Glyxambi^®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Composizione

Principi attivi

Empagliflozin, linagliptin.

Sostanze ausiliarie

·Nucleo della compressa: mannitolo, amido pregelatinizzato, amido di mais, copovidone, crospovidone, talco, magnesio stearato.

·Rivestimento della compressa: ipromellosa, mannitolo, titano diossido (E171), talco, macrogol 6000, ferro ossido giallo (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 10 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Glyxambi è indicato per migliorare i livelli glicemici negli adulti affetti da diabete mellito di tipo 2:

·al posto di empagliflozin, quando dieta, movimento e trattamento con empagliflozin ± metformina non forniscono un controllo sufficiente della glicemia;

·al posto di linagliptin, quando dieta, movimento e trattamento con linagliptin ± metformina non forniscono un controllo sufficiente della glicemia.

Glyxambi può essere impiegato in sostituzione della combinazione libera di empagliflozin e linagliptin negli adulti con diabete mellito di tipo 2, già trattati con questa combinazione.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata di Glyxambi è di empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg una volta al giorno.

Glyxambi può essere assunto indipendentemente dai pasti e in qualsiasi ora del giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'impiego di Glyxambi non è consigliato nei pazienti con eGFR costantemente inferiore a 45 ml/min/1,73 m² (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con compromissione epatica non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sull'età.

Bambini e adolescenti

Non si consiglia l'utilizzo di Glyxambi nei pazienti al di sotto dei 18 anni, perché l'efficacia glicemica è dimostrata solo per il componente empagliflozin (cfr. «Efficacia clinica»).

Terapia combinata con sulfanilurea e/o insulina

Quando Glyxambi è utilizzato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, occorre valutare se ridurre la dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non devono comunque essere assunte due dosi contemporaneamente. In tal caso, tralasciare la dose dimenticata.

Interruzione temporanea del trattamento in caso di interventi chirurgici

Glyxambi deve essere sospeso possibilmente almeno 3 giorni prima di interventi chirurgici maggiori oppure procedure associate ad un digiuno prolungato. L'assunzione di Glyxambi può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso una dieta per via orale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi empagliflozin e/o linagliptin o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

In generale

Glyxambi non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete di tipo 1.

Chetoacidosi diabetica

Sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica (DKA), un disturbo grave e potenzialmente letale del metabolismo che richiede l'immediato ricovero in ospedale, in pazienti trattati con empagliflozin, tra cui anche casi con decorso fatale. In alcuni dei casi segnalati la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo a un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/l (250 mg/dl).

Il rischio di una chetoacidosi diabetica (DKA) deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, stanchezza o spossatezza insolite in diabetici trattati con empagliflozin.

Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere sottoposti immediatamente a test dei corpi chetonici, a prescindere dal livello di glicemia. In caso di sospetta chetoacidosi Glyxambi deve essere sospeso, lo stato del paziente valutato e deve essere avviata immediatamente una terapia. In alcuni pazienti, la chetoacidosi diabetica (DKA) può perdurare più a lungo dopo la sospensione di Glyxambi, cioè più a lungo del previsto in considerazione dell'emivita plasmatica di empagliflozin. È stata osservata una glucosuria prolungata associata a DKA persistente. L'escrezione urinaria di glucosio persiste fino a 3 giorni dopo la sospensione di Glyxambi; esistono tuttavia segnalazioni post-marketing di DKA e glucosuria, che persistono per più di 6 giorni e talvolta fino a 2 settimane dopo la sospensione degli inibitori del SGLT2.

Durante l'assunzione di Glyxambi potrebbero essere esposti ad un rischio maggiore i pazienti che assumono una dieta molto povera di carboidrati (poiché la combinazione potrebbe far aumentare ulteriormente la produzione di corpi chetonici), i pazienti con malattia acuta, con patologie del pancreas che indicano bassi livelli di insulina (ad es. diabete di tipo 1, pancreatite o interventi al pancreas nell'anamnesi), pazienti con riduzione della dose di insulina (anche a causa di malfunzionamento della pompa insulinica), abuso di alcol, forte disidratazione e pazienti che hanno già avuto una chetoacidosi in passato. In questi pazienti Glyxambi deve essere utilizzato con cautela. Usare cautela anche nella riduzione della dose di insulina (cfr. «Posologia/impiego»). In condizioni cliniche che, come è noto, possono predisporre il paziente a chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato per una patologia acuta, procedure o un intervento chirurgico) è opportuno monitorare la presenza di una chetoacidosi e il trattamento con Glyxambi deve essere temporaneamente sospeso. In queste situazioni è opportuno anche monitorare la concentrazione dei corpi chetonici, anche in caso di interruzione del trattamento con Glyxambi. È possibile proseguire il trattamento con Glyxambi quando il paziente è clinicamente stabile e ha ripreso una dieta per via orale (vedere «Posologia/impiego»).

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2, tra cui anche empagliflozin. Si tratta di un'infezione necrotizzante rara, ma grave e potenzialmente letale, con conseguenze gravi quali ricovero in ospedale, interventi chirurgici vari e decesso.

I pazienti trattati con Glyxambi, che manifestano dolore o dolorabilità, eritema, tumefazione nella zona genitale o perineale, febbre o malessere, devono essere esaminati per una fascite necrotizzante. Qualora si sospetti la fascite necrotizzante, è opportuno interrompere Glyxambi e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente rimozione chirurgica dei tessuti).

Ipoglicemia

In studi clinici con linagliptin o empagliflozin in terapia combinata con principi attivi non noti per indurre ipoglicemia (metformina, tiazolidinedione), l'incidenza di ipoglicemia con linagliptin o empagliflozin era simile a quella con placebo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si consiglia cautela quando Glyxambi è usato in associazione con una sulfanilurea o a insulina. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (cfr. «Posologia/impiego», «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta con linagliptin. I pazienti devono essere informati sui sintomi della pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite il trattamento con Glyxambi deve essere interrotto. Si raccomanda di usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

In studi clinici con linagliptin è stato osservato un aumento dell'amilasi e/o lipasi a > 3 volte ULN (cfr. «Effetti indesiderati»).

Utilizzo in pazienti con disfunzione renale

L'uso di Glyxambi in pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² non è consigliato.

Monitoraggio della funzionalità renale

Dato il meccanismo d'azione, l'efficacia di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale. Pertanto si consiglia di controllare la funzionalità renale prima di iniziare la terapia e almeno una volta all'anno durante il trattamento.

Utilizzo in pazienti a rischio di deplezione di volume

Dato il meccanismo d'azione degli inibitori del SGLT2, la diuresi osmotica che accompagna la glicosuria terapeutica può provocare una modesta riduzione della pressione arteriosa. Pertanto è necessaria cautela con i pazienti per i quali tale riduzione della pressione arteriosa indotta da empagliflozin potrebbe costituire un rischio, ad esempio pazienti con patologie cardiovascolari note, pazienti sottoposti a terapia antipertensiva e con storia nota di ipotensione o pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

In caso di condizioni che possano causare perdita di liquidi (ad esempio patologie gastrointestinali) si raccomanda l'attento monitoraggio dello stato volemico (ad esempio tramite esame obiettivo, rilevamento della pressione arteriosa, analisi di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti nei pazienti che ricevono empagliflozin. Un'interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.

Infezioni delle vie urinarie

Nei dati aggregati di studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 18–24 settimane, l'incidenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie segnalate come evento indesiderato è stata maggiore tra i pazienti trattati con empagliflozin 10 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti con anamnesi di infezioni delle vie urinarie croniche o recidivanti le segnalazioni di infezioni delle vie urinarie sono state più frequenti sia per quelli trattati con placebo che per quelli trattati con empagliflozin. Per i pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi. Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie è necessario prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi.

Amputazione a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Pemfigoide bolloso

Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumono linagliptin. Nello studio CARMELINA (cfr. «Proprietà/Effetti»), sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti che ricevevano linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo.

I pazienti devono essere invitati a contattare il proprio medico qualora si presentino vesciche o erosioni della cute durante l'assunzione di linagliptin. Il trattamento con Glyxambi deve essere sospeso se si sospetta l'insorgenza di pemfigoide bolloso.

Eventi cerebrovascolari

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, il gruppo empagliflozin (gruppi di trattamento combinato con empagliflozin 10 mg e 25 mg), confrontato con il gruppo placebo, era associato ad una tendenza non significativa di maggiore rischio di ictus letali e non letali: HR 1,18 (IC 95% 0,89; 1,56) (cfr. «Proprietà/Effetti», sezione «Efficacia clinica»).

Non è dimostrato alcun rapporto causale tra empagliflozin e ictus; tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti ad alto rischio di eventi cerebrovascolari.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni il rischio di deplezione di volume può essere più elevato, pertanto Glyxambi deve essere prescritto con cautela in questo gruppo di età (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza epatica

Vi sono solo esperienze limitate di somministrazione di empagliflozin a pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica o con marcato aumento delle transaminasi (più che triplicato). L'impiego di empagliflozin in questi soggetti non è consigliato.

Miopatia/rabdomiolisi

In relazione all'assunzione di Glyxambi sono state segnalate miopatie, manifestate sotto forma di dolore muscolare, debolezza muscolare o sensibilità muscolare, unitamente a creatinchinasi fortemente elevata (CK, dieci volte limite superiore della norma). Talvolta la miopatia può presentarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta a causa di una mioglobinuria e raramente si sono verificati decessi.

I medici devono prescrivere Glyxambi con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. La determinazione del valore della creatinchinasi prima di iniziare il trattamento deve essere presa in considerazione nelle situazioni seguenti:

·compromissione renale

·ipotiroidismo non controllato

·anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari

·anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

·abuso di alcol

·anziani (≥65 anni): la necessità della misurazione deve essere considerata in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

In tali situazioni considerare il rischio del trattamento in relazione al possibile beneficio.

Interazioni

Studi clinici non hanno evidenziato interazioni tra i due componenti di questa combinazione a dosi fisse.

Non sono disponibili studi d'interazione con Glyxambi e altri medicamenti; tuttavia tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi.

Non sono emerse interazioni clinicamente rilevanti nella somministrazione di empagliflozin o linagliptin in associazione con altri medicamenti di uso comune. In base ai risultati degli studi di farmacocinetica non si raccomandano aggiustamenti della dose di Glyxambi in caso di co-somministrazione con altri medicamenti comunemente prescritti (cfr. «Interazioni farmacocinetiche»), ad eccezione di quelli elencati di seguito.

Insulina e sulfaniluree

L'insulina e le sulfaniluree possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di sulfaniluree, quando sono usate in terapia di associazione con Glyxambi, per ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati»).

Diuretici

Empagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori e induttori di UGT

Empagliflozin è metabolizzato primariamente tramite uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasi (UGT); pertanto non si prevede un effetto clinicamente rilevante degli inibitori di UGT su empagliflozin (cfr. «Interazioni farmacocinetiche»).

L'effetto degli induttori di UGT su empagliflozin non è stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell'efficacia di empagliflozin.

Induttori di P-Gp o isoenzimi CYP3A4

La co-somministrazione di rifampicina ha diminuito l'esposizione a linagliptin del 40%, suggerendo che la completa efficacia di linagliptin non può essere raggiunta quando viene somministrato in associazione con un potente induttore della glicoproteina P (P-gp) o dell'isoenzima CYP3A4 (CYP) del citocromo P450, in particolare se questi sono co-somministrati a lungo termine (cfr. «Interazioni farmacocinetiche»). La co-somministrazione con altri potenti induttori delle glicoproteine P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina non è stata studiata.

Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

Nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2 si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia utilizzando il test del 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili. Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.

Interazioni farmacocinetiche

Valutazione in vitro di interazioni di medicamenti

Empagliflozin:

Empagliflozin non inibisce, inattiva o induce gli isoenzimi CYP450. Dati in vitro suggeriscono che la via metabolica primaria di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. Empagliflozin non inibisce UGT1A1. A dosi terapeutiche, l'inibizione o inattivazione reversibile potenziale degli isoenzimi principali CYP450 o di UGT1A1 da parte di empagliflozin è limitata.

Pertanto sono considerate improbabili eventuali interazioni tra medicamenti a seguito del coinvolgimento degli isoenzimi principali di CYP450 e UGT1A1 nella somministrazione concomitante di empagliflozin e substrati di tali enzimi.

Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-Gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma a dosi terapeutiche non inibisce questi trasportatori di efflusso. Sulla base di studi in vitro si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con medicamenti che sono substrati della P-Gp. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 nell'uomo, ma non di OAT1 e OCT2. Dato che empagliflozin in concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti non inibisce nessuno di questi trasportatori di captazione nell'uomo, eventuali interazioni con substrati di tali trasportatori di captazione sono considerate improbabili.

Linagliptin:

Linagliptin è un competitore debole e un inibitore da debole a moderato di CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP.

Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e un inibitore debole del trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P. In base a questi risultati e a studi d'interazione in vivo è improbabile che linagliptin produca interazioni con altri substrati di P-Gp.

Linagliptin si è rivelato un substrato di OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 e OCTN2, suggerendo una possibile captazione epatica OATP8-mediata, captazione renale OCT2-mediata e secrezione e riassorbimento renali OAT4-, OCTN1- e OCTN2-mediati di linagliptin in vivo. L'attività di OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 e OATP2 è stata leggermente o debolmente inibita da linagliptin.

Valutazione in vivo di interazioni con medicamenti:

Non sono state registrate interazioni clinicamente significative nella somministrazione di empagliflozin o linagliptin con altri medicamenti comunemente utilizzati. In base ai risultati di studi di farmacocinetica non si raccomandano aggiustamenti della dose di Glyxambi quando il medicamento è co-somministrato con altri medicamenti comunemente prescritti.

Empagliflozin:

Empagliflozin non ha avuto in volontari sani alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin, metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, warfarin, digossina, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide, idroclorotiazide e contraccettivi orali. L'esposizione generale (AUC) a empagliflozin è aumentata dopo l'utilizzo concomitante di gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Queste variazioni sono state considerate clinicamente non rilevanti.

Empagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione.

Gli inibitori di SGLT2, compreso empagliflozin, possono aumentare l'escrezione renale di litio e ridurre i livelli ematici di litio. All'inizio del trattamento con empagliflozin e dopo modifiche della dose è opportuno controllare più spesso la concentrazione sierica di litio. Il monitoraggio della concentrazione sierica di litio è di competenza del medico che ha prescritto il litio al paziente.

Linagliptin:

Linagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, simvastatina, pioglitazone, warfarin, digossina, empagliflozin o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatori di cationi organici (OCT).

L'esposizione generale (AUC) a linagliptin è variata dopo l'utilizzo concomitante con ritonavir (aumento di circa il doppio) e rifampicina (diminuzione del 40%). Queste variazioni sono state considerate clinicamente non rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Gli effetti dell'utilizzo di Glyxambi durante la gravidanza e l'allattamento non sono noti. Gli effetti dei singoli principi attivi sono descritti di seguito.

Gravidanza

Sono disponibili solo esperienze molto limitate relative all'uso di Glyxambi o dei suoi singoli principi attivi in gravidanza. Studi sperimentali condotti su animali non hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Considerato l'effetto potenziale sullo sviluppo del feto, Glyxambi non deve essere usato in gravidanza salvo quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione di empagliflozin o linagliptin nel latte materno. I dati disponibili da studi sugli animali hanno dimostrato che empagliflozin e linagliptin vengono escreti nel latte. Da studi sugli animali sono emersi anche effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»). Un rischio per il neonato/bambino non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Glyxambi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Per valutare la sicurezza di Glyxambi, 2173 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono strati trattati in studi clinici per un periodo di 24–52 settimane. 1005 di tali pazienti hanno ricevuto Glyxambi.

Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati le infezioni delle vie urinarie (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari»).

Complessivamente, il profilo di sicurezza di Glyxambi era allineato ai profili di sicurezza dei singoli principi attivi (empagliflozin e linagliptin).

Gli effetti indesiderati di seguito elencati si basano sui profili di sicurezza della monoterapia con empagliflozin e linagliptin e sono stati segnalati anche i studi clinici condotti con Glyxambi. Nessun effetto indesiderato aggiuntivo è stato segnalato con Glyxambi rispetto ai singoli principi attivi.

Le frequenze sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e non nota (soprattutto segnalazioni spontanee provenienti dal monitoraggio del mercato; la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione delle vie urinarie (comprese pielonefrite e urosepsi), moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali, nasofaringite.

Non nota: Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Ematocrito aumentato.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazioni di ipersensibilità, orticaria.

Non nota: Angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipoglicemia (quando utilizzato con sulfanilurea o insulina), aumento dei lipidi sierici.

Non comune: Deplezione di volume.

Non nota: Chetoacidosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: Lipasi elevata (>3 volte ULN), amilasi elevata (>3 volte ULN), costipazione.

Non comune: Pancreatite.

Non nota: Ulcerazione della bocca.

Patologie epatibiliari

Non comune: Colelitiasi e colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: Prurito.

Raro: Pemfigoide bollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: Rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: Minzione aumentata.

Non comune: Disuria, velocità di filtrazione glomerulare diminuita.

Molto raro: Nefrite tubulointerstiziale.

Non nota: Creatinina sierica elevata.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Sete.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Le informazioni seguenti sulla frequenza degli effetti indesiderati non tengono conto del rapporto causale.

Ipoglicemia

Negli studi clinici aggregati su Glyxambi in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo della glicemia inadeguato con una terapia di base con metformina, l'incidenza degli eventi ipoglicemici confermati era bassa (<1,5%; eventi clinici confermati per studio, cfr. Tabella 1).

In un paziente trattato con Glyxambi si è verificato un evento ipoglicemico grave confermato (accertato dal medico sperimentatore) negli studi attivi o controllati con placebo; nessun evento ha richiesto di essere trattato.

Tabella 1: Eventi ipoglicemici confermati – Glyxambi 10 mg/5 mg

- Ipoglicemia con empagliflozin

La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base nei rispettivi studi ed era simile per empagliflozin e placebo in monoterapia, in aggiunta alla metformina e in aggiunta a pioglitazone con o senza metformina.

La frequenza dei pazienti con ipoglicemia era maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin rispetto al placebo quando il medicamento era somministrato in aggiunta a metformina più sulfanilurea e in aggiunta ad insulina con o senza metformina e con o senza sulfanilurea.

- Ipoglicemia grave con empagliflozin (ipoglicemia che necessita di trattamento)

La frequenza di eventi gravi di ipoglicemia era bassa (<1%) ed era presente allo stesso modo con empagliflozin e placebo somministrati in monoterapia, in aggiunta a metformina con o senza sulfanilurea e in aggiunta a pioglitazone con o senza metformina.

La frequenza di eventi gravi di ipoglicemia era maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin rispetto al placebo quando il medicamento era somministrato in aggiunta a metformina più sulfanilurea, o in aggiunta a insulina con o senza metformina e con o senza sulfanilurea.

- Ipoglicemia con linagliptin

L'effetto indesiderato più comunemente segnalato negli studi clinici con linagliptin era l'ipoglicemia, osservata nei pazienti trattati con la terapia di associazione triplice, linagliptin più metformina più sulfanilurea (22,9% rispetto al 14,8% nei pazienti trattati con placebo).

I casi di ipoglicemia osservati negli studi controllati con placebo (10,9%; N= 471) erano di intensità lieve (80%; N= 384), moderata (16,6%; N= 78) o severa (1,9%; N= 9).

Nello studio CARMELINA (cfr. «Proprietà/effetti») sono stati segnalati eventi gravi di ipoglicemia (che hanno richiesto aiuto esterno) nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti che assumevano sulfaniluree all'inizio dello studio, l'incidenza di ipoglicemia grave in questo studio era del 2,0% con linagliptin e dell'1,7% con placebo. Nei pazienti trattati con insulina all'inizio dello studio, l'incidenza di ipoglicemia grave era del 4,4% con linagliptin e del 4,9% con placebo.

Infezioni delle vie urinarie

La frequenza delle infezioni delle vie urinarie negli studi clinici con Glyxambi (8,8%) era simile a quella degli studi clinici con empagliflozin.

Negli studi clinici con empagliflozin, la frequenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie era maggiore nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (8,8%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (7,2%). L'intensità delle infezioni delle vie urinarie (lieve, moderata e severa) era simile nei pazienti che ricevevano empagliflozin e in quelli che ricevevano placebo. Le infezioni delle vie urinarie sono state segnalate con maggiore frequenza nelle donne trattate con empagliflozin rispetto a quelle trattate con placebo, ma non negli uomini.

Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezione genitali

La frequenza delle infezioni genitali negli studi clinici con Glyxambi (3,5%) era simile a quella degli studi clinici con empagliflozin.

Negli studi con empagliflozin, la moniliasi vaginale, la vulvovaginite, la balanite e altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con empagliflozin (4,0%) rispetto a quelli trattati con placebo (1,0%). Nelle donne tali infezioni sono state segnalate più frequentemente con empagliflozin che con placebo; negli uomini la differenza di frequenza era meno marcata. Le infezioni genitali erano di intensità leggera e moderata; nessuna delle infezioni era di intensità severa.

Sono stati segnalati casi di fimosi/fimosi acquisita concomitanti con infezioni genitali.

Minzione frequente

Negli studi clinici con Glyxambi la minzione frequente (0,8%) era simile a quella negli studi clinici con empagliflozin.

Come il meccanismo d'azione lascia prevedere, negli studi clinici con empagliflozin la minzione frequente (compresi i termini predefiniti pollachiuria, poliuria, nicturia) è stata segnalata più frequentemente con empagliflozin 10 mg (3,5%) che con placebo (1,4%). La minzione frequente era principalmente di intensità leggera o moderata. La frequenza di nicturia era simile con placebo e empagliflozin (<1%).

Deplezione di volume

Negli studi clinici con Glyxambi la frequenza della deplezione di volume (0,5%) è stata paragonabile a quella segnalata negli studi clinici con empagliflozin.

Negli studi clinici con empagliflozin, la frequenza complessiva della deplezione di volume è risultata simile nei pazienti trattati con empagliflozin e con placebo (empagliflozin 10 mg 0,6%, placebo 0,3%). L'effetto di empagliflozin sull'escrezione del glucosio nelle urine dipende dalla diuresi osmotica che potrebbe influenzare lo stato di idratazione dei pazienti di età ≥75 anni. La frequenza degli eventi di deplezione di volume nei pazienti di età ≥75 anni trattati con empagliflozin 10 mg (2,3%) è risultata simile a quella dei pazienti a cui è stato somministrato placebo (2,1%).

Aumento della creatinina sierica e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare

Negli studi clinici con Glyxambi l'incidenza dell'aumento della creatinina sierica (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) o della diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) è risultata sovrapponibile a quella segnalata negli studi clinici con empagliflozin.

Negli studi clinici con empagliflozin l'incidenza complessiva dell'aumento della creatinina sierica e della diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare è risultata simile per empagliflozin e placebo (creatinina sierica aumentata: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

In studi in doppio cieco, controllati con placebo, di durata fino a 76 settimane, sono stati osservati un aumento iniziale temporaneo della creatinina (variazione media dal basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) e una diminuzione iniziale temporanea della velocità di filtrazione glomerulare stimata (variazione media dal basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m², empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m²). Queste variazioni sono state generalmente reversibili sia continuando che interrompendo la terapia.

Pancreatite

Nell'ambito del programma dello studio clinico di linagliptin è stata segnalata una pancreatite in 15,2 casi per 10'000 anni-paziente, rispetto a 3,7 casi per 10'000 anni-paziente nei preparati di confronto (placebo e medicamento di confronto, sulfanilurea). Altri tre casi di pancreatite sono stati segnalati dopo l'ultima dose di linagliptin somministrata.

Nell'ampio studio sulla sicurezza CARMELINA (cfr. «Proprietà/effetti») è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Parametri di laboratorio

Ematocrito aumentato

In uno studio controllato con placebo le variazioni medie dell'ematocrito rispetto al basale sono state del 3,3% per Glyxambi e dello 0,2% per placebo. Nello studio EMPA-REG-Outcome i livelli di ematocrito sono scesi ai valori al basale dopo una fase di follow-up di 30 giorni dopo la sospensione del medicamento.

Lipidi sierici aumentati

In uno studio controllato con placebo l'aumento medio percentuale rispetto al basale del colesterolo totale è stato del 3,2% con Glyxambi e dello 0,5% con placebo; del colesterolo HDL dell'8,5% con Glyxambi e dello 0,4% con placebo; del colesterolo LDL del 5,8% con Glyxambi e del 3,3% con placebo; dei trigliceridi di -0,5% con Glyxambi e del 6,4% con placebo.

Bambini e adolescenti

Nell'ambito dello studio DINAMO sono stati acquisiti dati sulla sicurezza dei singoli componenti empagliflozin e linagliptin nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 (cfr. «Efficacia clinica»). In tale contesto, i profili di sicurezza di empagliflozin e linagliptin nella popolazione pediatrica sono risultati simili a quelli nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

In studi clinici controllati, dosi singole fino a 800 mg di empagliflozin (equivalenti a 80 volte la dose giornaliera di empagliflozin di 10 mg contenuta in Glyxambi) somministrate a volontari sani sono state ben tollerate.

In studi clinici controllati con volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalenti a 120 volte la dose raccomandata) sono state ben tollerate. Non vi sono esperienze con dosi superiori a 600 mg nell'uomo.

Trattamento

In caso di sovradosaggio utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e, se necessario, istituire misure cliniche.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD19

Gruppo farmacoterapeutico:

Combinazioni con antibiotici orali

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Associazione di empagliflozin/linagliptin

Il meccanismo d'azione di empagliflozin è indipendente dal metabolismo dell'insulina e dalla funzione cellulare beta. Rispetto ai medicamenti attualmente disponibili per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM), empagliflozin presenta quindi un meccanismo d'azione diverso e complementare. Pertanto, rispetto a tutti i medicamenti con altri meccanismi d'azione (come ad esempio gli inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 (inibitori della DPP-4), è emersa un'efficacia aggiuntiva di empagliflozin.

Dopo somministrazione unica orale dell'associazione di empagliflozin e linagliptin a ratti diabetici ZDF, al controllo glicemico (OGTT) è risultato un effetto maggiore rispetto alle rispettive monoterapie. Il trattamento cronico con empagliflozin in associazione con linagliptin ha migliorato significativamente la sensibilità all'insulina nei topi diabetici db/db (testati mediante studi con clamp euglicemici e iperinsulinici). II miglioramento dell'attività insulinica ottenuto con la combinazione era significativamente superiore a quello raggiunto con le monoterapie.

Empagliflozin

Empagliflozin è un inibitore reversibile, molto potente (IC₅₀ di 1,3 nmol), competitivo e selettivo del SGLT2. Empagliflozin è 5'000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1 (IC₅₀ di 6'278 nmol), responsabile del riassorbimento del glucosio nell'intestino. Nel rene, il glucosio filtrato è riassorbito quasi completamente (fino al 90%) ad opera di SGLT2 e in misura minore da SGLT1; questi sono situati rispettivamente nei segmenti S1 e S3 del tubulo prossimale del nefrone. Inibendo il riassorbimento renale del glucosio, empagliflozin produce un aumento dell'escrezione del glucosio nelle urine, con conseguente riduzione della glicemia sia a seguito di un'unica somministrazione orale che dopo trattamento cronico. Inoltre, l'effetto glucosurico di empagliflozin determina una perdita di calorie, associata a riduzione del peso corporeo.

Empagliflozin migliora il controllo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 riducendo il riassorbimento renale del glucosio. La quantità di glucosio rimossa dai reni grazie a questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla GFR. L'inibizione del SGLT2 nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e iperglicemia determina un aumento dell'escrezione di glucosio nell'urina.

Il meccanismo d'azione indipendente dall'insulina di empagliflozin contribuisce a ridurre il rischio dii ipoglicemia.

La glicosuria osservata con empagliflozin è accompagnata da una leggera diuresi, che può contribuire ad una riduzione moderata e sostenuta della pressione arteriosa.

Linagliptin

Linagliptin è un inibitore della DPP-4 (dipeptidilpeptidasi-4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell'inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Linagliptin si lega molto efficacemente ed in modo reversibile alla DPP-4 e in questo modo porta a un aumento durevole dei livelli di incretina attiva. Linagliptin si lega selettivamente alla DPP-4 e in vitro manifesta una selettività >10'000 volte maggiore per DPP-4 rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell'insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli glicemici. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa del pancreas, dando luogo ad una riduzione della produzione epatica di glucosio. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, producendo un miglioramento generale dell'omeostasi del glucosio.

Efficacia clinica

Negli studi clinici sono stati trattati, in totale, 2'173 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e con controllo glicemico inadeguato per valutare la sicurezza e l'efficacia di Glyxambi; 1'005 pazienti sono stati trattati con Glyxambi 10 o 25 mg e linagliptin 5 mg. Negli studi clinici i pazienti sono stati trattati per 24 o 52 settimane.

Glyxambi in aggiunta a metformina

In uno studio dal disegno fattoriale, i pazienti non controllati adeguatamente con metformina sono stati trattati per 24 settimane con Glyxambi 10 mg/5 mg. Il trattamento con Glyxambi ha portato a miglioramenti statisticamente significativi della HbA_1c e della glicemia plasmatica a digiuno (FPG) rispetto a linagliptin 5 mg e anche rispetto a empagliflozin 10 mg o 25 mg. Glyxambi ha mostrato anche riduzioni statisticamente significative del peso corporeo rispetto a linagliptin 5 mg.

Rispetto ai pazienti trattati con i singoli principi attivi, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Glyxambi con HbA_1c al basale di ≥7,0% ha raggiunto un valore target di HbA_1c di <7% (Tabella 2). Dopo 24 settimane di trattamento con empagliflozin/linagliptin, si erano ridotte sia la pressione arteriosa sistolica che quella diastolica: -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 rispetto a linagliptin 5 mg per PAS, non significativo per PAD) con Glyxambi 10 mg/5 mg.

Nella settima 52 sono state osservate riduzioni clinicamente rilevanti del valore HbA_1C (Tabella 2) e della pressione arteriosa sistolica e diastolica: - 3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 rispetto a linagliptin 5 mg per PAS, non significativo per PAD) con Glyxambi 10 mg/5 mg.

Fino alla settimana 24 compresa hanno ricevuto una terapia di emergenza 3 pazienti (2,2%) trattati con Glyxambi 10 mg/5 mg, rispetto a 4 pazienti (3,1%) trattati con linagliptin 5 mg e 1 paziente (0,7%) trattato con empagliflozin 10 mg.

Tabella 2: Parametri di efficacia nello studio clinico di confronto di Glyxambi con i singoli principi attivi quale terapia aggiuntiva in pazienti non controllati adeguatamente con metformina

¹ LOCF (Last Observation Carried Forward – Ultima osservazione portata a termine) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza

² Per il valore basale e la stratificazione della media aggiustata

³ Il modello ANCOVA comprende i valori al basale per peso corporeo, HbA_1c e eGFR (MDRD), regione geografica e terapia; base: FAS (LOCF). I confronti con empagliflozin erano esplorativi e non componevano la gerarchia del test Glyxambi 10 mg/5 mg rispetto a empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)

⁴ Non valutato in termini di significatività statistica; non contenuto nella procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari

⁵ La regressione logistica comprende i valori al basale per HbA_1c e eGFR (MDRD), regione geografica e terapia; base: FAS (NCF), pazienti con HbA_1c ≥7% prima dell'inizio della terapia

In un sottogruppo prespecificato di pazienti con valore basale di HbA_1c pari o superiore all'8,5%, la riduzione rispetto all'inizio dello studio della HbA_1c con Glyxambi 10 mg/5 mg è stata -1,6% a 24 settimane (p< 0,01 rispetto a linagliptin 5 mg, non significativa rispetto a empagliflozin 10 mg) e -1,5% a 52 settimane (p< 0,01 rispetto a linagliptin 5 mg, non significativa rispetto a empagliflozin 10 mg).

Glyxambi in pazienti naif al trattamento

In uno studio dal disegno fattoriale Glyxambi 10 mg/5 mg ha prodotto, rispetto a empagliflozin 10 mg, una riduzione dell'HbA_1c dello 0,4% (Tabella 3). Rispetto a linagliptin 5 mg, Glyxambi 10 mg/5 mg ha portato un miglioramento statisticamente rilevante del peso corporeo. Dopo 24 settimane di trattamento con Glyxambi 10 mg/5 mg si erano ridotte sia la pressione sistolica che diastolica di -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 rispetto a linagliptin 5 mg per PAS, non significativo per PAD). Un paziente (0,7%) trattato con Glyxambi 10 mg/5 mg ha ricevuto un medicamento di emergenza rispetto a 11 pazienti (8,3%) trattati con linagliptin 5 mg e 4 pazienti (3,0%) con empagliflozin 10 mg.

Tabella 3: Parametri di efficacia dello studio clinico di confronto di Glyxambi con i singoli principi attivi quale terapia aggiuntiva in pazienti naif al trattamento

¹ LOCF (Last Observation Carried Forward – Ultima osservazione portata a termine) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza

² Per il valore basale e la stratificazione della media aggiustata

³ Il modello ANCOVA comprende i valori al basale per peso corporeo, HbA_1c e eGFR (MDRD), regione geografica e terapia; base: FAS (LOCF). I confronti con empagliflozin erano esplorativi e non componevano la gerarchia del test Glyxambi 10 mg/5 mg rispetto a empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)

⁴ Non valutato in termini di significatività statistica; non contenuto nella procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari

⁵ La regressione logistica comprende i valori al basale per HbA_1c e eGFR (MDRD), regione geografica e terapia; base: FAS (NCF), pazienti con HbA_1c ≥7% prima dell'inizio della terapia

In un sottogruppo prespecificato di pazienti con valore basale di HbA_1c pari o superiore all'8,5%, la riduzione rispetto al valore basale dell'HbA_1c a 24 settimane con Glyxambi 10 mg/5 mg è stata di -1,9% (p< 0,0001 rispetto a linagliptin 5 mg, p< 0,05 rispetto a empagliflozin 10 mg) e di -2,0% dopo 52 settimane (p< 0,0001 rispetto a linagliptin 5 mg, p<0,05 rispetto a empagliflozin 10 mg).

Empagliflozin in pazienti non controllati adeguatamente con metformina e linagliptin

Nei pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin 5 mg, un trattamento di 24 settimane con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg ha ottenuto miglioramenti clinicamente significativi dei valori HbA_1c e FPG e del peso corporeo rispetto al placebo/linagliptin 5 mg. Un numero diverso, significativamente significativo, di pazienti con valore basale di HbA1c ≥7,0% trattati con entrambe le dosi di empagliflozin/linagliptin ha raggiunto un valore target di HbA1c <7% rispetto al placebo/linagliptin 5 mg (cfr. Tabella 4). Dopo 24 settimane di trattamento con empagliflozin/linagliptin si è osservata la riduzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica: -1,3/-0,1 mmHg (non significativo rispetto al placebo per PAS e PAD) con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg.

Dopo 24 settimane è stata utilizzata una terapia di emergenza in 2 pazienti (1,8%) trattati con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg, rispetto a 13 pazienti (12,0%) trattati con placebo/linagliptin.

Tabella 4: Parametri di efficacia dello studio clinico di confronto di empagliflozin con placebo quale terapia aggiuntiva in pazienti non controllati adeguatamente con metformina e linagliptin 5 mg

¹ I pazienti randomizzati ai gruppi con empagliflozin 10 mg ricevevano Glyxambi 10 mg/5 mg con metformina quale terapia di base

² I pazienti randomizzati al gruppo placebo ricevevano placebo più linagliptin 5 mg con metformina quale terapia di base

³ Il modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM) per la popolazione FAS (OC) comprendeva HbA_1c basale e eGFR basale (formula MDRD), regione geografica, visita, terapia e interazione tra terapia e visita. Per la FPG viene considerato anche il valore basale. Per il peso viene considerato anche il valore basale.

⁴ Non valutato in termini di significatività statistica; non contenuto nella procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari

⁵ La regressione logistica comprende i valori al basale per HbA_1c e eGFR (MDRD), regione geografica e terapia; base: pazienti con HbA_1c ≥7% prima dell'inizio della terapia

In un sottogruppo prespecificato di pazienti con valore basale di HbA_1c pari o superiore all'8,5%, la riduzione rispetto all'inizio dello studio per la HbA_1c con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg è stata di -1,3% a 24 settimane (p< 0,0001 rispetto a placebo/linagliptin 5 mg.

Linagliptin 5 mg in pazienti non controllati adeguatamente con empagliflozin 10 mg e metformina

Nei pazienti non adeguatamente controllati con metformina e empagliflozin 10 mg, un trattamento di 24 settimane con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 g ha ottenuto miglioramenti clinicamente significativi di HbA_1c e FPG rispetto al placebo/empagliflozin 10 mg. Al confronto con placebo/empagliflozin 10 mg, risultati simili in termini di peso corporeo sono stati raggiunti con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg. Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg e con HbA_1c al basale ≥7,0% ha raggiunto un valore target di HbA_1c <7% rispetto ai pazienti trattati con placebo/linagliptin 10 mg (cfr. Tabella 5). Dopo 24 settimane di trattamento con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica presentava valori simili a quelli con placebo/empagliflozin 10 mg (non significativo per PAS e PAD).

Dopo 24 settimane è stata utilizzata una terapia di emergenza in 2 pazienti (1,6%) trattati con empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg e in 5 pazienti (4,0%) trattati con placebo/empagliflozin 10 mg.

In un sottogruppo prespecificato di pazienti (n=66) con valore basale di HbA_1c pari o superiore all'8,5%, la riduzione rispetto all'inizio dello studio della HbA_1c con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg (n=31) è stata di -0,98% a 24 settimane (p< 0,0875) rispetto a placebo/empagliflozin 10 mg.

Tabella 5: Parametri di efficacia degli studi clinici di confronto di Glyxambi 10 mg/5 mg con empagliflozin 10 mg quale terapia aggiuntiva in pazienti non controllati adeguatamente con empagliflozin 5 mg

I pazienti randomizzati al gruppo linagliptin 5 mg ricevevano compresse di associazione a dose fissa di Glyxambi 10 mg/5 mg più metformina; i pazienti randomizzati al gruppo placebo ricevevano placebo più empagliflozin 10 mg più metformina

¹ Il modello a effetti misti per misure ripetute (MMRM) per la popolazione FAS (OC) comprendeva HbA_1c basale e eGFR basale (formula MDRD), regione geografica, visita, terapia e interazione tra terapia e visita. Per la FPG viene considerato anche il valore basale.

² Non valutato in termini di significatività statistica; non contenuto nella procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari

³ La regressione logistica comprende i valori al basale per HbA_1c e eGFR (MDRD), regione geografica e terapia; base: pazienti con HbA_1c ≥7% prima dell'inizio della terapia

Studi sulla sicurezza clinica

Sicurezza cardiovascolare

Sono stati eseguiti due studi randomizzati su circa 13'000 diabetici di tipo 2, con i quali doveva essere dimostrata la non inferiorità di linagliptin rispetto a placebo (CARMELINA) e rispetto a glimepiride (CAROLINA) per quanto riguarda i rischi cardiovascolari. Endpoint primario era in entrambi gli studi l'endpoint combinato «MACE-2» (Major Adverse Cardiovascular Events), ossia morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Dopo un periodo medio di osservazione rispettivamente di 2,2 e 6,25 anni, entrambi gli studi non hanno evidenziato un maggiore rischio di eventi cardiovascolari gravi per linagliptin.

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata sono stati trattati quotidianamente per un periodo fino a 4,5 anni (durata mediana del trattamento 2,6 anni, periodo mediano di osservazione 3,1 anni) con empagliflozin 10 mg o 25 mg o con placebo. Empagliflozin o placebo sono stati somministrati in aggiunta al trattamento antiperglicemico e cardiovascolare esistente. L'endpoint primario (per entrambi i bracci empagliflozin) era il tempo fino al primo evento dell'endpoint combinato di casi di morte cardiovascolare, infarti miocardici non letali e ictus non letali (MACE-3).

In questo endpoint combinato (MACE-3) il rapporto di rischio (hazard ratio - HR) rispetto a placebo è stato statisticamente significativo: HR: 0,86 [0,74; 0,99]_{IC 95%}. Il risultato è dovuto principalmente alla riduzione dei casi di morte vascolare: HR: 0,62 [0,49; 0,77]_95%CI. Il rischio di infarto miocardico non letale – HR 0,87 [0,70, 1,09]_{IC 95%} - o di ictus non letale - HR 1,24 [0,92, 1,67]^IC_95% – non ha subito variazioni significative.

Ad oggi non vi sono studi che dimostrino adeguatamente l'effetto di Glyxambi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

Sicurezza renale

Lo studio CARMELINA sora citato (con 7000 partecipanti in totale) ha esaminato, quale endpoint secondario principale, anche la sicurezza renale di linagliptin rispetto a placebo. I pazienti inclusi erano affetti da malattia renale o macrovascolare preesistente. Il 62% dei pazienti aveva insufficienza renale. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) era da ≥45 a < 60 ml/min/1,73 m² in circa il 19% della popolazione, da ≥30 a < 45 ml/min/1,73 m² nel 28% e <30 ml/min/1,73 m² nel 15% della popolazione.

Per quanto riguarda l'endpoint combinato insufficienza renale terminale, diminuzione duratura della eGFR del ≥40% o morte per insufficienza renale, dopo un periodo d'osservazione mediano di 2,2 anni non è emerso alcun aumento di rischio di tali eventi renali con linagliptin rispetto a placebo.

Bambini e adolescenti

L'efficacia clinica e la sicurezza dei singoli principi attivi, empagliflozin 10 mg una volta al giorno (con un possibile incremento della dose a 25 mg) e linagliptin 5 mg una volta al giorno, sono state valutate nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2, in uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, della durata di 26 settimane (DINAMO) con fase di estensione di sicurezza in doppio cieco del trattamento attivo fino alla settimana 52.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione del valore dell'HbA1c dal basale alla fine della settimana 26, indipendentemente dall'eventuale ricorso a una terapia di salvataggio o dall'interruzione del trattamento. Il valore medio dell'HbA1c era dell'8,03% all'inizio dello studio.

Empagliflozin:

Empagliflozin è risultato superiore al placebo in termini di riduzione dell'HbA1c. La differenza tra i trattamenti della variazione media aggiustata dell'HbA1c tra empagliflozin e placebo è stata di -0,84% (IC 95% -1,50, -0,19; p=0,0116).

Linagliptin:

Il trattamento con linagliptin 5 mg non ha prodotto un miglioramento significativo del valore dell'HbA1c. La differenza tra i trattamenti della variazione media aggiustata dell'HbA1c tra linagliptin (N=52) e placebo (N=53) è stata di -0,34 % (IC 95% -0,99; 0,30; p = 0,2935).

Farmacocinetica

Farmacocinetica della combinazione a dosi fisse

La velocità e l'entità dell'assorbimento di empagliflozin e linagliptin in Glyxambi sono equivalenti alla biodisponibilità di empagliflozin e linagliptin quando somministrati come singole compresse.

La farmacocinetica di empagliflozin e linagliptin è stata descritta esaurientemente in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2. I profili di farmacocinetica erano sostanzialmente simili nei soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Farmacocinetica dei singoli principi attivi

Empagliflozin:

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale empagliflozin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte in 1,5 ore (t_max mediano) dopo l'assunzione della dose. Le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte in maniera bifasica con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta.

Con l'assunzione una volta al giorno la concentrazione allo stato stazionario di empagliflozin nel plasma è stata raggiunta dopo la quinta dose. L'esposizione sistemica è aumentata in modo proporzionale alla dose (dose singola e stato stazionario), suggerendo una farmacocinetica lineare in funzione del tempo.

La somministrazione di empagliflozin 25 mg dopo l'assunzione di un pasto ad elevato contenuto calorico e lipidico ha determinato un'esposizione leggermente inferiore rispetto alla condizione di digiuno. Tale effetto non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato stimato a circa 73,8 l in base all'analisi di farmacocinetica sulla popolazione. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, la diffusione nei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti primari di empagliflozin nel plasma umano; i metaboliti più abbondanti sono tre coniugati glucuronidici (2-O-, 3-O- e 6-O glucuronide). L'esposizione sistemica a ogni metabolita è risultata inferiore al 10% di tutto il materiale correlato al principio attivo. Gli studi in vitro suggeriscono che la via metabolica primaria di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfoglucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminazione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stimata a 12,4 ore, mentre la clearance orale apparente è di 10,6 l/ora. La variabilità tra i soggetti e la variabilità residua per la clearance orale di empagliflozin sono risultate rispettivamente del 39,1% e del 35,8%. Allo stato stazionario è stato osservato un accumulo fino al 22% relativamente all'AUC plasmatica, in modo coerente con l'emivita. In seguito alla somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 95,6% della radioattività è stata eliminata nelle feci (41,2%) o nelle urine (54,4%).

La maggior parte della radioattività rilevata nelle feci consisteva nel medicamento non modificato, e circa la metà della radioattività escreta nelle urine consisteva nel medicamento non modificato.

Linagliptin:

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime verificatesi dopo un t_max mediano di 1,5 ore dopo l'assunzione.

Con la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la terza dose. Rispetto alla prima dose, l'AUC plasmatica è aumentata di circa il 33% dopo dosi di 5 mg allo stato stazionario. I coefficienti di variazione dell'AUC intra-individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). L'AUC plasmatica è aumentata meno che proporzionalmente alla dose.

La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. Dato che la somministrazione concomitante di linagliptin e di un pasto ad alto contenuto calorico e lipidico non ha prodotto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica, linagliptin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Grazie al legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è stato di circa 1'110 l, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino a 75–89% a ≥30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l'aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali la DPP-4 è completamente saturata, il 70–80% di linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 30–20% era nel plasma in forma libera.

Metabolismo

Il metabolismo svolge un ruolo subordinato nell'eliminazione di linagliptin. Dopo una dose orale di 10 mg di [¹⁴C]-linagliptin, solo il 5% della radioattività è stato escreto nelle urine.

Il metabolita principale di linagliptin, con un'esposizione relativa del 13,3% allo stato stazionario, è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all'attività di inibizione di DPP-4 da parte di linagliptin nel plasma.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin sono diminuite con una lunga emivita terminale (superiore a 100 ore) secondo un profilo almeno bifasico, il che è per lo più correlato allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e non contribuisce all'accumulo del medicamento. L'emivita effettiva per un accumulo, determinata in base alla somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore.

Dopo somministrazione di una dose orale di [¹⁴C]-linagliptin a soggetti sani, circa l'85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Alla luce della farmacocinetica non si consiglia alcun aggiustamento della dose di Glyxambi nei pazienti con disfunzione renale.

Empagliflozin:

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m²) o severa (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD), l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco nei soggetti con insufficienza renale moderata e ESRD sono risultati simili ai pazienti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati più elevati di circa il 20% nei soggetti con insufficienza renale lieve e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance orale apparente di empagliflozin diminuiva con la diminuzione di eGFR, comportando un aumento dell'esposizione al principio attivo. Alla luce della farmacocinetica non si consiglia alcun aggiustamento della dose di Glyxambi nei pazienti con disfunzione renale.

Linagliptin:

È stato condotto uno studio per valutare la farmacocinetica in pazienti con disfunzione renale lieve (da 50 a <80 ml/min), moderata (da 30 a <50 ml/min) e severa (<30 ml/min) e in pazienti con insufficienza renale terminale (ESDR) in emodialisi. Inoltre, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza renale severa (< 30 ml/min) sono stati confrontati con i pazienti con diabete mellito di tipo 2 con funzione renale normale.

Allo stato stazionario, l'esposizione a linagliptin nei pazienti con insufficienza renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell'esposizione pari a 1,7 volte rispetto al gruppo di controllo. L'esposizione nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza renale severa era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo 2 con funzionalità renale normale. Le stime per l'AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un'esposizione simile a quella dei pazienti con insufficienza renale moderata o severa. Inoltre, non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Analisi della farmacocinetica di popolazione hanno inoltre evidenziato che nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 una leggera insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica di linagliptin.

Disturbi della funzionalità epatica

Considerata la farmacocinetica dei due singoli principi attivi, non si consiglia alcun aggiustamento della dose di Glyxambi nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Glyxambi basato sull'indice di massa corporea. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'indice di massa corporea non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin o linagliptin.

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Glyxambi. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin o linagliptin.

Appartenenza etnica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione e di studi specifici di fase I, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Glyxambi.

Pazienti anziani

In un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin o linagliptin. I soggetti anziani (65–80 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani.

Bambini e adolescenti

Empagliflozin:

La farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di empagliflozin 5 mg, 10 mg e 25 mg sono state studiate nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. La farmacocinetica osservata e il rapporto farmacocinetica-farmacodinamica (escrezione di glucosio nelle urine) sono risultati confrontabili nei pazienti adulti e pediatrici dopo aver considerato le covariate significative.

La farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) di empagliflozin 10 mg con un possibile incremento della dose a 25 mg sono state studiate nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. Il rapporto esposizione-efficacia osservato negli adulti, nei bambini e negli adolescenti era complessivamente paragonabile. La somministrazione orale di empagliflozin ha determinato un'esposizione che rientrava nell'intervallo osservato per i pazienti adulti. Le medie geometriche osservate per la concentrazione a valle e la concentrazione 1,5 ore dopo la somministrazione allo stato stazionario erano rispettivamente di 26,6 nmol/l e 308 nmol/l con empagliflozin 10 mg una volta al giorno e di 67,0 nmol/l e 525 nmol/l con empagliflozin 25 mg una volta al giorno.

Linagliptin:

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono state studiate la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin. Le reazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate erano conformi a quelle osservate nei volontari adulti. Linagliptin 5 mg è risultato superiore a linagliptin 1 mg per quanto riguarda i valori a valle dell'inibizione di DPP-4 (72% vs 32%, p = 0,0050) e ha mostrato una riduzione numericamente maggiore in termini di variazione media del valore dell'HbA1c corretta per il placebo (-0,63% vs -0,48%, n. s.) dopo 12 settimane.

Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 sono state studiate la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) di 5 mg di linagliptin. Il rapporto esposizione-efficacia osservato nei pazienti pediatrici e adulti era complessivamente paragonabile. La somministrazione orale di linagliptin ha determinato un'esposizione che rientrava nell'intervallo osservato per i pazienti adulti. Le medie geometriche osservate per la concentrazione a valle e le concentrazioni medie geometriche 1,5 ore dopo la somministrazione allo stato stazionario erano rispettivamente di 4,30 nmol/l e 12,6 nmol/l.

Dati preclinici

Sono stati effettuati studi di tossicità generale nei ratti fino a 13 settimane con l'associazione di empagliflozin e linagliptin. Segni di tossicità sono stati rilevati con esposizioni 13 volte superiori all'esposizione clinica (AUC). In base ai risultati di questi studi, la combinazione di empagliflozin e linagliptin non causa alcuna tossicità aggiuntiva.

Cancerogenicità

Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità con la combinazione di empagliflozin e linagliptin.

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti femmina fino alla dose giornaliera massima di 700 mg/kg, che corrisponde a circa 72 volte l'esposizione clinica (AUC) di 25 mg. Nei ratti maschi, dopo una dose giornaliera di 700 mg/kg sono state osservate lesioni proliferative vascolari benigne (emangiomi) del linfonodo mesenterico correlate al trattamento; ciò non è avvenuto con una dose di 300 mg/kg/giorno, corrispondente a circa 26 volte l'esposizione clinica massima ad empagliflozin. Questi tumori sono comuni nei ratti e non dovrebbero essere rilevanti per l'uomo. Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi femmina a dosi fino a 1'000 mg/kg/giorno, corrispondenti a circa 62 volte l'esposizione clinica ad empagliflozin.

Empagliflozin non ha indotto tumori renali nei topi maschi alla dose giornaliera di 300 mg/kg, che corrisponde a circa 11 volte l'esposizione clinica di 25 mg. Ad una dose di 700 mg/kg/giorno, corrispondente a circa 45 volte l'esposizione clinica di 25 mg, empagliflozin ha aumentato nei topi maschi l'incidenza di adenomi renali e carcinomi.

Il meccanismo d'azione di questi tumori dipende dalla predisposizione naturale del topo maschio alle patologie renali e dalla via metabolica, diversa da quella dell'uomo. I tumori renali nel topo maschio sono considerati non rilevanti per l'uomo.

Uno studio di cancerogenicità della durata di due anni è stato eseguito su ratti maschi e femmine che hanno ricevuto dosi orali giornaliere di linagliptin di 6, 18 e 60 mg/kg. Fino alla dose di 60 mg/kg/giorno non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di tumori di qualsiasi organo. In base a confronti dell'AUC, questa dose produce esposizioni pari a circa 418 volte l'esposizione umana alla dose massima giornaliera raccomandata per gli adulti di 5 mg (MRHD).

Uno studio di cancerogenicità della durata di due anni è stato eseguito su topi maschi e femmine che hanno ricevuto dosi orali giornaliere di 8, 25 e 80 mg/kg. Fino alla dose di 80 mg/kg/giorno, corrispondente a 242 volte l'esposizione umana con la MRHD, non sono emersi segni di potenziale cancerogeno.

Genotossicità

Non sono stati eseguiti studi di genotossicità con la combinazione di empagliflozin e linagliptin.

Empagliflozin e linagliptin non hanno un potenziale genotossico.

Tossicità per la riproduzione

I prodotti in associazione sono risultati non teratogeni quando utilizzati nei ratti durante l'organogenesi ad una dose combinata giornaliera fino a 700 mg di empagliflozin e 140 mg di linagliptin per kg, corrispondenti a 253 e 353 volte l'esposizione clinica (AUC). La somministrazione combinata di 300 mg/kg/giorno di empagliflozin e 60 mg/kg/giorno di linagliptin, corrispondenti a 99 e 227 volte l'esposizione clinica (AUC), non ha evidenziato alcuna tossicità materna. Dopo l'uso di empagliflozin e linagliptin, in monoterapia o in associazione, non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo dei reni.

Studi sugli animali hanno mostrato che empagliflozin attraversa la placenta in misura molto ridotta durante le ultime settimane di gestazione, ma non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulle prime fasi di sviluppo embrionale.

Empagliflozin si è dimostrato non teratogeno quando utilizzato in ratti e conigli durante l'organogenesi fino ad una dose di 300 mg/kg, ossia rispettivamente 48 e 122 volte e 128 e 325 volte l'esposizione clinica a empagliflozin in base all'AUC relativa ad una dose rispettivamente di 25 mg e 10 mg. Dosi di empagliflozin che hanno causato tossicità materna nei ratti hanno prodotto anche malformazioni (ossa degli arti incurvate) dopo esposizioni pari a 393 volte l'esposizione clinica ad una dose di 10 mg. Dosi che nei conigli hanno causato tossicità materna, hanno portato ad un aumento delle perdite embriofetali a dosi corrispondenti a circa 353 volte l'esposizione clinica ad una dose di 10 mg.

In studi di tossicità pre- e postnatale nei ratti è stato osservato un minore aumento di peso nella prole ad esposizioni della madre pari a circa 11 volte l'esposizione clinica ad una dose di 10 mg.

In studi di fertilità sui ratti con dosi orali giornaliere di linagliptin di 10, 30 e 240 mg/kg somministrate tramite sonda, i ratti maschi sono stati trattati per 4 settimane prima e durante l'accoppiamento e i ratti femmina per 2 settimane prima dell'accoppiamento fino al sesto giorno di gravidanza. Fino alla dose giornaliera di 240 mg/kg (ossia circa 943 volte l'esposizione umana alla MRHD di 5 mg/giorno in base a confronti di AUC) non sono stati osservati effetti indesiderati sulle prime fasi di sviluppo embrionale, sull'accoppiamento, sulla fertilità e sulla gestazione di piccoli vitali.

Negli studi sullo sviluppo embriofetale condotti su ratti e conigli, linagliptin si è dimostrato non teratogeno a dosi giornaliere fino a 240 mg/kg (943 volte MRHD) nei ratti e 150 mg/kg (1'943 volte MRHD) nei conigli.

Per la tossicità embriofetale nei ratti e nei conigli è stato stabilito un NOAEL di 30 mg/kg/giorno (49 volte MRHD) e 25 mg/giorno (78 volte MRHD).

In uno studio di tossicità su ratti in fase giovanile, in cui empagliflozin è stato somministrato a partire dal giorno 21 post-natale fino al giorno 90 post-natale, è stata osservata una dilatazione da minima a lieve, non avversa, dei tubuli e delle pelvi renali, solo alla dose giornaliera di 100 mg/kg, equivalente all'incirca a 33 volte la dose clinica massima di 10 mg. L'effetto indesiderato era scomparso dopo un periodo di convalescenza senza medicamento della durata di 13 settimane.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66132 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite: 30 e 90 (B)

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea.

Stato dell'informazione

Luglio 2025