Sunitinib Viatris

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Sunitinibum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida: cellulosum microcristallinum, mannitolum, carmellosum natricum conexum, povidonum, magnesii stearas.

Guscio della capsula rigida: gelatinum, titanii dioxidum, ferri oxidum nigrum (solo capsule rigide da 25 mg e 50 mg), ferri oxidum flavum (solo capsule rigide da 25 mg e 50 mg), ferri oxidum rubrum.

Ichiostro da stampa: lacca, titanii dioxidum, propylenglycolum.

Una capsula rigida da 12.5 mg contiene 0.42 mg di sodio.

Una capsula rigida da 25 mg contiene 0.84 mg di sodio.

Una capsula rigida da 50 mg contiene 1.68 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida.

Capsula rigida da 12.5 mg: 1 capsula rigida contiene 12.5 mg di sunitinib. Capsula rigida di colore arancione con impresso «12.5 mg» in bianco.

Capsula rigida da 25 mg: 1 capsula rigida contiene 25 mg di sunitinib. Capsula rigida di colore caramello e arancione con impresso «25 mg» in bianco.

Capsula rigida da 50 mg: 1 capsula rigida contiene 50 mg di sunitinib. Capsula rigida di colore caramello con impresso «50 mg» in bianco.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e/o metastatico.

Trattamento di pazienti affetti da tumore stromale gastrointestinale (GIST) maligno in caso di resistenza o intolleranza a imatinib.

Trattamento di pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino pancreatico (pNET) non resecabile, ben differenziato, avanzato e/o metastatico.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere eseguito da un medico esperto nella terapia oncologica.

GIST e RCC

La dose raccomandata è 50 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2).

Pancreatic NET

La dose raccomandata è 37.5 mg una volta al giorno senza periodo di riposo (continuous daily dosing).

Possono essere valutate modifiche della posologia a intervalli di 12.5 mg o l'interruzione del trattamento in base alla sicurezza e tollerabilità individuali. Per il GIST e il RCC la dose può essere aumentata fino a 75 mg o ridotta fino a 25 mg. Per il pNET la dose non può superare i 50 mg al giorno.

La modifica della dose può variare leggermente in funzione di eventuali interazioni farmacologiche (cfr. «Interazioni»).

Sunitinib Viatris può essere assunto con o senza cibo. Le capsule rigide non devono essere succhiate, morsicate o masticate, né aperte.

Se si dimentica una dose, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. Dovrà invece assumere la dose prescritta il giorno successivo, come di consueto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di uso di sunitinib in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child-Pugh A) o moderati (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sunitinib non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C) e deve pertanto essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave e in pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi. L'esposizione nei pazienti dializzati è ridotta a circa la metà. L'efficacia clinica non è stata studiata in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Sunitinib Viatris in pazienti di età <18 anni non sono state sufficientemente studiate. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»; tuttavia, non è possibile fornire un'istruzione posologica.

Uso in caso di co-somministrazione di induttori/inibitori del CYP3A4

cfr. «Interazioni» per l'aggiustamento della dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità a sunitinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Sunitinib deve essere utilizzato con particolare cautela in caso di impiego concomitante di induttori e inibitori del CYP.

Funzionalità cardiaca

Durante il trattamento con sunitinib sono stati osservati eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, tra cui insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, infarto miocardico e cardiomiopatia. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio o con una storia anamnestica di questi eventi. In circa il 2% dei pazienti affetti da GIST si è osservata una riduzione clinicamente significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS ≥20% con riduzione al di sotto del limite della norma). Nello studio sul carcinoma a cellule renali, il 27% dei pazienti trattati con sunitinib e il 15% dei pazienti trattati con interferone alfa [IFN-α] hanno presentato un valore di FEVS al di sotto del limite della norma. Tale riduzione non ha portato nel complesso all'interruzione del trattamento e spesso è migliorata con il proseguimento del trattamento. Non è attualmente chiara la causa della riduzione della FEVS.

Nello 0.7% dei pazienti trattati con sunitinib e nell'1% dei pazienti trattati con placebo affetti da GIST si sono osservati episodi di insufficienza cardiaca. Durante il trattamento con sunitinib, un paziente (1.2%) con pNET ha riportato insufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento. Sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib i pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti, quali infarto miocardico (inclusa angina pectoris grave/instabile), interventi di bypass alle arterie coronarie o periferiche, insufficienza cardiaca sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare. Si consiglia ai medici di soppesare tale rischio rispetto ai benefici potenziali del medicamento. Si raccomanda, come negli studi clinici, di controllare la funzionalità cardiaca prima dell'inizio della terapia e regolarmente durante il trattamento. I pazienti con NYHA ≥2 devono essere sottoposti al trattamento con particolare cautela. In presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca scompensata, si raccomanda di sospendere sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza segni clinici di insufficienza cardiaca scompensata ma con frazione di eiezione <50% e una riduzione >20% dal basale.

Prolungamento del QT

I dati di studi clinici e non clinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quella raccomandata nell'uomo, indicano che sunitinib può inibire la ripolarizzazione cardiaca (prolungamento dell'intervallo QTc).

Su 450 pazienti con tumori solidi si sono verificati aumenti dell'intervallo QTc a più di 500 msec nello 0.5% dei pazienti e variazioni di oltre 60 msec nell'1.1% dei pazienti. Entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. Sunitinib ha prolungato l'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia) a una concentrazione corrispondente a circa il doppio di quelle terapeutiche. In nessun paziente si sono verificati prolungamenti dell'intervallo QT/QTc superiori al grado 2. Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta. Ad oggi, si è osservato un solo caso di torsione di punta in un paziente trattato con sunitinib. Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, in pazienti con preesistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche e in caso di trattamento concomitante con antiaritmici e altri medicamenti che possano prolungare l'intervallo QT.

Emorragia

Durante il trattamento con sunitinib sono stati riportati eventi emorragici, talvolta con esito fatale, tra cui emorragie del tratto gastrointestinale, delle vie respiratorie, delle vie urinarie, del cervello ed emorragie di tumore. La perdita di sangue dal naso ha costituito l'effetto indesiderato più comune, rappresentando circa la metà degli eventi emorragici nei pazienti affetti da tumori solidi.

In circa il 2% dei pazienti con GIST si sono manifestate emorragie di tumore correlate al trattamento che possono manifestarsi improvvisamente.

Si sono verificate emorragie in circa il 18% dei pazienti trattati con sunitinib per il GIST e in circa il 17% dei pazienti trattati con il placebo. Il 39% dei pazienti che hanno ricevuto sunitinib per il trattamento del carcinoma a cellule renali ha riportato emorragie, rispetto all'11% dei pazienti trattati con IFN-α. Diciassette (4.5%) pazienti trattati con sunitinib e cinque (1.7%) pazienti trattati con IFN-α hanno manifestato emorragie di grado 3/4. Il 21.7% dei pazienti che hanno ricevuto sunitinib per il trattamento del pNET ha riportato emorragie (esclusa l'epistassi), rispetto al 9.85% dei pazienti trattati con il placebo.

È necessario monitorare attentamente i fattori di coagulazione in caso di trattamento concomitante con anticoagulanti.

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nel 3.0% dei pazienti affetti da GIST e dei pazienti affetti da RCC non precedentemente trattato, si sono manifestati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento. Durante il trattamento con sunitinib è stata riportata embolia polmonare in circa il 2.2% dei pazienti con tumori solidi.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Sunitinib Viatris, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Vasi sanguigni/microangiopatia trombotica

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing si sono osservati rari casi di microangiopatia trombotica durante il trattamento con sunitinib (in monoterapia o in combinazione con bevacizumab), incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, che hanno causato talvolta insufficienza renale o hanno avuto esito fatale. In pazienti che sviluppano microangiopatia trombotica è necessario interrompere il trattamento con sunitinib. A seguito dell'interruzione del trattamento si è osservata la remissione degli effetti della microangiopatia trombotica. La ripresa della terapia a seguito di remissione è lasciata alla discrezione del medico curante.

Ipertensione

Si sono manifestati casi molto comuni di ipertensione correlata al trattamento. Si raccomanda la temporanea interruzione della terapia nei pazienti con ipertensione grave che non può essere trattata farmacologicamente. La terapia può essere ripresa una volta che l'ipertensione sarà adeguatamente controllata.

Funzione tiroidea

Durante il trattamento con sunitinib si è osservato frequentemente ipotiroidismo. Si sono manifestati anche casi di ipertiroidismo, talvolta seguiti da ipotiroidismo. Si raccomanda pertanto la valutazione della funzione tiroidea prima e durante il trattamento. Inoltre, durante il trattamento con sunitinib i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili sintomi di disfunzione tiroidea. Nei pazienti con preesistente disfunzione tiroidea, questa deve essere compensata prima di iniziare il trattamento con sunitinib.

Mielosoppressione

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservate neutropenia e trombocitopenia di grado 3/4. Si sono osservati casi di emorragie con esito fatale associate a trombocitopenia. All'inizio di ciascun ciclo di trattamento è necessario eseguire un emocromo completo e, in funzione dell'entità della mielosoppressione, rinviare il trattamento se necessario.

Sistema nervoso centrale

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di tromboembolia arteriosa, talvolta con esito fatale. Gli eventi più comuni sono stati accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto cerebrale. Un aumentato rischio di tali eventi è correlato alla presenza di neoplasie preesistenti, età avanzata e altri fattori di rischio. Non è tuttavia possibile escludere un ruolo causale di sunitinib.

Crisi convulsive

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservate crisi convulsive in pazienti con evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Sono stati inoltre segnalati alcuni casi (<1%) di crisi convulsive in pazienti con evidenze radiologiche di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), talvolta con esito fatale. I pazienti con crisi convulsive e segni o sintomi riconducibili a PRES (ad es. ipertensione, cefalea, concentrazione ridotta, alterata funzionalità mentale e perdita della visione, inclusa cecità corticale) devono essere sottoposti a monitoraggio medico che includa il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib. Dopo remissione, il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico curante.

Complicazioni gastrointestinali

In pazienti trattati con sunitinib per neoplasie intra-addominali, si sono manifestate complicazioni gastrointestinali gravi, tra cui perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale.

Pancreas

Negli studi clinici con sunitinib sono stati riportati casi di pancreatite. Durante il trattamento con sunitinib si sono osservati livelli aumentati di lipasi e amilasi, manifestazioni prevalentemente di natura transitoria e non accompagnate da sintomi di pancreatite. In presenza di sintomi di pancreatite è necessario sospendere sunitinib e i pazienti devono essere debitamente monitorati ed eventualmente trattati di conseguenza.

Epatotossicità

Si è osservata epatotossicità durante il trattamento con sunitinib. In <1% dei pazienti trattati con sunitinib si sono manifestati casi di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. Si raccomanda pertanto di controllare la funzione epatica (alanina aminotransferasi ALT, aspartato aminotransferasi AST, bilirubina) prima dell'inizio della terapia, durante ciascun ciclo di trattamento e ogni qualvolta clinicamente indicato. In presenza di disturbi della funzionalità epatica gravi (grado 3 o 4) si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento. Laddove i disturbi non dovessero risolversi, la terapia deve essere interrotta.

Encefalopatia iperammoniemica

È stata osservata encefalopatia iperammoniemica a seguito di trattamento con sunitinib (cfr «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano letargia o alterazioni dello stato mentale inspiegabili, deve essere misurato il livello di ammoniemia e deve essere avviata un'appropriata gestione clinica.

Ghiandole surrenali

Negli animali si sono osservate emorragie nelle ghiandole surrenali (cfr. «Dati preclinici»). Negli studi clinici è stato condotto regolarmente un test di stimolazione dell'ACTH, risultato anomalo in casi isolati. Non si sono osservati segni clinici di malattia di Addison. Raramente si è manifestata iponatremia. Prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento occorre prestare particolare attenzione a eventuali segni di insufficienza della corteccia surrenale.

Reni e vie urinarie

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l'analisi delle urine prima dell'inizio della terapia e regolarmente durante il trattamento. I rischi correlati alla prosecuzione della terapia con sunitinib in pazienti con proteinuria da moderata a grave non sono stati valutati in maniera sistematica. In caso di sindrome nefrosica, è necessario interrompere il trattamento.

Ipoglicemia

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di ipoglicemia, alcuni dei quali clinicamente sintomatici. Al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici, poiché potrebbe rendersi necessario adeguare il dosaggio di insulina o degli antidiabetici orali.

Patologie del sistema muscolare e del tessuto connettivo

Durante il trattamento con sunitinib si sono verificati rari casi di miopatia e/o rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, talvolta con esito fatale. I pazienti con sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard.

Variazioni cutanee

I pazienti devono essere informati che, a causa del colore del medicamento (giallo), durante il trattamento con sunitinib possono verificarsi alterazioni del colore della pelle o depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti sulla cute possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della pelle, eruzione cutanea con vescicole od occasionale eruzione cutanea sul palmo delle mani o sulla pianta dei piedi.

Sono stati riportati rari casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione del medicamento. Sono state segnalate raramente reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM) e casi riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS, in alcuni casi con esito fatale) e a necrolisi tossica epidermica (TEN). In presenza di segni o sintomi di SJS, TEN o EM (ad es. eruzione cutanea progressiva, spesso con vescicole o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di TEN viene confermata, il trattamento non può essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la regressione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse. Alcuni di questi pazienti hanno ricevuto anche un trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici.

Interventi chirurgici

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite. A titolo di misura precauzionale, si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente la terapia con sunitinib prima di interventi chirurgici maggiori. L'esperienza clinica circa il momento di ripresa della terapia è limitata, pertanto la decisione deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione post-procedurale.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Durante il trattamento con sunitinib sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ, osteonecrosis of the jaw). La maggior parte dei casi ha riguardato pazienti che avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, per cui l'osteonecrosi della mandibola/mascella è un rischio identificato. Pertanto, si raccomanda cautela quando sunitinib e i bifosfonati per via endovenosa sono somministrati contemporaneamente o in modo sequenziale.

Anche gli interventi odontoiatrici invasivi sono identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con sunitinib, pertanto, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica e appropriate cure dentarie preventive. Se possibile, è necessario evitare interventi odontoiatrici invasivi nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservati rari casi di sindrome da lisi tumorale, talvolta con esito fatale. A rischio sono i pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento, che devono pertanto essere monitorati attentamente e trattati in funzione della necessità clinica.

Fascite necrotizzante

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservati rari casi di fascite necrotizzante, tra cui del perineo, talvolta con esito fatale. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante la terapia con sunitinib deve essere interrotta e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di sunitinib (dose singola) con ketoconazolo, inibitore del CYP3A4, ha determinato nei volontari sani un incremento del 59% della C_max e del 74% della AUC_0-∞ di sunitinib. Anche la somministrazione di sunitinib con altri inibitori del CYP3A4, quali itraconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, inibitori della proteasi, cimetidina, diltiazem, antidepressivi (ad es. sertralina, paroxetina, venlafaxina) e succo di pompelmo, potrebbe aumentare le concentrazioni di sunitinib e deve pertanto essere evitata. Qualora si rendesse necessario tale trattamento concomitante, la dose di Sunitinib Viatris deve essere ridotta rispettivamente a 37.5 mg (GIST e RCC) e 25 mg (pNET).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di sunitinib (dose singola) con rifampicina, induttore del CYP3A4, ha determinato nei volontari sani una riduzione di oltre il 56% della C_max e del 78% della AUC_0-∞ di sunitinib. Anche la somministrazione di sunitinib con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, quali desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati contenenti l'Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), potrebbe annullare l'effetto di sunitinib e deve pertanto essere evitata. Qualora si rendesse necessario tale trattamento concomitante, dietro accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio è possibile aumentare la dose di Sunitinib Viatris a incrementi di 12.5 mg rispettivamente fino a 75 mg (GIST e RCC) o a 62.5 mg (pNET). In caso di sospensione della co-somministrazione è necessario ridurre la dose di Sunitinib Viatris.

Inibitori della glicoproteina P

Non sono disponibili studi clinici sugli inibitori della PgP. Sunitinib deve essere utilizzato con cautela con gli inibitori della PgP, poiché dati in vitro lasciano presupporre un aumento dei livelli di sunitinib.

Si raccomanda cautela in caso di associazione di Sunitinib Viatris con altri medicamenti con potenziale proaritmico quali chinidina, disopiramide, sotalolo, aloperidolo, risperidone, indapamide, flecainide.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza.

Sunitinib è stato somministrato a ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi e ha mostrato effetti sullo sviluppo embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). L'angiogenesi è un elemento fondamentale dello sviluppo embriofetale. L'inibizione dell'angiogenesi operata da sunitinib, pertanto, potrebbe avere effetti indesiderati sulla gravidanza. Le donne in gravidanza non devono essere trattate con sunitinib, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con sunitinib. In caso di utilizzo di sunitinib durante la gravidanza o qualora la paziente resti incinta nel corso del trattamento con questo medicamento, la paziente deve essere informata circa i possibili rischi per il feto.

Allattamento

Sunitinib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte dei ratti. Non è noto se sunitinib e/o i suoi metaboliti siano escreti anche nel latte umano. Pertanto, durante il trattamento con sunitinib, le donne non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi circa gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini, nausea e vomito durante il trattamento con sunitinib.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito provengono da studi clinici su oltre 7000 pazienti (RCC, GIST, pNET) nonché dall'esperienza post-marketing.

I principali effetti indesiderati gravi (in alcuni casi con esito fatale) osservati durante il trattamento con sunitinib sono infezioni, insufficienza cardiaca, emorragie (ad es. emorragie delle vie respiratorie, del tratto gastrointestinale, di tumore, delle vie urinarie o del cervello), embolia polmonare, perforazione gastrointestinale, insufficienza epatica, insufficienza renale e fistole. In un paziente si è verificato un caso di torsione di punta.

Gli effetti indesiderati più comuni sono: stanchezza, patologie gastrointestinali (ad es. diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), infezioni, appetito ridotto, patologie del gusto, ipertensione, eritrodisestesia palmo-plantare, infiammazione della mucosa, alterazione del colore della pelle, edema, eruzione cutanea.

Stanchezza, eritrodisestesia palmo-plantare, infezioni, ipertensione e neutropenia sono stati gli eventi indesiderati di grado 3 più comuni. L'evento indesiderato più comune di grado massimo 4 è stata la trombocitopenia.

Di seguito sono riportati, a prescindere dalla causalità, gli effetti indesiderati manifestatisi nell'ambito del programma di studi clinici sul RCC, GIST e pNET (monoterapia), elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

«Esperienza post-marketing»: I dati derivanti dall'esperienza post-marketing descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati a livello globale, quelli descritti in letteratura e quelli segnalati dalle autorità. L'esperienza post-marketing comprende gli eventi indesiderati e inattesi che, a prescindere dalla loro causalità, si sono verificati in seguito all'utilizzo di sunitinib.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni gravi (41.5%, grado 3 7.4%, grado 4 1.2%; con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale. Le infezioni osservate più comunemente sono infezioni che si manifestano tipicamente nei pazienti oncologici, ad es. infezioni delle vie respiratorie (ad es. infezione polmonare, bronchite), delle vie urinarie, della cute (ad es. cellulite), ascessi (ad es. ascesso orale, genitale, anorettale, della cute, degli arti, viscerale) e sepsi/shock settico. Le infezioni possono essere di natura batterica (ad es. intra-addominale, osteomielite), virale (ad es. nasofaringite, herpes orale) o fungina (ad es. candidiasi orale o dell'esofago).

Esperienza post-marketing: sono stati segnalati rari casi di fascite necrotizzante (inclusi casi con coinvolgimento del perineo), talvolta fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (23.9%, grado 3 6.5%, grado 4 1.4%), trombocitopenia (22.0%, grado 3 6.5%, grado 4 1.6%), neutropenia (17.2%, grado 3 6.8%, grado 4 0.6%), leucopenia (10.2%, grado 3 2.0%, grado 4 0.1%).

Comune: linfopenia.

Non comune: neutropenia febbrile.

Raro: microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema.

Patologie endocrine

Molto comune: ipotiroidismo (12.5%).

Non comune: ipertiroidismo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), ormone tireostimolante ematico aumentato.

Raro: tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (37.2%).

Comune: disidratazione, ipoglicemia, iperuricemia, peso diminuito.

Non comune: sodio ematico diminuito.

Raro: sindrome da lisi tumorale (in alcuni casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (10.7%).

Comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: patologia del gusto (28.8%), cefalea (19.8%).

Comune: capogiro, parestesia.

Non comune: accidente cerebrovascolare (tra cui casi con esito fatale), attacco ischemico transitorio, emorragie cerebrali (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: infarto cerebrale, encefalopatia posteriore reversibile.

Esperienza post-marketing: casi di ageusia ed encefalopatia iperammoniemica.

Patologie dell'occhio

Comune: lacrimazione aumentata, edema periorbitale, edema delle palpebre.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita, ischemia miocardica (inclusi casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: infarto miocardico (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), insufficienza cardiaca (tra cui casi con esito fatale), insufficienza cardiaca congestizia, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, cardiomiopatia (tra cui casi con esito fatale), insufficienza ventricolare sinistra, creatinfosfochinasi MB ematica aumentata, troponina I aumentata.

Raro: torsione di punta.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (28.0% grado 3 7.1%, grado 4 0.2%).

Comune: evento tromboembolico.

Non comune: emorragia di tumore (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), aneurismi e dissezioni arteriose.

Esperienza post-marketing: tromboembolismo arterioso (inclusi casi con esito fatale cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (20.3%; inclusa dispnea da sforzo), epistassi (15.2%).

Comune: dolore orofaringeo (incluso dolore faringolaringeo), emottisi (tra cui emorragia del polmone; casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), versamento della pleura (inclusi casi con esito fatale), embolia polmonare (inclusi casi con esito fatale).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (52.4%, grado 3 6.0%, grado 4 0.2%), nausea (42.7%, grado 3 3.5%, grado 4<0.1%), vomito (34.0%, grado 3 4.0%, grado 4 0.2%), dolore addominale (30.4%, grado 3 5.7%, grado 4 0.5%; incluso dolore addominale inferiore e superiore), stomatite (28.3%), stipsi (23.2%), dispepsia (22.0%).

Comune: dolore orale, flatulenza, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione dell'addome, glossodinia, sanguinamento gengivale, esofagite, emorragie gastrointestinali (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), lipasi aumentata, amilasi aumentata.

Non comune: pancreatite, perforazione gastrointestinale (tra cui casi con esito fatale).

Esperienza post-marketing: casi di fistole (enterocutanee, anali, gastrointestinali), talvolta associate a necrosi di tumore e/o regressione, in alcuni casi con esito fatale.

Patologie epatobiliari

Non comune: colecistite, prevalentemente non legata a calcoli, insufficienza epatica (tra cui casi con esito fatale).

Condizioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eritrodisestesia palmo-plantare (27.9%, grado 3 7.7%, grado 4<0.1%), alterazione del colore della pelle (24.8%; inclusi colorito giallo della pelle e disturbi della pigmentazione), eruzione cutanea (22.4%), alterazioni del colore dei capelli (12.1%), cute secca (11.3%).

Comune: alopecia, eritema, prurito, esfoliazione cutanea, vescicole, lesioni cutanee, reazioni cutanee, patologie delle unghie.

Non comune: dermatite esfoliativa.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienza post-marketing: rari casi di necrolisi epidermica tossica, pioderma gangrenoso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore a un arto (17.4%), artralgia (14.4%).

Comune: mialgia.

Non comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata, osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ; la maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per l'ONJ, in particolare l'esposizione a bifosfonati somministrati per via endovenosa e/o storia anamnestica di patologie dentarie che hanno richiesto un intervento odontoiatrico invasivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)), fistole (tra cui casi con esito fatale).

Raro: casi di miopatia e/o rabdomiolisi, in alcuni casi associate a insufficienza renale acuta, talvolta con esito fatale (la maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio preesistenti per tali patologie e/o aveva ricevuto medicamenti in co-somministrazione correlati a tali effetti indesiderati).

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale (tra cui casi con esito fatale), cromaturia, proteinuria.

Non comune: compromissione renale, emorragia delle vie urinarie (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: sindrome nefrosica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (66.7%, grado 3 17.0%, grado 4 1.2%; inclusa astenia), infiammazione della mucosa (27.1%), edema (24.2%; inclusi edema della faccia e periferico), febbre (17.6%).

Comune: dolore toracico, brividi, malattia simil-influenzale.

Sicurezza a lungo termine nei pazienti con RCC

La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con RCC metastatico è stata analizzata in diversi studi clinici. L'analisi finale ha incluso 5739 pazienti, di cui 807 (14%) sono stati trattati per un periodo compreso tra ≥2 e 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a effetti indesiderati correlati al trattamento di tipo nuovo o più gravi e, salvo per l'ipotiroidismo, la tossicità non è stata cumulativa.

Bambini e adolescenti

I dati sulla sicurezza di sunitinib sono stati derivati, come descritto di seguito, da tre studi di Fase I/II in cui è stato trattato con sunitinib un totale di 63 bambini e adolescenti e da pubblicazioni.

Tutti i partecipanti agli studi hanno manifestato effetti indesiderati, la maggior parte dei quali era di intensità grave (grado ≥3) e comprendeva reazioni tossiche cardiache. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati tossicità gastrointestinale, conta dei leucociti diminuita, neutropenia, stanchezza, cefalea e aumento dell'ALT. Il rischio di effetti indesiderati cardiaci è sembrato essere più elevato in pazienti pediatrici precedentemente trattati con radioterapia cardiaca o antracicline rispetto ai pazienti non precedentemente trattati.

In uno studio con pazienti con tumori del SNC si sono manifestate emorragie intracraniche in 3 pazienti (10.3%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto in caso di sovradosaggio con sunitinib. Sono stati riportati casi di sovradosaggio, alcuni dei quali associati a effetti collaterali compatibili con il profilo di sicurezza noto di sunitinib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX01

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Sunitinib è un inibitore della tirosin-chinasi di diversi recettori, segnatamente PDGFRα e PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R e RET. L'inibizione dell'attività della tirosin-chinasi di questi recettori tirosin-chinasici è stata dimostrata in vitro. Sunitinib ha inibito la crescita tumorale in diversi modelli di tumori nei roditori. È stata inoltre inibita l'angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2. Sulla scorta dei dati preclinici, come concentrazione target è stata definita una concentrazione plasmatica di almeno 50 ng/ml.

Efficacia clinica

Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

In uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, 312 pazienti affetti da GIST intolleranti a imatinib o la cui malattia aveva continuato a progredire durante o dopo il trattamento con imatinib sono stati trattati con 50 mg di sunitinib o placebo (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib, 105 pazienti il placebo). L'endpoint primario dello studio era il tempo alla progressione (TTP, time to progression). Il TTP mediano di sunitinib è stato di 28.9 settimane (intervallo di confidenza [IC] del 95% 21.3, 34.1) e 27.3 settimane (IC 95% 16.0, 32.1) alla revisione indipendente e, pertanto, significativamente superiore dal punto di vista statistico al TTP del placebo pari a 5.1 settimane (IC 95% 4.4, 10.1) secondo la valutazione dei medici sperimentatori e a 6.4 settimane (IC 95% 4.4, 10.0) in base alla revisione indipendente. Il tasso di sopravvivenza globale è risultato statisticamente a favore di sunitinib (rapporto di rischio: 0.49, IC 95% 0.29, 0.83).

Dopo l'analisi ad interim sull'efficacia e la tollerabilità, su raccomandazione del Data Monitoring Board, è stato aperto il cieco dello studio e ai pazienti del braccio con placebo è stato proposto il trattamento in aperto con sunitinib. Complessivamente 255 pazienti hanno ricevuto sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, di cui 99 pazienti precedentemente trattati con placebo. L'analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto ha confermato gli esiti dell'analisi ad interim.

Carcinoma a cellule renali (RCC) metastatico

In uno studio comparativo randomizzato di fase 3, 750 pazienti affetti da carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico sono stati trattati con 50 mg di sunitinib al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di riposo (6 cicli) o con IFN-α per via sottocutanea per tre giorni non consecutivi alla settimana (dose giornaliera di 3 milioni di UI la prima settimana, 6 milioni di UI la seconda settimana e di 9 milioni di UI a partire dalla terza settimana). Il 90% dei pazienti è stato sottoposto a nefrectomia parziale o totale. La durata media del trattamento è stata pari a 11.1 mesi (range: 0.4-46.1) per sunitinib e a 4.1 mesi (range: 0.1-45.6) per IFN-α.

Per quanto riguarda l'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS), si è osservato un vantaggio statisticamente significativo per sunitinib rispetto a IFN-α con 47.3 settimane vs 22 settimane, rapporto di rischio 0.42 (IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001). Il tasso di risposta è stato del 27.5% vs 5.3%. Si è evidenziato un vantaggio a favore di sunitinib anche in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), con un rapporto di rischio di 0.65 (IC 95% 0.45, 0.94; p<0.02). Sono disponibili esperienze limitate in pazienti non precedentemente sottoposti a nefrectomia.

Carcinoma neuroendocrino pancreatico (pancreatic NET)

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sono stati arruolati 171 pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino pancreatico avanzato e/o metastatico non resecabile, ben differenziato, con progressione negli ultimi 12 mesi. Metà dei pazienti presentava tumori non funzionali; i tumori funzionali erano prevalentemente gastrinomi, ma anche insulinomi, glucagonomi, vipomi e altri. Lo stato di performance ECOG era compreso tra 0 e 1. Il 95% dei pazienti presentava metastasi. Il tempo dalla diagnosi mediano era pari a 2.4 anni. Il trattamento prevedeva la somministrazione di 37.5 mg di sunitinib al giorno sino alla progressione o la somministrazione di placebo. In caso di progressione lo studio è stato aperto e i pazienti sono stati passati a sunitinib. Su raccomandazione del Data Monitoring Board lo studio è stato chiuso al raggiungimento dell'obiettivo.

Riguardo all'endpoint primario della PFS, si evidenzia un vantaggio significativo di sunitinib rispetto al placebo con una PFS mediana di 11.4 mesi vs 5.5 mesi (HR 0.418 (IC 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un tasso di risposta obiettivo (Objective Response Rate, ORR) del 9.3% vs 0% e, riguardo alla OS, un HR di 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.

Bambini e adolescenti

Le esperienze di utilizzo di sunitinib in pazienti pediatrici sono limitate (cfr. «Posologia/impiego»).

Uno studio di Fase I/II di sunitinib orale somministrato a 6 bambini e adolescenti di età compresa tra 13 e 16 anni affetti da GIST che avevano ricevuto sunitinib in base allo schema 4/2 a dosi comprese tra 15 mg/m²/d e 30 mg/m²/d ha evidenziato una stabilizzazione o una progressione della malattia in 3 pazienti su 6. Un paziente con GIST arruolato in un altro studio è stato trattato con una concentrazione di dose di 15 mg/m², senza prova di alcun beneficio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale sunitinib viene assorbito per il 70% circa. Il T_max è pari a 6-12 ore. La somministrazione ripetuta determina un accumulo di 3-4 volte per sunitinib e di 7-10 volte per il suo principale metabolita attivo. Le concentrazioni steady state vengono raggiunte in 10-14 giorni. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di sunitinib.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di sunitinib e del suo principale metabolita attivo è pari al 95% e al 90%. Sunitinib presenta un elevato volume apparente di distribuzione (V/F) pari a 2230 l. Non sono disponibili dati sul passaggio nel liquor.

Metabolismo

Sunitinib è metabolizzato dal CYP3A4 in un metabolita N-desetile. Nei test preclinici, questo metabolita ha mostrato la stessa attività biologica di sunitinib ed è responsabile del 23-37% dell'esposizione totale. Il metabolita è metabolizzato a sua volta dal CYP3A4. Si forma inoltre un metabolita N-ossido.

Eliminazione

Sunitinib e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle feci (61%) e in minima parte attraverso i reni (16%). La clearance orale totale (CL/F) è pari a 34-62 l/h. L'emivita di eliminazione di sunitinib e di N-desetil sunitinib è pari a circa 40-60 h e 80-110 h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini <6 anni e nei pazienti geriatrici.

Disturbi della funzionalità epatica

Sunitinib e i suoi metaboliti principali vengono metabolizzati principalmente attraverso il fegato. L'esposizione sistemica in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A) e moderata (classe Child-Pugh B) dopo una singola dose di sunitinib è risultata simile a quella nei pazienti con funzione epatica normale. Sunitinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio in aperto a gruppi paralleli (n=24) è stata studiata la farmacocinetica in caso di insufficienza renale a seguito di una dose singola da 50 mg di sunitinib. In presenza di insufficienza renale grave, rispetto al gruppo con funzione renale normale l'esposizione sistemica di sunitinib è risultata inferiore del 14% e quella del metabolita attivo (N-desetil sunitinib) inferiore del 24%. Nei volontari con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, rispetto al gruppo con funzione renale normale l'esposizione sistemica di sunitinib è risultata inferiore del 47% e quella del metabolita attivo inferiore del 31%. Sunitinib e il metabolita attivo non vengono eliminati mediante dialisi. Nei volontari con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, la clearance orale di sunitinib non legato è risultata due volte superiore.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, e uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto in ratti hanno evidenziato gli effetti principali a carico dei seguenti organi bersaglio: tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia della corteccia surrenale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti; degenerazione cistica nei ratti), sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo, incremento degli adipociti nelle regioni di ridotta densità cellulare nel midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), ghiandole salivari (ipertrofia acinare), articolazioni ossee (ispessimento dell'epifisi), utero (atrofia), ovaio (riduzione dello sviluppo follicolare) e testicoli (atrofia tubulare). Ulteriori effetti osservati in altri studi sono stati l'aumento della matrice mesangiale e una nefropatia cronica progressiva (CPN), iperparatiroidismo e mineralizzazione dell'epitelio ghiandolare gastrico secondario alla CPN, emorragie nel tratto gastrointestinale e nella mucosa orale, ipertrofia delle cellule dell'ipofisi anteriore e un'aumentata incidenza di lesioni agli incisivi in fase di crescita. Si ritiene che le alterazioni dell'utero (atrofia dell'endometrio), della placca epifisaria (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) e degli incisivi in crescita siano correlati agli effetti farmacologici di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono regrediti a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane. La tossicità è aumentata con il numero di cicli di trattamento. L'esposizione corrispondente al livello in cui non sono osservabili effetti indesiderati (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) nei ratti e nelle scimmie è stata inferiore all'esposizione sistemica nei pazienti.

Genotossicità

Il potenziale genotossico di sunitinib è stato studiato in vitro e in vivo. Sunitinib non ha mostrato effetti mutageni nei batteri (attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto). Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti del sangue periferico umano in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti del sangue periferico umano in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha mostrato un effetto clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di sunitinib è stato studiato in topi transgenici rasH2. A dosi orali ≥25 mg/kg/d somministrate per 1 o 6 mesi (7.3 volte l'AUC [area under the curve] riscontrata nei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata di 50 mg) si sono osservati carcinomi gastroduodenali, un'aumentata incidenza di emoangiosarcoma della milza e dell'utero e/o iperplasia della mucosa gastrica. Non si sono osservate alterazioni proliferative in topi transgenici rasH2 a dosi di 8 mg/kg/d (0.7 volte l'AUC dei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata).

In uno studio della durata di 2 anni sulla carcinogenicità nei ratti, si è verificato un aumento dell'incidenza di feocromocitomi benigni e maligni nei ratti maschi che avevano ricevuto 3 mg/kg/d per via orale per un anno (7.8 volte l'AUC dei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata). Nei ratti si sono manifestati carcinomi del duodeno prossimale (circoscritti alla giunzione gastroduodenale e riguardanti principalmente le ghiandole di Brunner, ma anche l'epitelio della mucosa intestinale sovrastante) alla dose di 1 mg/kg/d nelle femmine e di 3 mg/kg/d nei maschi (0.9 e 7.8 volte l'AUC dei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata). La maggior parte di tali carcinomi è stata rilevata tra il 394° e il 729° giorno di trattamento. Nei ratti maschi trattati con 3 mg/kg/d si sono osservate iperplasie nei seguenti tessuti: cellule produttrici di muco nello stomaco ghiandolare o nella midollare della ghiandola surrenale, nonché cellule principali della paratiroide responsabili della produzione del paratormone. I relativi intervalli di sicurezza sono stati 5.4-7.8 volte più elevati che nei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata. L'aumentata incidenza e/o intensità delle iperplasie/dei carcinomi osservati e delle alterazioni non neoplastiche negli animali di sesso maschile è stata accompagnata da un'esposizione sistemica del principale metabolita attivo di sunitinib fino a 2 volte superiore rispetto agli animali femmina. La rilevanza di tali osservazioni per l'essere umano non è chiara.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Nei ratti maschi che avevano ricevuto dosi fino a 10 mg/kg/d per 58 giorni prima dell'accoppiamento con femmine non trattate non si è rilevato alcun effetto sulla capacità riproduttiva. La fertilità, l'accoppiamento, gli indici di concepimento e i parametri spermatici (morfologia, concentrazione e motilità) non sono stati influenzati da dosi ≤10 mg/kg/d. La dose da 10 mg/kg ha determinato un'AUC media pari a circa 25.8 volte l'esposizione sistemica in pazienti cui era stato somministrato un dosaggio di 50 mg/d. I ratti femmina hanno ricevuto dosi fino a 5 mg/kg/d per 14 giorni prima dell'accoppiamento con maschi non trattati. Negli animali che avevano ricevuto una dose ≤5 mg/kg/d non è stato evidenziato alcun effetto sulla capacità riproduttiva. La dose da 5 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 5 volte l'esposizione sistemica nei pazienti.

Nei ratti che avevano ricevuto una dose da 5 mg/kg/d si sono manifestate mortalità embrionale e anomalie dello sviluppo; la dose da 5 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 5.5 volte l'esposizione sistemica nei pazienti. Si sono osservati ritardi dell'ossificazione a un dosaggio di 3 mg/kg/d. L'esposizione a tale dosaggio era ancora 2.2 volte superiore all'esposizione sistemica nei pazienti. Nei conigli, l'esposizione a livello NOAEL è risultata nettamente inferiore all'esposizione nei pazienti.

Sunitinib è stato valutato in uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale in ratti in gravidanza a dosi di 0.3, 1.0 (esposizione [AUC] di 0.9 volte l'esposizione nell'uomo al dosaggio giornaliero raccomandato) e 3.0 mg/kg/d (esposizione [AUC] di 2.3 volte l'esposizione nell'uomo al dosaggio giornaliero raccomandato). L'aumento ponderale materno durante la gestazione e l'allattamento è risultato ridotto a dosi >1 mg/kg/d, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva materna fino a 3 mg/kg/d. A un dosaggio di 3 mg/kg/d nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi della prole ridotti; nessuna tossicità per lo sviluppo è stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/d.

Gli effetti sul sistema riproduttivo femminile sono stati studiati nell'ambito di uno studio tossicologico di 3 mesi sulla scimmia, dove a una dose di 12 mg/kg/d si sono osservate alterazioni ovariche (ridotto sviluppo follicolare). La dose da 12 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 5.1 volte l'esposizione sistemica nei pazienti. Si sono rilevate alterazioni dell'utero (atrofia dell'endometrio) a dosi ≥2 mg/kg/d. La dose da 2 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 0.4 volte l'esposizione sistemica nei pazienti. Gli effetti sull'utero e sull'ovaio sono stati riprodotti in uno studio di 9 mesi sulla scimmia a una dose di 6 mg/kg/d, dove, in aggiunta, si è manifestata anche atrofia vaginale. La dose da 6 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 0.8 volte l'esposizione sistemica nei pazienti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperatura superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68094 (Swissmedic).

Confezioni

Sunitinib Viatris capsule rigide da 12.5 mg: 28. [A]

Sunitinib Viatris capsule rigide da 25 mg: 28. [A]

Sunitinib Viatris capsule rigide da 50 mg: 28. [A]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Luglio 2024.

[Version 103 I]