altre specie sono molto limitati.
Dei 403 pazienti adulti trattati complessivamente con isavuconazolo negli studi di fase III, il 20% aveva un tasso di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimato <60 ml/min/1.73 m2 In questi pazienti non sono stati osservati particolari rischi per la sicurezza.
Uso nei pazienti pediatrici
L'efficacia dell’isavuconazolo è stata esaminata in uno studio di fase II su 31 pazienti di età compresa tra 1 e <18 anni, di cui 12 pazienti presentavano un'aspergillosi invasiva comprovata o probabile e 1 paziente presentava una mucormicosi. L'efficacia in pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva si è mostrata a riguardo comparabile a quella nei pazienti adulti. Non è possibile trarre conclusioni definitive circa l'efficacia sulla mucormicosi in pazienti pediatrici a causa del numero di casi pari a solo n=1.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'isavuconazonio solfato è un profarmaco idrosolubile che può essere somministrato per infusione endovenosa oppure oralmente sotto forma di capsule rigide. In seguito alla somministrazione, l'isavuconazonio solfato è rapidamente idrolizzato dalle esterasi plasmatiche nel metabolita attivo isavuconazolo; le concentrazioni plasmatiche del profarmaco sono molto basse e rilevabili solo per un breve periodo dopo somministrazione endovenosa.
Dopo somministrazione orale di isavuconazonio solfato in soggetti sani adulti, il principio attivo isavuconazolo ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) circa 2-3 ore dopo somministrazione singola e multipla. Al dosaggio terapeutico la Cmax dopo dosaggio multiplo era pari a 7499 ng/ml.
La biodisponibilità assoluta dell'isavuconazolo dopo somministrazione orale di una singola dose di isavuconazonio solfato era pari al 98%. Sulla base di questi risultati, la somministrazione endovenosa e quella orale sono intercambiabili senza aggiustamento della dose.
Effetto del cibo sull'assorbimento
L'assunzione orale di isavuconazonio solfato equivalente a 400 mg di isavuconazolo con un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax di isavuconazolo del 9% e ha aumentato l'AUC del 9%. Tali variazioni non sono da considerarsi clinicamente rilevanti.
Distribuzione
L'isavuconazolo è ampiamente distribuito, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di circa 450 l. L'isavuconazolo è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina.
Metabolismo
Studi in vitro/in vivo indicano che CYP3A4, CYP3A5 e l'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT), sono coinvolti nel metabolismo di isavuconazolo.
Dopo la somministrazione di dosi singole di [ciano-14C] isavuconazonio nell'uomo, sono stati identificati alcuni metaboliti minori, oltre al metabolita attivo (isavuconazolo) e al prodotto di scissione inattivo. A eccezione del principio attivo non è stato osservato alcun singolo metabolita del materiale radiomarcato con AUC >10% totale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale di isavuconazonio solfato radiomarcato in soggetti sani, è stata recuperata una media del 46.1% della dose radioattiva nelle feci e del 45.5% nelle urine.
L'escrezione renale di isavuconazolo immodificato era inferiore al 1% della dose somministrata. Il prodotto di scissione inattivo è principalmente eliminato mediante metabolizzazione e successiva escrezione renale dei metaboliti.
L'emivita terminale media dell'isavuconazolo è di circa 100 ore.
Linearità/non linearità
Dopo dosaggi multipli, la farmacocinetica dell'isavuconazolo è proporzionale alla dose fino a 600 mg al giorno.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Bambini e adolescenti
Dopo la somministrazione delle dosi descritte al paragrafo «Posologia/impiego», in adolescenti e bambini sono stati ottenuti valori per le AUCss analoghi a quelli degli adulti.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della Cmax e dell'AUC di isavuconazolo in soggetti adulti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (cfr. «Posologia/impiego»). L'isavuconazolo non è dializzabile.
La farmacocinetica dell'isavuconazolo non è stata esaminata in pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità renale.
Disturbi della funzionalità epatica
Dopo la somministrazione di una singola dose di 100 mg di isavuconazolo a 32 pazienti adulti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) e a 32 pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (Child-Pugh B) (16 pazienti trattati per via endovenosa e 16 per via orale per ogni classe di Child-Pugh), sono stati osservati i cambiamenti della media dei minimi quadrati (LSM) dell'AUC e della Cmax dell'isavuconazolo rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (cfr. «Posologia/impiego») riportati nella Tabella 5.
Tabella 5
Parametro | Disturbi della funzionalità epatica | Rapporto (%) compromessa/normale | |||
Pazienti con cirrosi | Pazienti con epatite B/C | ||||
EV | Orale | EV | Orale | ||
AUCinf | Lievi | 159 | 218 | 148 | 141 |
Moderati | 219 | 141 | 206 | 185 | |
AUClast | Lievi | 131 | 142 | 130 | 127 |
Moderati | 163 | 111 | 169 | 130 | |
Cmax | Lievi | 86 | 86 | 92 | 137 |
Moderati | 77 | 55 | 74 | 79 | |
EV = endovena | |||||
CRESEMBA non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C).
La farmacocinetica dell'isavuconazolo non è stata esaminata in pazienti pediatrici con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego»).
Dati preclinici
L'isavuconazolo ha inibito il canale del potassio hERG e il canale del calcio di tipo L con una concentrazione di inibizione media (IC50) di, rispettivamente, 5.82 µM e 6.57 µM (rispettivamente 34 e 38 volte la Cmax umana non legata a proteine alla dose massima raccomandata nell'uomo). Studi tossicologici a dosi ripetute della durata di 39 settimane sulle scimmie non hanno evidenziato un prolungamento del QT corretto per la frequenza a dosi fino a 40 mg/kg/die (approssimativamente equivalenti all’esposizione sistemica raggiunta con la dose di mantenimento nell’uomo [200 mg di isavuconazolo]).
Mutagenicità/Cancerogenicità
L'isavuconazolo non ha evidenziato alcun potenziale mutageno o genotossico rilevante. L'isavuconazolo ha prodotto un risultato negativo in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames), si è rivelato debolmente clastogeno a concentrazioni citotossiche nel saggio di aberrazione cromosomica su cellule di linfoma di topo L5178Y tk+/- e non ha mostrato alcun aumento biologicamente rilevante o statisticamente significativo della frequenza di micronuclei in un test del micronucleo nel ratto in vivo.
L’isavuconazolo ha evidenziato un potenziale cancerogeno nei roditori quando somministrato per un periodo di 2 anni. Probabilmente, i tumori del fegato e della tiroide sono causati da un meccanismo specifico dei roditori che non è rilevante per l’uomo. Nei ratti maschi sono stati osservati fibromi cutanei e fibrosarcomi. Il meccanismo alla base di questo effetto non è noto. Nei ratti femmina sono stati osservati adenomi dell’endometrio e adenocarcinomi dell’utero la cui insorgenza è probabilmente riconducibile a un disturbo ormonale. Non vi è alcun margine di sicurezza per questi effetti. Non si può escludere una rilevanza della formazione di tumori della cute e dell’utero per l’uomo.
Tossicità per la riproduzione
Nel ratto e nel coniglio, l'isavuconazolo a esposizioni sistemiche inferiori al livello terapeutico è stato associato ad aumenti dose-correlati dell'incidenza di anomalie scheletriche (coste soprannumerarie rudimentali) nella prole. Nel ratto, è stato anche osservato un aumento dose-correlato dell'incidenza di fusioni dell'arcata zigomatica.
La somministrazione di isavuconazonio solfato a ratti alla dose di 90 mg/kg/die (approssimativamente equivalenti all’esposizione sistemica raggiunta con la dose di mantenimento nell’uomo [200 mg di isavuconazolo]), durante la gravidanza e per tutto il periodo dello svezzamento ha evidenziato un aumento della mortalità perinatale dei cuccioli di ratto. L'esposizione in utero al metabolita attivo isavuconazolo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei cuccioli di ratto sopravvissuti.
L'isavuconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti di entrambi i sessi trattati con dosi orali fino a 90 mg/kg/die (approssimativamente equivalenti all’esposizione sistemica raggiunta con la dose di mantenimento nell’uomo [200 mg di isavuconazolo]).
Dopo somministrazione endovenosa di isavuconazonio solfato marcato con 14C a ratti lattanti, la sostanza di marcatura radioattiva è stata rilevata nel latte.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.
Numero dell’omologazione
66172 (Swissmedic).
Confezioni
Capsule rigide da 100 mg di isavuconazolo (corrisp. a 186.3 mg di isavuconazonio solfato) in blister: 14. Ogni alveolo per le capsule è collegato ad un alveolo contenente un essiccante. [A].
Capsule rigide da 40 mg di isavuconazolo (corrisp. a 74.5 mg di isavuconazonio solfato) in blister: 35. Ogni alveolo per le capsule è collegato ad un alveolo contenente un essiccante. [A].
Titolare dell’omologazione
Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil
Hegenheimermattweg 167b
4123 Allschwil
Consegna: Pfizer AG, Zürich
Stato dell’informazione
Gennaio 2026
LLD HC V004