Oestrogel®
Vifor (International) Inc.
Composizione
Principi attivi
Estradiolo (come estradiolo emiidrato).
Sostanze ausiliarie
Etanolo 96% (corrispondente a 0,4 g di etanolo per 1 g di gel), carbomero 980, trolamina, acqua depurata.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Gel transdermico.
1 g di gel transdermico contiene 0,6 mg di estradiolo.
1 erogazione = 1,25 g di gel, corrispondenti a 0,75 mg di estradiolo (ut estradiolum hemihydricum).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Sintomi da carenza di estrogeni in seguito a menopausa naturale o chirurgica:
Vampate di calore, palpitazioni, sudorazione, atrofia urogenitale e sintomi associati come sbalzi d'umore (irritabilità, umore depresso) e disturbi del sonno.
Nelle pazienti che presentano solo disturbi urogenitali senza altri sintomi da carenza di estrogeni che richiedano un trattamento, è opportuno effettuare una terapia estrogenica topica ed evitare la terapia ormonale sostitutiva sistemica.
·Profilassi dell'osteoporosi
Profilassi o ritardo dell'osteoporosi indotta da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa ad alto rischio di frattura per le quali il trattamento con altri medicamenti approvati per la prevenzione dell'osteoporosi non è praticabile, o in donne che presentano contemporaneamente sintomi da carenza di estrogeni che richiedono un trattamento.
Nelle pazienti non isterectomizzate, la terapia sostitutiva con estrogeni deve essere sempre integrata con un progestinico.
Posologia/Impiego
Posologia
Per tutte le indicazioni, si deve sempre utilizzare la posologia efficace più bassa e il trattamento deve essere il più breve possibile. La sostituzione ormonale deve essere continuata solo finché il beneficio supera il rischio per la singola paziente.
Applicare quotidianamente 2 erogazioni di Oestrogel (2,5 g di gel) dal contenitore multidose con pompa dosatrice su un'ampia area delle spalle e delle braccia. Oestrogel può essere applicato in modo continuo o ciclico.
Uso continuo: applicare ogni giorno senza pausa.
Uso ciclico: 1 applicazione al giorno per 25 giorni con una pausa per 5 giorni; poi riprendere il trattamento.
La posologia deve essere adattata alla sintomatologia della singola paziente.
In determinati casi gravi, con il persistere dei sintomi della menopausa, la dose può essere aumentata fino a 5 g di gel al giorno. Se compaiono segni di dosaggio eccessivo, in particolare una sensazione di tensione mammaria, la dose deve essere ridotta.
Nelle donne non isterectomizzate, la terapia con Oestrogel deve essere integrata da una terapia progestinica sequenziale secondo il seguente schema: se Oestrogel viene applicato in modo continuo, si raccomanda di applicare il progestinico (ad es. progesterone 200 mg al giorno, medrossiprogesterone 5-10 mg al giorno, noretisterone 5 mg al giorno, noretisterone acetato 1-5 mg al giorno o didrogesterone 10-20 mg al giorno) per 12-14 giorni al mese.
Se Oestrogel viene somministrato ciclicamente, il progestinico deve essere somministrato dal giorno 14 al giorno 25 del ciclo. Con entrambi i tipi di applicazione, dopo i 12 giorni di terapia progestinica compare di regola un'emorragia da sospensione.
Impiego
Il gel va applicato su un'ampia area sulla pelle asciutta di spalle e braccia dopo la toilette mattutina, utilizzando il contenitore multidose con pompa dosatrice.
Prima di vestirsi, lasciare asciugare il gel per 2 minuti.
Oestrogel non deve essere applicato sul seno.
La pelle della zona di applicazione non deve essere arrossata o irritata.
L'area di applicazione non deve essere trattata con cosmetici grassi.
Per un'ora dall'applicazione di Oestrogel, si raccomanda di non spalmare creme solari, poiché ciò può ridurre l'assorbimento dell'estradiolo del 15-20% (cfr. «Farmacocinetica»).
Le pazienti devono essere informate che i bambini non devono entrare in contatto con la parte del corpo su cui è stato applicato il gel di estradiolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Ciò vale in particolare per i neonati.
Per informazioni sull'uso del contenitore multidose con pompa dosatrice, cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione».
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziane: Non sono necessari adeguamenti della dose basati sull'età.
Bambini e adolescenti: Oestrogel non è indicato in questa fascia di età.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale: Oestrogel non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche speciali. Oestrogel è controindicato in caso di insufficienza epatica grave.
Controindicazioni
·carcinoma mammario noto o sospetto,
·carcinoma endometriale noto o sospetto, o altre neoplasie estrogeno-dipendenti,
·iperplasia dell'endometrio non trattata,
·sanguinamento vaginale anomalo non chiarito tramite misure diagnostiche,
·tumori del fegato benigni o maligni (anche in anamnesi),
·patologia epatica grave,
·malattie tromboemboliche venose pregresse o attuali (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare),
·malattie tromboemboliche arteriose pregresse o attuali (ad es. angina pectoris, infarto del miocardio, ictus),
·porfiria,
·ipersensibilità nota al principio attivo o ad altri componenti del gel.
Avvertenze e misure precauzionali
Qualsiasi terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un'accurata visita ginecologica, da ripetere almeno ogni anno. Si deve tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato individualmente e con attenzione prima di ogni terapia e per ogni paziente. Si deve sempre scegliere la dose efficace più bassa e la durata del trattamento più breve possibile.
Nelle donne non isterectomizzate, la terapia sostitutiva con estrogeni deve essere sempre integrata dalla somministrazione ciclica di un progestinico (cfr. «Posologia/impiego»).
Profilassi dell'osteoporosi postmenopausale: I preparati per la TOS possono essere utilizzati per la prevenzione dell'osteoporosi solo se le terapie alternative non sono praticabili o se la paziente soffre contemporaneamente di sintomi postmenopausali che richiedono un trattamento. In ogni caso, il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato prima di qualsiasi trattamento e regolarmente durante il trattamento.
Motivi di un'interruzione immediata del trattamento
Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in presenza di una controindicazione o se compare una delle seguenti situazioni:
·sintomi o sospetto di un evento tromboembolico venoso o arterioso, tra cui:
·prima comparsa di cefalee di tipo emicranico o comparsa più frequente di cefalee insolitamente gravi
·improvvisa perdita parziale o completa della vista
·disturbi improvvisi dell'udito
·aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa
·ittero o deterioramento della funzionalità epatica
·documentato aumento di volume di miomi
·gravidanza.
Situazioni che richiedono un monitoraggio particolare
Se una delle seguenti condizioni è presente, era presente in passato e/o è stata presente in gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere monitorata attentamente. Le seguenti condizioni possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con estrogeni:
·Fattori di rischio di tumori estrogeno-dipendenti, ad esempio parenti di primo grado con carcinoma mammario,
·alterazioni mammarie benigne,
·anamnesi di iperplasia dell'endometrio,
·leiomioma dell'utero o endometriosi,
·fattori di rischio di eventi tromboembolici (cfr. sotto),
·ipertensione,
·emicrania o grave cefalea,
·diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare,
·malattie del fegato o della colecisti,
·lupus eritematoso sistemico (LES),
·epilessia,
·asma,
·otosclerosi.
Malattie tumorali
Carcinoma mammario
Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno rilevato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che avevano utilizzato la TOS per diversi anni. Il rischio è particolarmente aumentato in caso di uso per oltre 5 anni. In una meta-analisi di studi epidemiologici, il rischio relativo (RR) nelle donne che avevano utilizzato una TOS per almeno 5 anni era di 1,35 (IC 95% 1,21-1,49). In alcuni studi, si è osservato un aumento del rischio anche dopo una terapia più breve (1-4 anni). In generale, l'aumento del rischio è stato maggiore con una terapia combinata estrogeno-progestinica, rispetto alla monoterapia estrogenica. Tutte le donne devono quindi sottoporsi a visite senologiche da parte del medico prima di iniziare la TOS e successivamente ogni anno, nonché effettuare una volta al mese l'autopalpazione mammaria. Le utilizzatrici devono essere informate su quali alterazioni mammarie segnalare al proprio medico. Se necessario, a seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia.
Due ampie meta-analisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di sviluppare un carcinoma mammario aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo la sua interruzione. Il tempo fino al ritorno al rischio di base corrispondente all'età dipende dalla durata del precedente uso della TOS. In caso di uso per oltre 5 anni, il rischio può rimanere aumentato dopo la sospensione per altri 10 anni o più.
Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico randomizzato e controllato con placebo, ha mostrato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo estrogeni/progestinici (RR 1,24 [IC 95% 1,02-1,50]) dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni rispetto al placebo con TOS combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Per la monoterapia, invece, il rischio non era aumentato (RR 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).
Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne ha ricevuto una TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio; le altre non erano mai state trattate con TOS. Sono stati registrati 9.364 casi di carcinoma mammario invasivo e 637 decessi per carcinoma mammario dopo un periodo di osservazione medio rispettivamente di 2,6 e 4,1 anni. Le donne che facevano uso di TOS al momento dell'arruolamento nello studio presentavano un rischio maggiore di morbilità (RR 1,66 [IC 95% 1,58-1,75]) e forse in misura minore anche di mortalità per carcinoma mammario (RR 1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) rispetto alle donne che non avevano mai fatto uso di TOS. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 2,00 [IC 95% 1,88-2,12]). Per la monoterapia estrogenica, il rischio relativo è stato di 1,30 [IC 95% 1,21-1,40]. I risultati sono stati simili per i diversi estrogeni e progestinici, per le diverse dosi e vie di somministrazione oltre che per le terapie continue e sequenziali. Per tutti i tipi di TOS, il rischio è aumentato con l'aumentare della durata di utilizzo.
Una TOS, soprattutto una terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità nelle immagini mammografiche, potendo compromettere in alcuni casi la documentazione radiologica dei carcinomi mammari.
Carcinoma endometriale
Il rischio di carcinoma endometriale nelle donne non isterectomizzate è più elevato con la monoterapia estrogenica rispetto alle donne non trattate e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio maggiore sembra essere associato all'uso prolungato. Dopo l'interruzione della terapia, il rischio potrebbe rimanere elevato per almeno 10 anni.
È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, considerata una lesione precancerosa del carcinoma endometriale.
Tutti i casi di sanguinamento anomalo (irregolare, abbondante o persistente), compreso lo spotting, devono essere indagati con misure diagnostiche appropriate (compresa la biopsia endometriale, se necessario) per escludere una causa organica.
L'esposizione alla monoterapia estrogenica può portare ad alterazioni premaligne o maligne nei focolai residui di endometriosi. Nelle pazienti sottoposte a isterectomia per endometriosi e in cui si sospetta la presenza di focolai residui di endometriosi, si deve prendere in considerazione l'associazione della terapia estrogenica con un progestinico.
Carcinoma ovarico
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS potrebbe essere associata a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per una monoterapia estrogenica che per una TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo con l'uso a lungo termine (cioè per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che ha preso in considerazione un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha rilevato alcuna associazione con la durata dell'uso.
Nello studio WHI, prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato riscontrato un aumento del rischio statisticamente non significativo (HR 1,41 [IC 95% 0,75-2,66]).
Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato una TOS è ridotto.
Tumori del fegato
In rari casi, dopo l'uso di ormoni sessuali sono state osservate alterazioni benigne e, ancora più raramente, maligne del fegato, che talvolta hanno portato a emorragie intra-addominali potenzialmente letali. In caso di forti disturbi addominali superiori, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, è necessario includere un tumore del fegato nelle considerazioni diagnostiche differenziali e iniziare una terapia appropriata.
Malattie tromboemboliche
Malattia coronarica e ictus
Non si deve utilizzare una TOS per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Ampi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto benefico nella prevenzione primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.
Lo studio WHI ha mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto di 6 casi per 10'000 anni-donna) in più di 8000 donne anziane in postmenopausa (età all'arruolamento nello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che avevano ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 5,2 anni. Il rischio era più elevato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,81 [IC 95% 1,09-3,01]). Il rischio aumentava con l'aumentare della distanza dalla menopausa (menopausa da <10 anni, RR 0,89; menopausa da 10 a 19 anni, RR 1,22; menopausa ≥20 anni, RR 1,71).
Anche il rischio cerebrovascolare è risultato aumentato nello studio WHI (RR 1,31 [IC 95% 1,02-1,68]).
Nel braccio con monoterapia estrogenica dello studio WHI, donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0,625 mg al giorno) o placebo (n=10'739). Il follow-up medio è stato di 6,8 anni. La monoterapia estrogenica non ha avuto effetti significativi sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]). Tuttavia, il rischio di insulti cerebrovascolari era aumentato (RR 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]).
Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico randomizzato controllato con placebo, ha dimostrato in oltre 1'300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'arruolamento nello studio 67 anni, DS 7 anni) che ricevevano una TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II), l'assenza di riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è stato di 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Il rischio è stato maggiore nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).
Sono disponibili solo dati limitati su una TOS iniziata in età relativamente precoce (ad esempio, prima dei 55 anni). Questi dati suggeriscono che l'aumento del rischio cardiovascolare con una TOS nelle pazienti più giovani, con poca distanza dalla menopausa, potrebbe essere inferiore rispetto alla popolazione (tendenzialmente più anziana) esaminata negli studi sopra citati. Tuttavia, questo non vale per gli eventi cerebrovascolari.
Sebbene attualmente non sia ancora chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere estesi a una popolazione più giovane o a preparati per TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi devono essere presi in considerazione dal medico prima di prescrivere una TOS. Per le donne con fattori di rischio preesistenti di eventi cerebrovascolari o cardiovascolari, si devono prendere in considerazione altre terapie, se possibile.
Malattie tromboemboliche venose
Le terapie sostitutive con estrogeni o combinate estrogeno-progestiniche sono associate a un aumento del rischio di tromboembolie venose (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi controllati e randomizzati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno riscontrato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che avevano utilizzato una TOS rispetto a quelle che non avevano mai fatto uso di tale trattamento.
Per le non utilizzatrici, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato in circa 3 ogni 1000 donne nella fascia di età 50-59 anni e in circa 8 ogni 1000 donne nella fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, si registrano circa 2-6 casi aggiuntivi di TEV ogni 1000 donne nella fascia di età 50-59 anni e circa 5-15 casi aggiuntivi di TEV ogni 1000 donne nella fascia di età 60-69 anni.
Lo studio WHI ha evidenziato un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. Il rischio assoluto aggiuntivo nelle donne trattate con la sostituzione ormonale combinata è stato di 8 casi ogni 10'000 anni-persona (15 contro 7) e il rischio relativo è stato di 2,13 (IC 95% 1,39-3,25). L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in TOS e non era presente nelle precedenti utilizzatrici. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.
Anche nel braccio con monoterapia estrogenica dello studio WHI, il rischio di tromboembolia venosa tendeva ad essere aumentato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era 1,47 (IC 95% 0,87-2,47), quello di embolia polmonare 1,34 (IC 95% 0,70-2,55).
Se compaiono i corrispondenti sintomi o si sospetta una malattia tromboembolica, il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio di eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Se possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio di tromboembolia venosa includono un'anamnesi personale o familiare rilevante di malattia tromboembolica, il fumo, l'obesità (IMC superiore a 30 kg/m2), il lupus eritematoso sistemico e le malattie maligne. Il rischio di tromboembolia venosa aumenta anche con l'età. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo delle tromboembolie venose.
Un'anamnesi di aborti spontanei ripetuti deve essere approfondita, per escludere una predisposizione alla trombofilia. L'uso di TOS è controindicato nelle donne con questa diagnosi.
Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, occorre tenere presente che il rischio può essere aumentato in modo più che additivo. Ciò può comportare una controindicazione alla TOS.
Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici maggiori o di traumi gravi. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva, è molto importante adottare misure profilattiche per evitare le tromboembolie venose dopo un intervento chirurgico. A seconda del tipo di intervento chirurgico e della durata dell'immobilizzazione, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS, se possibile alcune settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso solo quando la donna è completamente mobile.
Sono disponibili dati che suggeriscono che l'applicazione transdermica di estrogeni è associata a un minor rischio di eventi tromboembolici rispetto all'applicazione orale.
Demenza
Nello studio Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato e controllato con placebo subordinato allo studio WHI, oltre 2000 donne di età superiore a 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati orali e MPA e monitorate per una media di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con i soli estrogeni equini coniugati per via orale e monitorate per una media di 5,2 anni.
Né il trattamento con estrogeni coniugati e MPA né la monoterapia con estrogeni hanno mostrato un effetto benefico sulla funzione cognitiva. Il rischio di sviluppare una probabile demenza era addirittura aumentato per la TOS combinata (RR 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 casi in più all'anno ogni 10'000 donne trattate.
Sebbene non sia ancora chiaro in che misura questi risultati possano essere estesi a una popolazione più giovane o a preparati per TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi devono essere presi in considerazione dal medico nella valutazione del rapporto rischio/beneficio di una TOS.
Altre misure precauzionali
Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi. Pertanto le pazienti con disturbi della funzionalità cardiaca o renale devono essere attentamente monitorate.
Non è ancora stata documentata una correlazione certa tra l'uso di una TOS e lo sviluppo di ipertensione clinica. Nelle donne in TOS è stato osservato un leggero aumento della pressione arteriosa, tuttavia un aumento clinicamente rilevante è raro. Se durante in trattamento con TOS compaiono livelli persistentemente elevati di pressione arteriosa, si deve prendere in considerazione l'interruzione della TOS. È necessario un monitoraggio regolare della pressione arteriosa nelle pazienti che utilizzano antipertensivi in aggiunta a Oestrogel.
Studi clinici hanno dimostrato un effetto della TOS sulla resistenza periferica all'insulina e sulla tolleranza al glucosio. In generale, tuttavia, un adeguamento della terapia antidiabetica non è necessario. Le donne diabetiche in TOS devono però monitorare attentamente la glicemia.
Le donne con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto familiare) devono essere attentamente monitorate durante la TOS, poiché in rari casi è stato osservato un forte aumento dei livelli di trigliceridi durante la terapia estrogenica orale, con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato durante la TOS un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio di malattie della colecisti (soprattutto colelitiasi) e un'aumentata incidenza di colecistectomia. Di questo aspetto si deve tener conto soprattutto nelle pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio di colelitiasi (ad es. obesità, iperlipidemia).
Nelle pazienti con prolattinoma preesistente, è necessario un attento monitoraggio medico (compresa la regolare determinazione del livello di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi durante la terapia estrogenica. Se si sospetta un prolattinoma (ad es. in presenza di galattorrea, cefalea, disturbi visivi o menopausa precoce), è necessario escluderlo prima del trattamento con Oestrogel.
Durante la TOS, in alcune pazienti possono comparire effetti indesiderati dovuti alla stimolazione estrogenica, come ad es. sanguinamenti insolitamente abbondanti. Il sanguinamento irregolare frequente e prolungato è un segno di attività endometriale e deve essere indagato con misure diagnostiche appropriate, per escludere malattie organiche.
I fibromi uterini possono aumentare di dimensioni durante la terapia estrogenica. In questo caso, la terapia deve essere interrotta.
Se l'endometriosi si riattiva durante la TOS, si raccomanda di interrompere la terapia.
L'apporto di estrogeni esogeni determina un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con una funzione tiroidea normale, questo non ha alcuna rilevanza clinica. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che nelle pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Oestrogel) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina. Le pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei devono pertanto sottoporsi a un regolare monitoraggio della funzione tiroidea (mediante determinazione del TSH), soprattutto nei primi mesi di TOS.
Nelle donne con angioedema ereditario o acquisito, la somministrazione di estrogeni esogeni può indurre o aggravare i corrispondenti sintomi.
Occasionalmente, può comparire un cloasma, soprattutto nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.
I suddetti rischi della TOS sono stati descritti prevalentemente nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di queste esperienze alle pazienti con menopausa precoce (cioè con cessazione della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia di tumori maligni ecc.). In questa fascia di età, è necessario effettuare una valutazione specifica del rapporto beneficio/rischio, tenendo conto anche dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica o per altre cause). La diagnosi e l'inizio della terapia nelle pazienti con menopausa precoce devono avvenire preferibilmente in un centro appropriato, con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.
Oestrogel non ha effetti contraccettivi.
Possibile contaminazione da estradiolo
L'estradiolo in gel può inavvertitamente passare ad altre persone (ad es. partner, bambini) dall'area cutanea su cui è stato applicato; in caso di contatto ripetuto, ciò può causare un aumento della concentrazione sierica di estradiolo. Dopo l'introduzione sul mercato, in seguito ad esposizione secondaria involontaria all'estradiolo sono stati segnalati sviluppo del seno e masse mammarie in ragazze in età prepuberale e pubertà precoce, ginecomastia e masse mammarie in ragazzi in età prepuberale. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi sono regrediti dopo la cessazione dell'esposizione all'estradiolo. Con altri preparati sono stati osservati sintomi simili anche in animali domestici.
Le pazienti devono essere quindi espressamente avvertite di:
·evitare che altre persone, soprattutto bambini, vengano in contatto con l'area cutanea esposta e, se necessario, coprire il sito di applicazione con indumenti dopo l'asciugatura del gel. In caso di contatto, la pelle del bambino deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.
Anche gli animali domestici non devono toccare la zona del corpo su cui è stato applicato Oestrogel e, soprattutto, non devono leccarla.
·consultare immediatamente un medico e informarlo dell'uso di Oestrogel in caso di comparsa di sviluppo del seno o altri segni di pubertà precoce in un bambino che potrebbe essere stato accidentalmente esposto all'estradiolo in gel.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Questo medicamento contiene 0,5 g di alcool (etanolo) per erogazione dal contenitore multidose con pompa dosatrice (1,25 g di gel), che è equivalente a 400 mg/g di gel (40% w/w). Può causare sensazione di bruciore sulla pelle danneggiata.
Nei neonati (neonati prematuri e a termine), alte concentrazioni di etanolo possono causare gravi reazioni locali e tossicità sistemica a causa dell'assorbimento significativo attraverso la pelle immatura (specialmente sotto l'occlusione). Per precauzione, Oestrogel non deve essere applicato in presenza di neonati in modo da evitare il contatto accidentale con la pelle.
A causa del suo contenuto di alcol, Oestrogel è infiammabile. Quando si applica il prodotto, tenersi lontani da fonti di calore/fiamme libere, finché il gel non si è asciugato sulla pelle.
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione con Oestrogel.
Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'estradiolo
Induttori enzimatici: il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze che inducono gli enzimi deputati alla metabolizzazione dei medicamenti (in particolare gli enzimi 3A4 e 3A5 del citocromo P450). Tali sostanze includono, ad esempio, barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). In termini clinici, l'aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione dell'efficacia e ad alterazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Sebbene siano noti come forti inibitori enzimatici, ritonavir e nelfinavir hanno anche proprietà di induzione enzimatica se somministrati assieme agli ormoni steroidei.
Inibitori enzimatici: i medicamenti che inibiscono l'azione del CYP3A4 (come gli antifungini azolici o i macrolidi) possono aumentare i livelli plasmatici dell'estradiolo, incrementandone gli effetti desiderati e indesiderati.
Con una TOS transdermica, viene aggirato l'effetto di primo passaggio nel fegato. Gli estrogeni applicati per via transdermica possono quindi essere meno interessati da interazioni farmacocinetiche rispetto agli ormoni assunti per via orale.
Effetto dell'estradiolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Viceversa, gli ormoni sessuali possono influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di questi ultimi possono essere aumentate (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, imipramina, metoprololo) o diminuite (ad es. lamotrigina, cfr. sotto). In termini clinici, questo può portare a un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze interessate fino a concentrazioni tossiche. Può essere necessario un attento monitoraggio dei medicamenti e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sostanza interessata. Di ciò va tenuto conto soprattutto in caso di somministrazione concomitante di sostanze con un intervallo terapeutico ristretto, come ciclosporina A, tacrolimus, fentanil o teofillina.
Lamotrigina
È stato osservato che l'uso concomitante di contraccettivi ormonali combinati e dell'antiepilettico lamotrigina può causare una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può comportare una riduzione del controllo delle crisi epilettiche. Può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina. Non sono disponibili studi relativi alla terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, si prevede che tali preparati abbiano un potenziale di interazione simile. Se una paziente che assume lamotrigina inizia un nuovo trattamento con Oestrogel, può quindi essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e le concentrazioni di lamotrigina devono essere attentamente monitorate all'inizio della terapia.
Quando si interrompe il trattamento con Oestrogel, i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, pertanto anche in questa fase è necessario monitorare la paziente ed eventualmente ridurre la dose di lamotrigina.
Interazioni con meccanismo non noto
Negli studi clinici, con la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo con alcune combinazioni di medicamenti utilizzati nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) è risultata una probabilità significativamente maggiore di avere un aumento clinicamente rilevante delle ALT (compresi i casi di aumento a più di cinque volte il limite superiore dell'intervallo normale) rispetto al trattamento con i soli agenti antivirali. Al contrario, l'uso di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) non ha aumentato l'incidenza di aumento delle transaminasi rispetto alle pazienti non sottoposte a terapia estrogenica. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono tali altri medicamenti contenenti estrogeni, si consiglia in generale cautela in caso di somministrazione concomitante di estrogeni con una delle tre combinazioni di principi attivi citate.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Oestrogel non trova indicazioni nelle donne prima della menopausa. Se durante l'uso si verifica o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente e si deve consultare il medico.
Sono presenti segni di rischio per il feto, basati su studi sugli animali. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi non ha trovato segni evidenti di effetti embriotossici o teratogeni, quando gli estrogeni sono stati inavvertitamente somministrati durante la gravidanza.
Allattamento
Oestrogel non trova indicazioni durante l'allattamento. La produzione di latte può essere ridotta e la qualità del latte può essere alterata. Inoltre, piccole quantità di principio attivo possono passare nel latte.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di una TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. relativo paragrafo).
Di seguito sono riportati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza, gli effetti indesiderati che possono comparire con la terapia sostitutiva con estrogeni.
Definizione delle frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Non comune: carcinoma mammario.
Raro: carcinoma endometriale.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni anafilattoidi/anafilattiche.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: aumento o perdita di peso.
Patologie del sistema nervoso
Non comune: cefalea, emicrania.
Raro: capogiro.
Patologie dell'occhio
Molto raro: intolleranza alle lenti a contatto.
Patologie cardiache e vascolari
Raro: eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), infarto del miocardio, ictus.
Molto raro: peggioramento delle varicosi, aumento della pressione arteriosa.
Patologie gastrointestinali
Non comune: nausea, stomaco gonfio, crampi addominali.
Patologie epatobiliari
Non comune: colelitiasi.
Raro: disturbi della funzionalità epatica, colestasi, ittero colestatico.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: cloasma.
Raro: eritema polimorfo, eritema nodoso, porpora vascolare.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: pesantezza nelle gambe.
Raro: dolore alle gambe.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: tensione mammaria, metrorragia, emorragia da sospensione, alterazioni della flora vaginale, iperplasia endometriale.
Raro: peggioramento della mastopatia, aumento delle dimensioni dei miomi dell'utero.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: reazioni nella sede di applicazione (come eritema, prurito o eruzione cutanea), edemi.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Data la forma farmaceutica, un sovradosaggio acuto di estradiolo è improbabile. I sintomi più comuni di sovradosaggio nell'uso clinico degli estrogeni sono nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, cefalea, vertigini, tensione mammaria e sanguinamento vaginale. Il trattamento consiste in una riduzione della dose o, se necessario, nell'interruzione della terapia. A causa dell'eliminazione ritardata dell'estradiolo dal suo deposito sottocutaneo, non si può escludere che eventuali sintomi da sovradosaggio scompaiano solo in maniera relativamente lenta dopo l'interruzione di Oestrogel.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03CA03
Meccanismo d'azione
Oestrogel è un gel incolore che contiene come principio attivo l'ormone fisiologico 17-beta estradiolo. Il gel transdermico permette all'ormone di penetrare nella pelle, formare un deposito nel tessuto sottocutaneo ed entrare direttamente nel flusso sanguigno in forma immutata.
Il sito di azione per gli effetti metabolici degli estrogeni, come di tutti gli ormoni steroidei, è intracellulare. Nelle cellule degli organi bersaglio, gli estrogeni formano un complesso con un recettore specifico che stimola la sintesi di DNA e proteine. Tali recettori sono stati individuati in vari organi, come la mammella, l'utero, la vagina e l'uretra, oltre che negli osteoblasti.
L'estradiolo, prodotto prevalentemente dal follicolo ovarico nelle donne dal menarca alla menopausa, è l'estrogeno più efficace a livello recettoriale. Dopo la menopausa, l'organismo femminile produce solo quantità minime di estradiolo, in particolare convertendo gli steroidi corticali surrenali in estradiolo nel tessuto adiposo, nel fegato e nel tessuto muscolare.
La perdita di estradiolo ovarico provoca in molte donne instabilità vasomotoria e termoregolatoria (vampate di calore), disturbi del sonno, sbalzi d'umore e una crescente atrofia dell'apparato urogenitale. Questi disturbi possono essere ampiamente risolti con la terapia sostitutiva con estrogeni.
Come conseguenza della perdita ossea causata dalla mancanza di estrogeni, può svilupparsi dopo la menopausa un'osteoporosi. La terapia ormonale sostitutiva precoce a dosi adeguate può prevenire la perdita di massa ossea in postmenopausa o ritardare lo sviluppo dell'osteoporosi postmenopausale.
Con il trattamento si possono raggiungere concentrazioni di estradiolo simili a quelle nelle donne in età fertile nella prima metà della fase follicolare. Il rapporto di concentrazione tra estradiolo (E2) ed estrone (E1) nel plasma passa da <1 a circa 1:1, cioè al rapporto riscontrato nelle donne in premenopausa.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Farmacodinamica di sicurezza
In uno studio clinico, Oestrogel ha prodotto una moderata riduzione dell'aggregazione piastrinica ma non ha alterato la coagulazione del sangue nel senso dell'ipercoagulabilità.
Efficacia clinica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Sicurezza
Le dosi di estrogeni che migliorano i sintomi della menopausa e sono necessarie per mantenere la massa ossea esercitano anche un forte effetto stimolante sulla mitosi e sulla proliferazione dell'endometrio. La monoterapia estrogenica aumenta la frequenza dell'iperplasia endometriale e quindi il rischio di carcinoma endometriale. Ciò vale anche per Oestrogel. L'iperplasia endometriale può essere evitata mediante la somministrazione aggiuntiva ciclica o continuativa di un progestinico (cfr. «Posologia/impiego»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Circa il 10% della dose applicata viene assorbita e forma un deposito sottocutaneo. L'estradiolo viene rilasciato continuamente dal deposito sottocutaneo e assorbito lentamente.
Dopo una singola dose da 2,5 g di Oestrogel, corrispondenti a 1,5 mg di estradiolo, si raggiunge una concentrazione plasmatica di 80 pg/ml (295 pmol/l) entro circa 12 ore. La biodisponibilità dell'estradiolo è pari al 32-50% di una dose comparabile di estradiolo somministrato per via orale.
La farmacocinetica dell'estradiolo dopo l'applicazione di Oestrogel non è proporzionale alla dose. Dopo 1 settimana di trattamento, sono state misurate concentrazioni plasmatiche di 68 pg/ml (250 pmol/l) alla dose di 1,5 mg al giorno e di 103 pg/ml (380 pmol/l) alla dose di 3 mg al giorno. Questi valori sono rimasti stabili fino alla successiva applicazione di Oestrogel.
L'applicazione di una crema solare 1 ora dopo l'applicazione di Oestrogel ha portato a una riduzione dell'AUC dell'estradiolo in media del 15-20%. Il possibile effetto della crema solare applicata prima di Oestrogel non è stato studiato.
Distribuzione
L'estradiolo si lega in gran parte alle proteine plasmatiche (albumina e globulina legante gli ormoni sessuali); solo l'1-2% dell'estradiolo circolante è in forma libera.
L'estradiolo attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno in quantità minime.
Metabolismo
L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato, soprattutto dal CYP3A4.
I metaboliti più importanti sono l'estriolo, l'estrone e i loro coniugati (glucuronidi, solfati). Questi sono farmacologicamente meno attivi dell'estradiolo.
Eliminazione
La clearance plasmatica metabolica dell'estradiolo è compresa tra 650 e 900 l/giorno/m². L'eliminazione avviene prevalentemente sotto forma di coniugati, soprattutto nelle urine. L'emivita di eliminazione è di circa un giorno. I metaboliti degli estrogeni sono soggetti a un circolo enteroepatico.
Dati preclinici
Gli studi preclinici con l'estradiolo sulla tossicità dopo somministrazione ripetuta e sulla genotossicità non hanno fornito indicazioni chiare di rischi particolari per le donne, anche se è stato dimostrato un aumento del rischio di cancerogenicità negli studi epidemiologici e negli studi sugli animali con l'estradiolo.
Negli animali da laboratorio, l'estradiolo ha mostrato un effetto embrio-letale anche a basse dosi e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. Gli studi di tossicologia riproduttiva su ratti, topi e conigli non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Per le esperienze nell'uomo, cfr. «Gravidanza, allattamento».
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.
I bambini non devono neanche venire a contatto con il contenitore multidose vuoto, poiché all'interno potrebbero trovarsi ancora resti di medicamento.
Indicazioni per la manipolazione
Togliere l'opercolo, tenere con una mano il contenitore multidose con pompa dosatrice e mettere l'altra mano sotto l'apertura. Premere a fondo la pompa dosatrice raccogliendo il gel fuoriuscito con l'altra mano. Quando si adopera la pompa dosatrice per la prima volta, può essere necessario avviare la pompetta azionandola una o due volte per far fuoriuscire il gel. La prima dose di gel potrebbe non essere precisamente dosata; pertanto è consigliabile eliminarla. Dopo un mese di utilizzo alla posologia di 2 erogazioni al giorno (corrispondenti a circa a 64 erogazioni), la dose di gel erogata può diminuire. In questo caso, si consiglia di non continuare ad usare la pompa dosatrice.
Oestrogel è incolore e inodore.
Numero dell'omologazione
46638 (Swissmedic).
Confezioni
Contenitore multidose con pompa dosatrice da 80 g: 1 e 3. [B]
Titolare dell’omologazione
Vifor (International) Inc., San Gallo.
Stato dell'informazione
Giugno 2026.