Ibrance^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Palbociclibum

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film da 75 mg: cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.

Compressa rivestita con film da 100 mg: cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum flavum.

Compressa rivestita con film da 125 mg: cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.

Capsula rigida da 75 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Contenuto di sodio: 1.28 mg per capsula rigida.

Capsula rigida da 100 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Contenuto di sodio: 1.71 mg per capsula rigida.

Capsula rigida da 125 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Contenuto di sodio: 2.13 mg per capsula rigida.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film da 75 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 75 mg di palbociclib. Compressa rivestita con film rotonda, di colore viola chiaro, con impresso «Pfizer» su un lato e «PBC 75» sull'altro.

Compressa rivestita con film da 100 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di palbociclib. Compressa rivestita con film ovale, di colore verde, con impresso «Pfizer» su un lato e «PBC 100» sull'altro.

Compressa rivestita con film da 125 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 125 mg di palbociclib. Compressa rivestita con film ovale, di colore viola chiaro, con impresso «Pfizer» su un lato e «PBC 125» sull'altro.

Capsula rigida

Capsula rigida da 75 mg: 1 capsula rigida contiene 75 mg di palbociclib. Capsula rigida di colore arancione chiaro con impresso «Pfizer» sul corpo della capsula e «PBC 75» sul cappuccio della capsula in bianco.

Capsula rigida da 100 mg: 1 capsula rigida contiene 100 mg di palbociclib. Capsula rigida di colore arancione chiaro e caramello con impresso «Pfizer» sul corpo della capsula e «PBC 100» sul cappuccio della capsula in bianco.

Capsula rigida da 125 mg: 1 capsula rigida contiene 125 mg di palbociclib. Capsula rigida di colore caramello con impresso «Pfizer» sul corpo della capsula e «PBC 125» sul cappuccio della capsula in bianco.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ibrance è indicato per il trattamento di donne in post-menopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) localmente avanzato o metastatico:

·in combinazione con un inibitore dell'aromatasi;

·in combinazione con fulvestrant nelle donne che in precedenza hanno ricevuto una terapia endocrina.

Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata a un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Ibrance deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicamenti per la terapia antitumorale.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Ibrance è di 125 mg una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da una pausa di sette giorni (schema 3/1), a costituire un ciclo completo di 28 giorni. Il trattamento deve essere continuato fino a quando persiste il beneficio clinico della terapia.

Le compresse rivestite con film di Ibrance possono essere assunte con o senza un pasto. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere né masticate, né frantumate o aperte prima di essere ingerite.

Le capsule rigide di Ibrance devono essere assunte con un pasto. Le capsule rigide devono essere deglutite intere e non devono essere né masticate, né frantumate o aperte.

Non devono essere assunte compresse rivestite con film o capsule rigide spezzate, danneggiate o comunque non intatte.

La dose deve essere assunta ogni giorno circa alla stessa ora. Se il paziente vomita o dimentica una dose, non dovrà assumere una dose aggiuntiva nella stessa giornata. La dose successiva dovrà invece essere assunta il giorno seguente alla solita ora.

Durante il trattamento combinato con palbociclib e un inibitore dell'aromatasi, quest'ultimo dovrà essere somministrato secondo la posologia indicata nell'informazione professionale approvata.

Nel trattamento combinato con palbociclib, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29 e successivamente una volta al mese. Consultare l'informazione professionale di fulvestrant.

Prima dell'inizio e nel corso del trattamento, le donne in pre- e perimenopausa trattate con una combinazione di palbociclib e terapia endocrina devono essere trattate anche con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH) secondo la pratica clinica locale.

Aggiustamenti della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Si raccomanda un aggiustamento della dose di Ibrance a seconda della sicurezza e della tollerabilità individuali.

La comparsa di alcuni effetti indesiderati può richiedere un'interruzione temporanea/un rinvio del ciclo di trattamento e/o una riduzione della dose oppure anche un'interruzione permanente del trattamento, come previsto dalle raccomandazioni per la riduzione della dose nelle Tabelle 1, 2 e 3 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) grave o polmonite il trattamento con Ibrance deve essere interrotto permanentemente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1. Aggiustamento raccomandato della dose di palbociclib in caso di effetti indesiderati

^a Qualora fosse necessario ridurre ulteriormente la dose al di sotto di 75 mg/d, il trattamento deve essere interrotto.

Tabella 2. Aggiustamento della dose di palbociclib – Tossicità ematologica^a

^a La tabella è applicabile a tutti gli effetti indesiderati ematologici ad eccezione della linfopenia (purché non associata a eventi clinici come ad es. le infezioni opportunistiche).

^b Classificazione secondo CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = criteri terminologici comuni per gli eventi avversi): grado 1: ANC <LLN - 1'500/mm³; grado 2: ANC 1'000 - <1'500/mm³; grado 3: ANC 500 - <1'000/mm³; grado 4: ANC <500/mm³.

ANC = conta assoluta dei neutrofili; LLN: Lower Limit of Normal (limite inferiore di normalità).

Tabella 3. Aggiustamento della dose di palbociclib – Tossicità non ematologica

Classificazione secondo CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = criteri terminologici comuni per gli eventi avversi).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (Classe A e B di Child-Pugh), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (Classe C di Child-Pugh), si raccomanda un dosaggio di 75 mg una volta al giorno in schema 3/1 (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza reale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina [CL_CR] ≥15 ml/min), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sufficienti sui pazienti emodializzati per una raccomandazione posologica (cfr. «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Ibrance non è omologato per l'uso nei bambini. Non esiste alcun uso rilevante di Ibrance nei pazienti pediatrici per il trattamento del carcinoma mammario. L'efficacia di Ibrance in combinazione con una chemioterapia in pazienti pediatrici <18 anni con sarcoma di Ewing (EWS) recidivante o refrattario (r/r) non è stata dimostrata. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Efficacia clinica».

Controindicazioni

Ipersensibilità a palbociclib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi ematologici

Neutropenia

Negli studi clinici con palbociclib è stata osservata una riduzione dei valori dei granulociti neutrofili (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti trattati con palbociclib in combinazione con letrozolo (studio 1003 e 1008) o fulvestrant (studio 1023) è stata segnalata una riduzione della conta neutrofila di grado 3 nel 56.1% dei casi o di grado 4 nel 10.6% dei casi.

Il tempo mediano alla prima comparsa di una neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (min.12 giorni-max. 700 giorni). La durata mediana della neutropenia di grado ≥3 è stata di 7 giorni.

L'emocromo completo deve essere controllato prima dell'inizio del trattamento con palbociclib e all'inizio di ogni ciclo, nonché il giorno 15 dei primi due cicli e su indicazione clinica.

Nei pazienti che nei primi 6 cicli manifestano una neutropenia di grado massimo 1 o 2, nei cicli successivi deve essere effettuato un controllo dell'emocromo completo ogni 3 mesi, prima dell'inizio di un ciclo o quando clinicamente indicato.

Nei pazienti che sviluppano neutropenie di grado 3 o 4, si raccomanda una sospensione del trattamento, una riduzione della dose o un rinvio dell'inizio dei cicli di trattamento (cfr. «Posologia/impiego – Aggiustamento della dose, Tabella 2»).

Tromboembolie venose

Nei pazienti trattati con Ibrance sono stati riportati eventi tromboembolici venosi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ed essere sottoposti ad adeguato trattamento medico.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Possono manifestarsi ILD e/o polmoniti gravi, potenzialmente letali o fatali in pazienti trattati con Ibrance, se Ibrance viene assunto in combinazione con una terapia endocrina.

In tutti gli studi clinici, il 1.4% dei pazienti trattati con Ibrance presentava ILD/polmonite di qualsiasi grado, lo 0.1% di grado 3 e non sono stati segnalati casi di grado 4 o con esito fatale. Altri casi di ILD/polmonite sono stati osservati dopo l'introduzione sul mercato (cfr. «Effetti indesiderati») con segnalazione di casi di decesso.

I pazienti devono essere monitorati per la presenza di sintomi polmonari che indicano una ILD/polmonite (ad es. ipossia, tosse, dispnea). Nei pazienti con sintomi respiratori nuovi o in peggioramento per i quali sussiste il sospetto di ILD/polmonite, il trattamento con Ibrance deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere visitato. Il trattamento con Ibrance deve essere interrotto permanentemente nei pazienti con ILD grave o polmonite (cfr. «Posologia/impiego»).

Infezioni

Date le sue proprietà mielosoppressive, palbociclib può predisporre alle infezioni.

Le infezioni, indipendentemente dalla gravità, sono state segnalate più frequentemente (54.7%) nei pazienti trattati con palbociclib più letrozolo o più fulvestrant rispetto ai pazienti dei relativi gruppi di controllo (36.9%). Infezioni di grado 3 e 4 si sono manifestate rispettivamente nel 4.5% e nello 0.7% dei pazienti trattati con palbociclib in una delle combinazioni, rispetto al 2.5% e allo 0% dei relativi gruppi di controllo.

I pazienti devono essere monitorati e opportunamente trattati a livello medico per eventuali segni e sintomi di infezione (cfr. anche «Effetti indesiderati - Descrizione di effetti indesiderati selezionati»). I pazienti devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in caso di febbre.

Prolungamento dell'intervallo QT

La somministrazione concomitante di palbociclib e medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT deve essere monitorata. Non sono disponibili dati clinici.

Ulteriori indicazioni

Le capsule rigide di Ibrance contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Le capsule rigide di Ibrance contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Palbociclib viene metabolizzato principalmente da CYP3A e dall'enzima sulfotransferasi (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib è un inibitore tempo-dipendente del CYP3A.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di palbociclib

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di palbociclib

Effetto degli inibitori del CYP3A

I dati provenienti da uno studio di interazione farmacologica condotto in volontari sani suggeriscono che la somministrazione concomitante di dosi multiple da 200 mg di itraconazolo con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha aumentato l'esposizione totale di palbociclib (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da tempo zero a infinito, AUC_inf) e la concentrazione plasmatica massima osservata (C_max) rispettivamente di circa l'87% e il 34%. Va evitata la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, inclusi, a titolo non esaustivo, amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan*, delavirdin*, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil*, miconazolo, nefazodone*, nelfinavir*, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir*, telitromicina* e voriconazolo (*non omologato in Svizzera), nonché di pompelmo o succo di pompelmo.

Principi attivi che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di palbociclib

Effetto degli induttori del CYP3A

I dati provenienti da uno studio di interazione farmacologica su volontari sani indicano che la somministrazione concomitante di dosi multiple da 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di palbociclib rispettivamente di circa l'85% e il 70%. I dati di uno studio di interazione farmacologica su volontari sani indicano che la somministrazione concomitante di dosi multiple da 400 mg di modafinil, un induttore moderato del CYP3A, con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di palbociclib rispettivamente di circa il 32% e l'11%.

Va evitato l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A, inclusi, a titolo non esaustivo, carbamazepina, enzalutamide, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina* (*non omologato in Svizzera), nonché erba di San Giovanni.

Gli induttori moderati del CYP3A (come ad es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina) possono essere somministrati contemporaneamente a palmociclib, qualora ciò fosse indispensabile. Non è necessario un aggiustamento della dose.

Effetto dei principi attivi antiacidi

Compresse rivestite con film

A digiuno, la somministrazione concomitante di più dosi dell'inibitore di pompa protonica (IPP) rabeprazolo con una singola compressa rivestita con film di Ibrance da 125 mg non ha avuto effetti sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento di palbociclib rispetto a una compressa rivestita con film di Ibrance da 125 mg assunta da sola (cfr. «Posologia/impiego»).

Capsule rigide

I dati provenienti da uno studio di interazione farmacologica su volontari sani indicano che la somministrazione concomitante di una dose singola da 125 mg di palbociclib e dosi multiple dell'IPP rabeprazolo in condizioni post-prandiali ha ridotto la C_max di palbociclib del 41%, ma ha avuto solo un effetto limitato sulla AUC_inf (riduzione del 13%).

Dato l'effetto limitato degli antagonisti dei recettori H2 e degli antiacidi locali sul valore di pH gastrico rispetto agli IPP, in condizioni post-prandiali non vi sono effetti clinicamente rilevanti degli IPP, degli antagonisti dei recettori H2 o degli antiacidi locali sull'esposizione di palbociclib.

I dati provenienti da un altro studio di interazione farmacologica su volontari sani indicano che la somministrazione concomitante di una sola dose da 125 mg di palbociclib e dosi multiple dell'IPP rabeprazolo a digiuno ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di palbociclib rispettivamente di circa il 62% e l'80%.

Per tale motivo, le capsule rigide di Ibrance devono essere assunte con un pasto (cfr. «Posologia/impiego»).

Influsso di palbociclib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Allo stato stazionario, dopo una dose giornaliera di 125 mg, palbociclib è un inibitore debole e tempo-dipendente del CYP3A. In uno studio di interazione farmacologica su volontari sani, la somministrazione concomitante di midazolam con dosi multiple di palbociclib ha aumentato l'AUC_inf e la C_max di midazolam rispettivamente del 61% e 37%.

In vitro, palbociclib non è un inibitore di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 né un induttore di CYP1A2, 2B6, 2C8 e 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Letrozolo: i dati provenienti da uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato che con la somministrazione concomitante di palbociclib e letrozolo non si sono manifestate interazioni tra questi due medicamenti.

Fulvestrant: i dati provenienti da uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato che con la somministrazione concomitante di palbociclib e fulvestrant non si sono manifestate interazioni clinicamente rilevanti tra questi due medicamenti.

Goserelina: i dati provenienti da uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno dimostrato che con la somministrazione concomitante di palbociclib e goserelina non si sono manifestate interazioni clinicamente rilevanti tra questi due medicamenti.

Tamoxifene: i dati provenienti da uno studio di interazione farmacologica su volontari sani di sesso maschile indicano che l'esposizione di palbociclib dopo la somministrazione concomitante di una dose singola di palbociclib con dosi multiple di tamoxifene è paragonabile a quella osservata con la sola somministrazione di palbociclib.

Statine: L'uso concomitante di palbociclib con statine che sono substrati di CYP3A4 e/o BCRP può aumentare il rischio di rabdomiolisi a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica delle statine. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, inclusi casi letali, in seguito alla somministrazione concomitante di palbociclib con simvastatina o atorvastatina.

Studi in vitro con trasportatori

Studi in vitro suggeriscono che a concentrazioni clinicamente rilevanti palbociclib presenta un basso potenziale di inibizione dell'attività del trasportatore di farmaci glicoproteina P (P-gp, sistemica), della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP, sistemica), dei trasportatori di anioni organici (OAT)1, OAT3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)2, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3 e della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP). In vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti, palbociclib è un potenziale inibitore di OCT1, nonché, alla dose clinica raccomandata, un potenziale inibitore della P-gp o della BCRP nel tratto gastrointestinale. Sulla base di dati in vitro non si prevede che il trasporto mediato dalla P-gp e dalla BCRP influisca sull'entità dell'assorbimento orale di palbociclib somministrato a dosi terapeutiche.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile o con partner in età fertile

Donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono essere istruiti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. doppia contraccezione) durante l'assunzione di Ibrance e per almeno 3 settimane per le donne o 14 settimane per gli uomini dopo la conclusione della terapia.

Gravidanza

Non sono disponibili studi sufficienti e ben controllati sull'utilizzo di palbociclib nelle donne in gravidanza.

Sulla base delle osservazioni effettuate sugli animali e del meccanismo d'azione, palbociclib somministrato alle donne in gravidanza può causare danni al feto. In studi sperimentali sugli animali, palbociclib si è dimostrato fetotossico a dosi tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Pertanto, palbociclib non deve essere usato in monoterapia o in combinazione con letrozolo durante la gravidanza a meno che ciò non sia assolutamente necessario. In tal caso o nel caso in cui una paziente resti incinta durante la terapia, la paziente dovrà essere informata circa i potenziali rischi per il feto.

Il letrozolo è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento (cfr. la relativa informazione professionale per letrozolo).

Allattamento

Nell'uomo non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto di palbociclib sulla produzione di latte, sulla sua presenza nel latte materno, nonché sugli effetti di Ibrance sul bambino allattato al seno. Non è noto se palbociclib venga escreto nel latte materno umano. Le pazienti trattate con palbociclib in monoterapia o in combinazione con letrozolo non devono allattare.

Tossicità embriofetale

Stando agli studi sperimentali sugli animali e dato il suo meccanismo d'azione, la somministrazione di palbociclib a donne in gravidanza può causare danni al feto (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza devono essere informate circa i possibili rischi per il nascituro.

Fertilità

Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti sul ciclo dell'estrogeno (femmine di ratto) né sull'accoppiamento e sulla fertilità dei ratti. Tuttavia, non sono stati raccolti dati clinici relativi alla fertilità nelle donne. Sulla base dei dati degli studi preclinici di sicurezza nel tessuto riproduttivo maschile, la fertilità maschile può risultare compromessa da un trattamento con palbociclib (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi circa gli effetti di palbociclib sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine ai pazienti che soffrono di stanchezza durante l'assunzione di Ibrance.

Effetti indesiderati

I dati qui riportati si riferiscono all'esposizione a palbociclib di 872 pazienti con carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo avanzato in studi randomizzati (n = 527 hanno ricevuto palbociclib in combinazione con letrozolo e n = 345 in combinazione con fulvestrant) oppure all'esperienza successiva all'introduzione sul mercato.

Nel 34.4% dei pazienti sono state effettuate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati.

Nel 4.1% dei pazienti si è resa necessaria un'interruzione permanente del trattamento a causa di effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati di qualsiasi grado più comunemente (≥20%) riportati sono stati neutropenia, infezioni, leucopenia, stanchezza, nausea, stomatite, anemia, diarrea, alopecia e trombocitopenia.

Gli effetti indesiderati gravi più comunemente (≥1%) riportati nei pazienti trattati con palbociclib più letrozolo (studio 1003 e studio 1008) sono stati le infezioni (4.6%) e la neutropenia febbrile (1.3%).

Gli effetti indesiderati gravi più comunemente (≥1%) riportati nei pazienti trattati con palbociclib più fulvestrant (studio 1023) sono stati le infezioni (4.1%), la febbre (1.4%) e la neutropenia (1.2%).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati insorti, indipendentemente dalla causalità, negli studi clinici durante la terapia, elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000). «Esperienza post-marketing»: questi dati descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati a livello globale, quelli descritti in letteratura e quelli segnalati dalle autorità. Tali effetti sono contrassegnati con (*) nell'elenco seguente.

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: infezioni (60.2% [grado 3: 6.3%, grado 4: 1.4%]).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (82.5% [grado 3: 56.8%, grado 4: 12.0%]; inclusa la riduzione della conta neutrofila), leucopenia (50.0% [grado 3: 30.3%, grado 4: 0.8%]; inclusa la riduzione della conta leucocitaria), anemia (30.8% [grado 3: 5.7%, grado 4: 0.2%]; incluse la riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito), trombocitopenia (23.2% [grado 3: 2.1%, grado 4: 0.5%]; inclusa la riduzione della conta piastrinica).

Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (18.9% [grado 3: 1.0%]).

Patologie del sistema nervoso

Comune: disturbo del gusto.

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, lacrimazione aumentata, occhio secco.

Patologie vascolari

Comune: tromboembolia venosa*, compresa embolia polmonare, embolia, trombosi venosa profonda, embolia periferica, trombosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, malattia polmonare interstiziale/polmonite*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (36.6% [grado 3: 0.6%]), stomatite (31.9% [grado 3: 0.9%]; inclusi ulcera aftosa, cheilite, glossite, glossodinia, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, dolore orale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo), diarrea (28.4% [grado 3: 1.1%]), vomito (19.6% [grado 3: 0.7%]).

Patologie epatobiliari

Molto comune: alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (12.8% [grado 3: 2.9%]), aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (11.8% [grado 3: 2.2%, grado 4: 0.2%]).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (27.1%), eruzione cutanea (19.4% [grado 3: 1.0%]; inclusi eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema eritematoso, eruzione cutanea papulare, dermatite, dermatite acneiforme, eruzione cutanea tossica), cute secca (11.6%).

Comune: eritrodisestesia palmo-plantare*.

Non comune: eritema multiforme*.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina ematica aumentata*.

Patologie generali

Molto comune: stanchezza (42.0% [grado 3: 3.2%, grado 4: 0.2%]), astenia (14.1% [grado 3: 1.6%, grado 4: 0.1%]), febbre (14.0% [grado 3: 0.1%]).

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Neutropenia

Sono state segnalate neutropenie di qualsiasi grado in un totale di 703 (80.6%) pazienti trattate con palbociclib. Le neutropenie di grado 3 sono state segnalate in 482 (55.3%) pazienti di sesso femminile e le neutropenie di grado 4 in 88 (10.1%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Le infezioni di qualsiasi grado sono state segnalate più frequentemente nelle pazienti trattate con palbociclib rispetto alle pazienti nel braccio di confronto. Le infezioni di grado 3 sono insorte nel 4.5% delle pazienti trattate con palbociclib e quelle di grado 4 nello 0.7% (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Uno studio clinico con 79 pazienti pediatrici (<18 anni) con tumori solidi, incluso l'EWS r/r, che hanno ricevuto palbociclib in combinazione con una chemioterapia non ha individuato nuovi segnali di sicurezza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch».

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto noto per palbociclib. Il trattamento del sovradosaggio di Ibrance deve prevedere misure generali di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EF01

Meccanismo d'azione

Palbociclib viene assunto per via orale ed è un inibitore a basso peso molecolare reversibile e altamente selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti (cyclin-dependent) (CDK) 4 e 6. Le cicline D1 e CDK4/6 sono a valle di molteplici vie di segnalazione che innescano la proliferazione cellulare.

Farmacodinamica

Attraverso l'inibizione di CDK4/6, palbociclib riduce la proliferazione cellulare bloccando la progressione delle cellule dalla fase G1 alla fase S. Lo studio di palbociclib su una serie di linee cellulari di cancro della mammella caratterizzate dal punto di vista molecolare ha evidenziato un'alta efficacia contro i carcinomi mammari luminali, in particolare i carcinomi mammari ER-positivi. Delle analisi meccanicistiche hanno evidenziato che la combinazione di palbociclib con principi attivi antiestrogenici aumenta la riattivazione della proteina del retinoblastoma (Rb) attraverso l'inibizione della fosforilazione di Rb, causando l'inibizione della via di segnalazione E2F e l'arresto della crescita. Il potenziamento dell'arresto della crescita delle linee cellulari di cancro della mammella ER-positivo trattate con palbociclib e principi attivi antiestrogenici si accompagna a un aumento della senescenza cellulare che, in associazione a un fenotipo senescente, causa un arresto permanente del ciclo cellulare dopo la sospensione del medicamento e un aumento delle dimensioni cellulari. Studi in vivo su un modello di xenotrapianto di cancro della mammella ER-positivo ottenuto da un paziente (HBCx-34) hanno evidenziato che la combinazione di palbociclib e di letrozolo aveva ulteriormente potenziato l'inibizione della fosforilazione di Rb, delle vie di segnalazione a valle e della crescita tumorale dose-dipendente. Ciò avvalora la tesi secondo cui l'arresto della crescita cellulare associato alla senescenza è un meccanismo correlato all'efficacia antitumorale della combinazione di palbociclib con un ER-antagonista in modelli di cancro della mammella ER-positivi.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di palbociclib sull'intervallo QT (QTc) è stato esaminato mediante un ECG seriato, valutando la variazione dell'ECG rispetto al basale e i relativi dati di PK in 77 pazienti di sesso femminile con cancro della mammella. Alla dose raccomandata di 125 mg al giorno (schema 3/1), palbociclib non ha prolungato l'intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo avanzato/metastatico

A5481008: Ibrance in combinazione con letrozolo (studio 1008)

L'uso di palbociclib in combinazione con letrozolo rispetto a letrozolo più placebo in donne con carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la loro malattia in stadio avanzato è stato valutato in uno studio multicentrico, randomizzato, internazionale, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato verso placebo (studio 1008, N = 666).

Le pazienti sono state stratificate in base alla localizzazione della malattia (viscerale, non viscerale), all'intervallo senza malattia dopo il trattamento (neo) adiuvante fino alla comparsa della recidiva e alla tipologia delle precedenti terapie (neo) adiuvanti. Entrambi i bracci erano ben equilibrati in termini di dati demografici e caratteristiche prognostiche. Nel setting (neo) adiuvante, il 48.3% delle pazienti aveva ricevuto una chemioterapia, il 56.3% una terapia antiormonale e il 37.2% nessuna terapia. La maggior parte delle pazienti (97.4%) presentava una malattia metastatica all'ingresso nello studio, laddove nel 22.7% delle pazienti la malattia si limitava alle ossa e nel 49.2% era presente una malattia viscerale. L'età mediana era di 62 anni (28-89).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) valutata dallo sperimentatore secondo RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Tra gli endpoint secondari figuravano la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR).

Al momento dell'analisi primaria nell'endpoint primario PFS si è evidenziato per palbociclib più letrozolo (n = 444) un vantaggio significativo rispetto al braccio di confronto (n = 222) con una PFS mediana di 24.8 mesi (IC 95%: 22.1-NS [non stimabile]) vs 14.5 mesi (IC 95%: 12.9-17.1) (HR 0.576, IC 95%: 0.463-0.718; p<0.000001 unilaterale). In totale sono stati osservati 331 eventi di PFS, 194 (43.7%) nel braccio palbociclib più letrozolo e 137 (61.7%) nel braccio di confronto.

L'ORR è stato del 46.4% per palbociclib più letrozolo vs il 38.3% del braccio di confronto (p = 0.0224 unilaterale).

Vi sono stati 120 casi di decesso in 444 pazienti randomizzati (27.0%) nel gruppo palbociclib più letrozolo e 64 casi di decesso in 222 pazienti (28.8%) nel gruppo placebo più letrozolo.

Dopo altri 15 mesi di osservazione è stata effettuata un'analisi aggiornata degli endpoint primari e secondari. In questa analisi aggiornata, dopo un totale di 38 mesi, la PFS mediana per palbociclib più letrozolo è risultata pari a 27.6 mesi (IC 95%: 22.4-30.3) vs. 14.5 mesi (IC 95%: 12.3-17.1) nel braccio di confronto (HR 0.563, IC 95%: 0.461-0.687; p<0.000001 unilaterale). In totale sono stati osservati 405 eventi di PFS, 245 (55.2%) nel braccio palbociclib più letrozolo e 160 (72.1%) nel braccio di confronto.

L'ORR è stato del 47.5% per palbociclib più letrozolo vs il 38.7% nel braccio di confronto (p = 0.0224 unilaterale).

In linea con la popolazione complessiva, il rischio di progressione della malattia nel braccio di trattamento si è ridotto rispetto al braccio di confronto, anche nei sottogruppi importanti di pazienti.

L'analisi dell'OS è stata effettuata sulla base di 435 eventi. L'OS mediana è stata di 53.8 mesi (IC 95%: 49.8, 59.2) nel braccio palbociclib più letrozolo e di 49.8 mesi (IC 95%: 42.3, 56.4) nel braccio placebo più letrozolo; HR = 0.921 (IC 95%: 0.755, 1.124). La curva di Kaplan-Meier dell'OS è rappresentata nella Figura 1.

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat)

Pazienti pretrattati

A5481023: Ibrance in combinazione con fulvestrant (studio 1023)

L'uso di palbociclib più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant in donne con carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo avanzato la cui malattia era avanzata in seguito a una precedente terapia endocrina è stato valutato in uno studio multicentrico, randomizzato, internazionale, in doppio cieco, a gruppi paralleli (studio 1023, N = 521).

Le pazienti sono state stratificate in base alla sensibilità documentata rispetto a una precedente terapia ormonale, allo stato menopausale all'ingresso nello studio (pre-/peri- vs postmenopausale) e alla presenza di metastasi viscerali. Entrambi i bracci erano ben equilibrati in termini di dati demografici e caratteristiche prognostiche. In entrambi i bracci di trattamento, la maggior parte delle pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico. Il 61.8% presentava uno stato di validità (Performance Status, PS) secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, il 59.7% presentava metastasi viscerali e il 59.7% aveva ricevuto più di un precedente regime ormonale per il trattamento della diagnosi primaria. L'età mediana era di 57 anni (29-88).

L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo RECIST. Tra gli endpoint secondari figuravano l'OS e l'ORR.

Nell'endpoint primario PFS si è evidenziato per palbociclib più fulvestrant (n = 347) un vantaggio significativo rispetto al braccio di confronto (n = 174) con una PFS mediana di 11.2 mesi (IC 95%: 9.5-12.9) vs 4.6 mesi (IC 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC 95%: 0.398-0.620; p<0.0001 unilaterale).

L'ORR è stato del 21.0% per palbociclib più letrozolo vs l'8.6% nel braccio di confronto (p = 0.0001 unilaterale).

Nel complesso vi sono stati 112 casi di decesso, 71 (20.5%) nel gruppo palbociclib più fulvestrant vs 41 (23.6%) nel braccio di confronto.

Dopo un periodo di osservazione su una mediana di 45 mesi è stata eseguita l'analisi finale dell'OS sulla base di 310 eventi (59.5% delle pazienti randomizzate). È stata riscontrata una differenza di 6.9 mesi relativa all'OS mediana per palbociclib più fulvestrant (34.9 mesi [IC 95% (28.8, 40.0)]) rispetto al braccio di confronto (28.0 mesi [IC 95% (23.6, 34.6)]) (HR 0.814, IC 95% 0.644, 1.029; p = 0.0429 unilaterale); questo risultato non è statisticamente significativo al livello di significatività predefinito di 0.0235 (unilaterale).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Delle 444 pazienti trattate con palbociclib nello studio 1008, 181 (40.7%) erano di età ≥65 anni. Delle 347 pazienti trattate con palbociclib nello studio 1023, 86 (24.8%) erano di età ≥65 anni. Nel complesso non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia rispetto alle pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

L'efficacia di palbociclib nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non è stata dimostrata (cfr. «Posologia/impiego»).

L'efficacia della combinazione di palbociclib con irinotecan (IRN) e temozolomide (TMZ) è stata confrontata in una parte randomizzata, in aperto, di fase 2 dello Studio A5481092 rispetto a IRN e TMZ da soli nel trattamento di pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni) e giovani adulti (da 18 a 20 anni) con EWS r/r per i quali non è disponibile una terapia standard.

L'analisi ad interim predefinita è stata effettuata sulla base di 33 eventi di sopravvivenza libera da eventi (event free survival [EFS]; 61.1% di 54 partecipanti). L'hazard ratio [HR] osservato per palbociclib + IRN + TMZ rispetto a IRN + TMZ da soli è stato di 2.03 (IC 95%: 0.902; 4.572; valore p unilaterale stratificato = 0.9621). L'EFS mediana è stata di 1.5 mesi (IC 95%: 1.4; 4.2) per il braccio palbociclib + IRN + TMZ e di 4.4 mesi (IC 95%: 2.6; non valutabile) per il braccio IRN + TMZ. Il periodo di osservazione mediano per l'EFS è stato di 4.5 mesi (IC 95%: 3.6; non valutabile) nel braccio palbociclib + IRN + TMZ e di 5.5 mesi (IC 95%: 3.2; 9.1) nel braccio IRN + TMZ.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di palbociclib è stata caratterizzata in pazienti con tumori solidi, incluso il carcinoma mammario avanzato, e in volontari sani.

Assorbimento

Il tempo medio fino alla C_max (T_max) di palbociclib è stato osservato in generale tra 6 e 12 h dopo la somministrazione orale delle capsule rigide di Ibrance. Il T_max di palbociclib è generalmente osservato tra 4 e 12 h dopo l'assunzione orale delle compresse rivestite con film di Ibrance. La biodisponibilità assoluta media di palbociclib dopo una dose orale di 125 mg è del 46%. Nel range di dosaggio compreso tra 25 mg e 225 mg, l'AUC e la C_max aumentano generalmente in modo proporzionale alla dose. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 8 giorni dalla somministrazione ripetuta di dosi singole giornaliere. Con la somministrazione ripetuta di dosi singole giornaliere, palbociclib si accumula con un tasso di accumulo mediano di 2.4 (range 1.5-4.2).

Effetto del cibo

Compresse rivestite con film

L'AUC_inf e la C_max di palbociclib sono aumentate rispettivamente del 22% e del 26% quando le compresse rivestite con film di Ibrance sono state somministrate con un pasto ad alto contenuto di grassi e a elevato tenore calorico (ca. 800-1'000 calorie, di cui 150, 250 e 500-600 calorie provenienti rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi) e sono aumentate rispettivamente del 9% e del 10% quando le compresse rivestite con film di Ibrance sono state somministrate con un pasto a moderato contenuto di grassi e con una quantità standard di calorie (ca. 500-700 calorie, di cui 75-105, 250-350 e 175-245 provenienti rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi) rispetto alla somministrazione di compresse rivestite con film di Ibrance a digiuno la mattina. Sulla base di questi risultati, le compresse rivestite con film di Ibrance possono essere assunte con o senza cibo.

Capsule rigide

In circa il 13% della popolazione, l'assorbimento e l'esposizione di palbociclib a digiuno sono stati molto limitati. L'assunzione di cibo ha aumentato l'assorbimento di palbociclib in questo piccolo sottogruppo di popolazione ma non l'ha alterato in misura clinicamente rilevante nel resto della popolazione. L'assunzione di cibo ha quindi ridotto la variabilità interindividuale dell'assorbimento di palbociclib, il che sostiene la somministrazione delle capsule rigide di Ibrance con un pasto.

Rispetto alla somministrazione di palbociclib a stomaco vuoto dopo il digiuno notturno, l'AUC_inf e la C_max di palbociclib sono aumentate rispettivamente del 21% e del 38% in caso di somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi, del 12% e del 27% in caso di somministrazione con un pasto a basso contenuto di grassi e del 13% e del 24% con l'assunzione di cibo a moderato contenuto di grassi 1 h prima e 2 h dopo la somministrazione di palbociclib. Inoltre, l'assunzione di un pasto ha ridotto significativamente la variabilità inter- e intraindividuale dell'esposizione di palbociclib. Sulla base di questi risultati, le capsule rigide di Ibrance devono essere assunte con un pasto.

Effetto di medicamenti che aumentano il valore di pH gastrico

Compresse rivestite con film

A digiuno, la somministrazione concomitante di più dosi dell'IPP rabeprazolo con una singola compressa rivestita con film di Ibrance da 125 mg non ha avuto effetti sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento di palbociclib rispetto a una compressa rivestita con film di Ibrance da 125 mg assunta da sola.

Capsule rigide

In uno studio condotto in soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola capsula rigida di Ibrance da 125 mg con dosi multiple dell'IPP rabeprazolo in condizioni post-prandiali ha ridotto la C_max di palbociclib del 41% rispetto alla sola somministrazione di una singola capsula rigida di Ibrance da 125 mg, ma ha avuto un effetto solo limitato sull'AUC_inf (riduzione del 13%). Dato l'effetto limitato degli antagonisti dei recettori H2 e degli antiacidi locali sul valore di pH gastrico rispetto agli IPP, in condizioni post-prandiali si prevedono tutt'al più effetti minimi di queste classi di antiacidi sull'esposizione di palbociclib. In condizioni post-prandiali non si prevedono effetti clinicamente rilevanti degli IPP, degli antagonisti dei recettori H2 o degli antiacidi locali sull'esposizione di palbociclib. In un altro studio condotto in soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola capsula rigida di Ibrance da 125 mg e dosi multiple dell'IPP rabeprazolo a digiuno ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di palbociclib rispettivamente del 62% e dell'80% rispetto alla sola somministrazione di una singola capsula rigida di Ibrance.

Distribuzione

Il legame di palbociclib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato di circa l'85%, indipendentemente dalla concentrazione, nell'intervallo di concentrazione tra 500 ng/ml e 5'000 ng/ml. In vivo, la frazione non legata media (f_u) di palbociclib nel plasma umano è aumentata gradualmente al peggioramento della funzionalità epatica. In vivo non è stato osservato alcun trend apparente per la f_u nel plasma umano in presenza di peggioramento della funzionalità renale. La media geometrica del volume di distribuzione apparente (Vz/F) è risultata pari a 2'583 l (26%).

Metabolismo

Studi in vitro e in vivo consentono di concludere che nell'uomo palbociclib è soggetto ad intensa metabolizzazione epatica. Le principali vie metaboliche dopo la somministrazione orale di una dose singola da 125 mg di [¹⁴C]palbociclib nell'uomo hanno incluso l'ossidazione e la solfonazione. L'acilazione e la glucuronidazione contribuiscono al metabolismo come vie secondarie. Palbociclib ha costituito la principale forma molecolare circolante nel plasma derivata dal medicamento. Il metabolita principale circolante è stato un coniugato glucuronidico di palbociclib, anche se nelle escrezioni esso ha rappresentato solo l'1.5% della dose somministrata. La maggior parte del materiale è stato eliminato sotto forma di metaboliti. Nelle feci, il coniugato di acido ammidosolfonico di palbociclib ha costituito il principale componente derivato dal farmaco, rappresentando il 25.8% della dose somministrata. Studi in vitro su epatociti umani, frazioni citosoliche e S9 provenienti da tessuti epatici e su enzimi sulfotransferasi (SULT) ricombinanti suggeriscono che CYP3A e SULT2A1 sono primariamente coinvolti nel metabolismo di palbociclib.

Eliminazione

La media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) di palbociclib nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato è risultata pari a 63.08 l/h e l'emivita di eliminazione plasmatica media è risultata pari a 28.8 ore. In sei soggetti sani di sesso maschile ai quali è stata somministrata una dose singola orale di [¹⁴C]palbociclib, il 91.6% (valore mediano) della dose totale radioattiva somministrata è stato ritrovato entro 15 giorni. A tal riguardo, le feci (74.1% della dose) hanno costituito la principale via di eliminazione; il 17.5% della dose è stato ritrovato nelle urine. L'eliminazione di palbociclib immodificato nelle feci e nelle urine è risultata rispettivamente pari al 2.3% e al 6.9% della dose somministrata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I dati provenienti da uno studio di farmacocinetica su soggetti con diversi gradi di disturbo della funzionalità epatica evidenziano che, rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica, l'esposizione di palbociclib non legato (AUC_inf non legata) si è ridotta del 17% in 7 soggetti con lieve disturbo della funzionalità epatica (Classe A di Child-Pugh) ed è aumentata del 34% in 7 soggetti con moderato disturbo della funzionalità epatica (Classe B di Child-Pugh) e del 77% in 7 soggetti con grave disturbo della funzionalità epatica (Classe C di Child-Pugh). L'esposizione massima a palbociclib non legato (C_max non legata) è risultata aumentata del 7%, 38% e 72% in soggetti con disturbo della funzionalità epatica lieve, moderato e grave, rispetto a 7 soggetti con nomale funzionalità epatica. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione di 183 pazienti con patologie tumorali avanzate, di cui 40 pazienti presentavano un lieve disturbo della funzionalità epatica (sulla base della classificazione del National Cancer Institute (NCI): bilirubina totale ≤limite superiore di normalità [Upper Limit of Normal (ULN)] e aspartato aminotransferasi [AST] >ULN, o bilirubina totale >1.0-1.5 volte l'ULN con qualsiasi valore di AST), il lieve disturbo della funzionalità epatica non ha avuto effetti sulla farmacocinetica (PK) di palbociclib.

Disturbi della funzionalità renale

I dati provenienti da uno studio di farmacocinetica su soggetti con diversi gradi di disturbo della funzionalità renale evidenziano che, rispetto a 8 soggetti con normale funzionalità renale (CL_KR ≥90 ml/min), l'esposizione di palbociclib non legato (AUC_inf non legata) è aumentata del 39%, 42% e 31% rispettivamente in 10 soggetti con lieve disturbo della funzionalità renale (60 ml/min ≤ CL_KR <90 ml/min), 7 soggetti con moderato disturbo della funzionalità renale (30 ml/min ≤ CL_KR <60 ml/min) e 6 soggetti con grave disturbo della funzionalità renale (CL_KR <30 ml/min). L'esposizione di palbociclib massima (C_max) è risultata aumentata del 17%, 12% e 15% in soggetti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato e grave, rispetto a soggetti con nomale funzionalità renale. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione di 183 pazienti con patologie tumorali avanzate, di cui 73 pazienti mostravano un lieve disturbo della funzionalità renale e 29 pazienti mostravano un moderato disturbo della funzionalità renale, né il disturbo della funzionalità renale lieve, né il disturbo della funzionalità renale moderato hanno avuto effetti sulla PK di palbociclib. La PK di palbociclib non è stata studiata nei pazienti emodializzati.

Appartenenza etnica

In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, i valori di AUC_inf e C_max di palbociclib dopo una singola dose orale sono risultati più alti rispettivamente del 30% e 35% nei giapponesi rispetto ai valori dei soggetti non asiatici. Tuttavia, questo risultato non è stato riprodotto in modo coerente in studi successivi su pazienti giapponesi o asiatiche con cancro della mammella dopo somministrazioni multiple. In base a un'analisi dei dati cumulativi di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia in popolazioni asiatiche e non asiatiche, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in funzione della razza asiatica.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Nei cani sono stati riscontrati mediante telemetria dei prolungamenti dell'intervallo QT e del tempo di QT corretto per la frequenza (QTc) a concentrazioni plasmatiche di sostanza non legata (C_max) ≥67 ng/ml (circa 4 volte la concentrazione clinica nell'uomo sulla base della C_max). Con una C_max della sostanza non legata ≥140 ng/ml (circa 8 volte la concentrazione clinica nell'uomo) sono stati osservati anche effetti cardiovascolari (riduzione della frequenza cardiaca con relativo aumento dell'intervallo RR e un aumento moderato della pressione arteriosa sistolica). Sebbene in una valutazione neurofunzionale nei ratti palbociclib abbia causato una riduzione dell'attività, tutte le altre misurazioni inerenti alla serie di osservazioni funzionali (Functional Observational Battery, FOB) sono rimaste inalterate fino a un massimo di 300 mg/kg (circa 47 volte la concentrazione clinica nell'uomo sulla base della C_max). Nei cani anestetizzati, presi come modello di respirazione, palbociclib ha avuto effetti evidenti sui parametri polmonari (aumenti del volume al minuto e della frequenza respiratoria, riduzioni della compliance polmonare, del picco di flusso espiratorio e del volume respiratorio) con 5 mg/kg (circa 50 volte la concentrazione clinica nell'uomo sulla base della C_max). I cambiamenti della funzionalità polmonare riscontrati con un 1 mg/kg (circa 4 volte la concentrazione clinica nell'uomo sulla base della C_max) non sono stati ritenuti negativi.

Proprietà tossicologiche e/o farmacologiche negli animali

Tra i risultati relativi ai principali organi bersaglio con potenziale rilevanza per l'uomo figuravano gli effetti a carico del sistema emolinfopoietico (ipocellularità nel midollo osseo e nei tessuti linfatici e riduzioni di tutte le linee cellulari nella periferia) e degli organi riproduttivi maschili (degenerazione dei dotti spermatici ed effetti secondari su epididimo, prostata e vescicola seminale) nei ratti e nei cani in studi della durata massima di 39 settimane. In entrambe le specie animali sono stati osservati anche effetti sul tratto gastrointestinale in quanto organo bersaglio. In studi sui ratti della durata di ≥15 settimane, gli effetti sul metabolismo del glucosio sono stati accompagnati da variazioni nel pancreas ed effetti secondari a carico di occhi, denti, reni e tessuto adiposo. Nei ratti sono state rilevate anche anomalie delle ossa dopo una somministrazione di 27 settimane. Queste tossicità sistemiche sono state osservate generalmente a esposizioni clinicamente rilevanti (sulla base del valore AUC). Dopo un periodo di 12 settimane senza medicamento non è stato possibile riscontrare una reversibilità degli effetti a carico dell'omeostasi del glucosio, del pancreas, degli occhi, dei reni e delle ossa, mentre è stata osservata una reversibilità da parziale a completa degli effetti a carico del sistema emolinfopoietico e degli organi riproduttivi maschili, dei denti e del tessuto adiposo.

Genotossicità

Palbociclib non è risultato mutageno in un test di mutazione batterica inversa (Ames) e non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei test in vitro per le aberrazioni cromosomiche su linfociti umani.

Tramite un meccanismo aneugenico, in vitro palbociclib ha indotto micronuclei in cellule ovariche di criceto cinese e nel midollo osseo di ratti maschi a dosi ≥100 mg/kg/d ed è quindi da classificarsi come aneugenico. La dose senza effetto osservato (50 mg/kg/d) per l'aneugenicità è risultata pari a circa 7 volte l'esposizione clinica nell'uomo sulla base dell'AUC.

Cancerogenicità

Palbociclib è stato studiato per la cancerogenicità in uno studio di 6 mesi su topi transgenici e in uno studio della durata di 2 anni sui ratti.

Palbociclib si è dimostrato non cancerogeno nei topi transgenici a dosi fino a 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] corrispondente a circa 11 volte l'esposizione umana in clinica sulla base dell'AUC). Le evidenze neoplastiche correlate a palbociclib nei ratti hanno incluso un aumento dell'incidenza dei tumori maligni delle cellule della microglia nel sistema nervoso centrale degli animali maschi con 30 mg/kg/d; non sono emerse evidenze neoplastiche nelle femmine di ratto a dosi fino a 200 mg/kg/d. Il NOEL per gli effetti cancerogeni correlati a palbociclib negli animali maschi è stato di 10 mg/kg/d (circa 2 volte l'esposizione umana in clinica sulla base dell'AUC) e nelle femmine di 200 mg/kg/d (circa 4 volte l'esposizione umana in clinica sulla base dell'AUC). La rilevanza delle evidenze neoplastiche nei ratti maschi per l'uomo non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Alle dosi testate fino a 300 mg/kg/d (corrispondente a circa 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo sulla base dell'AUC), palbociclib non ha avuto effetti sull'accoppiamento e sulla fertilità delle femmine di ratto. Inoltre, non sono stati osservati effetti indesiderati a carico dei tessuti riproduttivi femminili in studi di tossicità con la somministrazione ripetuta di dosi fino a 300 mg/kg/d ai ratti o di 3 mg/kg/d ai cani (corrispondenti, rispettivamente, a circa 5 e 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo sulla base dell'AUC).

Sulla base degli studi preclinici nei ratti e nei cani, si presume che palbociclib abbia il potenziale di compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli uomini. Tra le evidenze correlate a palbociclib nei testicoli, epididimo, prostata e vescicola seminale figurano la riduzione del peso degli organi, l'atrofia o la degenerazione, l'ipospermia, la presenza di frammenti cellulari intratubulari, la riduzione della motilità spermatica e della densità spermatica, nonché la riduzione della secrezione. Queste evidenze sono state osservate nei ratti e/o cani a esposizioni ≥9 volte o esposizioni sub-terapeutiche rispetto all'esposizione clinica nell'uomo sulla base dell'AUC. Dopo un periodo di pausa senza somministrazione di 4 settimane (ratto) o 12 settimane (cane) si è osservata una parziale reversibilità degli effetti sugli organi riproduttivi maschili. Nonostante questi effetti sugli organi riproduttivi maschili, non vi sono stati effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità dei ratti maschi a esposizioni 13 volte superiori all'esposizione clinica umana (sulla base dell'AUC).

Tossicità per lo sviluppo

Palbociclib si è dimostrato fetotossico negli animali gravidi. È stato osservato un aumento dell'incidenza di un'anomalia scheletrica (aumento dell'incidenza della presenza di una costola a livello della settima vertebra cervicale) nei ratti con ≥100 mg/kg/d. Nei ratti si sono osservate riduzioni del peso corporeo fetale a dosi tossiche per la madre di 300 mg/kg/d (corrispondente a 3 volte l'esposizione clinica nell'uomo sulla base dell'AUC). Nei conigli è stato rilevato un aumento dell'incidenza di anomalie scheletriche come falangi più corte negli arti anteriori a dosi tossiche per la madre di 20 mg/kg/d (corrispondente a 4 volte l'esposizione clinica nell'uomo basata sull'AUC). L'effettiva esposizione fetale e il passaggio transplacentare non sono stati studiati.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Compresse rivestite con film di Ibrance: conservare nel blister originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Numero dell'omologazione

69183, 66138 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 75 mg: 21 (blister). [A]

Compresse rivestite con film da 100 mg: 21 (blister). [A]

Compresse rivestite con film da 125 mg: 21 (blister). [A]

Capsule rigide da 75 mg: 21 (blister). [A]

Capsule rigide da 100 mg: 21 (blister). [A]

Capsule rigide da 125 mg: 21 (blister). [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Febbraio 2025.

LLD V030