Rebif®/- RebiDose/- multidose
Merck (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Rebif / Rebif RebiDose / Rebif multidose
Interferone beta-1a ADNr, Interferone beta-1a ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Sostanze ausiliarie
Rebif / Rebif RebiDose
1 siringa preriempita di Rebif o 1 penna preriempita di Rebif RebiDose da 0.2 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 1 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium 0.01 mg.
1 siringa preriempita di Rebif o 1 penna preriempita di Rebif RebiDose da 0.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 2.5 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium max. 0.04 mg.
Rebif multidose
1 cartuccia da 1.5 ml: Mannitolum, Poloxamerum 188, Natrii acetas trihydricus, Natrii hydroxidum, Acidum aceticum, Methioninum, Alcohol benzylicus 7.5 mg, Aqua ad iniectabilia. Corresp. Natrium max. 0.06 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Rebif, soluzione iniettabile in siringa preriempita o Rebif Rebidose in penna preriempita
1 siringa preriempita o 1 penna preriempita da 0.2 ml contiene 8.8 µg (2.4 MUI) di interferone beta-1a.
1 siringa preriempita o 1 penna preriempita da 0.5 ml contiene 22 o 44 µg (6 o 12 MUI) di interferone beta-1a.
Rebif multidose, soluzione iniettabile in cartuccia
1 cartuccia da 1.5 ml contiene 66 µg o 132 µg (18 o 36 MUI) di interferone beta-1a.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Rebif è indicato
·in pazienti con un primo evento clinico neurologico suggestivo di sclerosi multipla (SM) («Clinically Isolated Syndrome» – «sindrome clinicamente isolata») dopo esclusione di altre patologie e in presenza di un rischio elevato di sclerosi multipla recidivante.
·nel trattamento della sclerosi multipla recidivante
L'efficacia non è stata dimostrata nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni.
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.
Adeguamento della dose/titolazione
Per impostare la terapia con Rebif e ridurre gli effetti indesiderati, si raccomanda di aumentare gradualmente la dose (titolazione).
Avvio della terapia
Rebif, soluzione iniettabile in siringa preriempita o Rebif Rebidose, soluzione iniettabile in penna preriempita
Dose target 44 µg tre volte alla settimana:
Se è stata prescritta una dose di 44 µg tre volte alla settimana, si raccomanda di avviare il trattamento secondo lo schema seguente:
·20 % della dose totale nelle prime due settimane (cioè 8.8 µg per ogni iniezione) = il volume totale della siringa preriempita da 8.8 µg o della penna preriempita da 8.8 µg (con pulsante giallo) o 0.1 ml della siringa preriempita da 44 µg tre volte alla settimana
·50 % della dose totale nella terza e quarta settimana (cioè 22 µg per ogni iniezione) = il volume totale della siringa preriempita da 22 µg o della penna preriempita da 22 µg (con pulsante verde) o 0.25 ml della siringa preriempita da 44 µg tre volte alla settimana
·la dose completa a partire dalla quinta settimana (cioè 44 µg per ogni iniezione) = il volume totale della siringa preriempita da 44 µg o della penna preriempita da 44 µg (con pulsante verde petrolio) tre volte alla settimana
Dose target 22 µg tre volte alla settimana:
Se è stata prescritta una dose di 22 µg tre volte alla settimana, si raccomanda di avviare il trattamento secondo lo schema seguente:
Nelle prime quattro settimane, per la titolazione deve essere usata la confezione iniziale di Rebif soluzione iniettabile in siringa preriempita poiché, al contrario della siringa preriempita, RebiDose penna preriempita consente soltanto di iniettare l'intero contenuto della penna preriempita RebiDose (non una parte):
·20 % della dose totale nelle prime due settimane (cioè 4.4 µg per ogni iniezione) = 0.1 ml della siringa preriempita da 8.8 µg o 0.1 ml della siringa preriempita da 22 µg tre volte alla settimana
·50 % della dose totale nella terza e quarta settimana (cioè 11 µg per ogni iniezione) = 0.25 ml della siringa preriempita da 22 µg tre volte alla settimana
·la dose completa a partire dalla quinta settimana (cioè 22 µg per ogni iniezione) = il volume totale della siringa preriempita da 22 µg o della penna preriempita da 22 µg tre volte alla settimana
Rebif multidose, soluzione iniettabile in cartuccia
Dose target 44 µg tre volte alla settimana:
Se è stata prescritta una dose di 44 µg tre volte alla settimana, si raccomanda di avviare il trattamento con Rebif multidose 132 µg/1.5 ml in cartuccia secondo lo schema seguente:
·20 % della dose totale nelle prime due settimane (cioè 8.8 µg per ogni iniezione) = 0.1 ml della cartuccia da 132 µg/1.5 ml tre volte alla settimana
·50 % della dose totale nella terza e quarta settimana (cioè 22 µg per ogni iniezione) = 0.25 ml della cartuccia da 132 µg/1.5 ml tre volte alla settimana
·la dose completa a partire dalla quinta settimana (cioè 44 µg per ogni iniezione) = 0.5 ml della cartuccia da 132 µg/1.5 ml tre volte alla settimana
Dose target 22 µg tre volte alla settimana:
Se è stata prescritta una dose di 22 µg tre volte alla settimana, si raccomanda di avviare il trattamento con Rebif multidose 66 µg/1.5 ml in cartuccia secondo lo schema seguente:
·20 % della dose totale nelle prime due settimane (cioè 4.4 µg per ogni iniezione) = 0.1 ml della cartuccia da 66 µg/1.5 ml tre volte alla settimana
·50 % della dose totale nella terza e quarta settimana (cioè 11 µg per ogni iniezione) = 0.25 ml della cartuccia da 66 µg/1.5 ml tre volte alla settimana
·la dose completa a partire dalla quinta settimana (cioè 22 µg per ogni iniezione) = 0.5 ml della cartuccia da 66 µg/1.5 ml tre volte alla settimana
Posologia abituale
Sindrome clinicamente isolata (Clinically Isolated Syndrome - CIS)
La posologia raccomandata nei pazienti con un primo evento demielinizzante è Rebif 44 µg tre volte alla settimana tramite iniezione sottocutanea.
Sclerosi multipla recidivante
La posologia raccomandata nella sclerosi multipla recidivante è Rebif 44 µg tre volte alla settimana tramite iniezione sottocutanea.
Rebif 22 µg tre volte alla settimana tramite iniezione sottocutanea è raccomandato per il trattamento dei pazienti che non tollerano la dose più alta.
Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.
Durata della terapia
Al momento non è noto per quanto tempo i pazienti debbano essere trattati con Rebif. La sicurezza e l'efficacia di Rebif non sono state dimostrate oltre quattro anni di trattamento.
Si raccomanda quindi di visitare accuratamente i pazienti almeno ogni due anni nei primi quattro anni di trattamento, e la decisione di proseguire la terapia deve essere presa dal medico curante in base ai risultati degli esami per ogni singolo paziente.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Pazienti con grave insufficienza epatica (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Pazienti con grave insufficienza renale (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Bambini e adolescenti
Non sono stati condotti studi clinici prospettici o studi di farmacocinetica nei bambini o negli adolescenti; sono disponibili soltanto dati di uno studio retrospettivo condotto con bambini e adolescenti di 2-17 anni d'età (cfr. Effetti indesiderati). Sull'uso di Rebif nei bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili soltanto informazioni molto limitate e pertanto l'uso di Rebif in questo gruppo di pazienti richiede cautela.
La formulazione senza HSA ha un profilo di effetti collaterali simile a quello della formulazione contenente HSA, con l'eccezione dei sintomi di tipo influenzale, che sono più frequenti, e delle reazioni nella sede di iniezione, che sono meno frequenti (cfr. Avvertenze e misure precauzionali ed Effetti indesiderati).
Modo di somministrazione
Rebif viene somministrato per via sottocutanea. La siringa preriempita e la penna preriempita sono monouso e devono essere utilizzate soltanto da pazienti e/o operatori sanitari opportunamente addestrati. Leggere anche il foglietto illustrativo che contiene istruzioni per l'uso dettagliate.
Rebif multidose è multiuso e deve essere utilizzato soltanto con l'autoiniettore RebiSmartTM dopo un accurato addestramento del paziente e/o dell'operatore sanitario. Osservare le istruzioni per l'uso riportate nel foglietto illustrativo del medicamento e nella guida all'uso dell'autoiniettore RebiSmartTM.
Controindicazioni
·pazienti con ipersensibilità all'interferone beta naturale o ricombinante o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Rebif
·pazienti con depressione grave e/o ideazioni suicide (cfr. anche Avvertenze e misure precauzionali ed Effetti indesiderati).
Avvertenze e misure precauzionali
I pazienti devono essere informati degli effetti indesiderati più frequenti associati alla somministrazione di interferone beta, inclusi i sintomi della sindrome simil-influenzale (cfr. Effetti indesiderati).
Questi sintomi sono più evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e gravità con la prosecuzione del trattamento. La febbre e i sintomi simil-influenzali possono in parte essere trattati con analgesici antipiretici, come ad es. il paracetamolo.
Microangiopatia trombotica
Sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica, che si è manifestata come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome uremico-emolitica (HUS), inclusi casi con esito fatale.
Questi casi sono stati segnalati in tempi diversi durante il trattamento con Rebif e possono manifestarsi dopo diversi anni di terapia. Si raccomanda di prestare attenzione ai sintomi precoci, quali ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del SNC (ad es. confusione mentale e paresi), compromissione della funzionalità renale e trombocitopenia. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono l'aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuto a emolisi e la presenza di schistociti (frammenti di eritrociti) nello striscio ematico. È necessario un trattamento tempestivo della TTP/HUS e si raccomanda l'interruzione del trattamento con Rebif.
Depressione e ideazioni suicide
Rebif deve essere somministrato con cautela ai pazienti con disturbi depressivi pregressi o in corso, in particolare ai pazienti con precedenti ideazioni suicide (cfr. Controindicazioni).
È noto che depressione e ideazioni suicide sono più frequenti nei pazienti affetti da sclerosi multipla. In questi pazienti occorre quindi prestare maggiore attenzione alla comparsa di sintomi di depressione o ideazioni suicide. I pazienti che manifestano depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo e trattati in modo appropriato. Deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Rebif (cfr. Controindicazioni ed Effetti indesiderati).
In sintomi depressivi associati all'interferone beta si manifestano spesso come sindrome atipica. Sono più frequenti all'inizio del trattamento e non sono associati a tutti gli abituali sintomi clinici di depressione.
Crisi convulsive
Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche e nei pazienti in trattamento con antiepilettici, in particolare se l'epilessia non è adeguatamente controllata con gli antiepilettici (cfr. anche Interazioni ed Effetti indesiderati).
Patologie cardiache
I pazienti con patologie cardiache quali angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia o aritmia devono essere tenuti sotto stretto controllo all'inizio del trattamento con interferone beta-1a in merito a un peggioramento delle condizioni cliniche. I sintomi della sindrome simil-influenzale possono essere un'ulteriore fonte di stress nei pazienti affetti da patologie cardiache.
Reazioni di ipersensibilità
Molto raramente si sono manifestate gravi reazioni di ipersensibilità quali eritema multiforme e reazioni cutanee simili all'eritema multiforme, orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo e shock anafilattico.
In caso di reazioni gravi, interrompere il trattamento con Rebif e avviare misure mediche adeguate.
Necrosi in sede di iniezione
Nei pazienti trattati con Rebif sono state descritti casi di necrosi in sede di iniezione (cfr. Effetti indesiderati). Per ridurre al minimo il rischio di necrosi in sede di iniezione, i pazienti devono essere informati:
·di usare tecniche di iniezione asettiche e
·di variare la sede di iniezione a ogni somministrazione.
Le procedure per l'auto-somministrazione devono essere riesaminate a intervalli regolari, soprattutto se si sono manifestate reazioni in sede di iniezione.
I pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prima di continuare le iniezioni di Rebif se osservano lesioni cutanee in sede di iniezione, eventualmente accompagnate da edema o essudazione. Nei pazienti che presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla guarigione delle lesioni. I pazienti con lesioni singole possono continuare il trattamento se la necrosi non è troppo estesa.
Disturbi della funzionalità epatica
Negli studi clinici con Rebif sono stati osservati molto comunemente aumenti asintomatici delle transaminasi epatiche (in particolare ALT). L'1-3 % dei pazienti ha manifestato aumenti delle transaminasi epatiche oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione in presenza di livelli ALT oltre 5 volte il LSN. La dose deve essere aumentata gradualmente quando i livelli enzimatici si sono normalizzati.
Il trattamento con Rebif deve essere avviato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche gravi, evidenza clinica di patologia epatica attiva, abuso di alcol o aumento dei livelli sierici di ALT (>2.5 volte il LSN).
I livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell'inizio della terapia, ai mesi 1, 3 e 6 di trattamento e in seguito controllati periodicamente in assenza di sintomi clinici. Il trattamento con Rebif deve essere interrotto qualora compaiano ittero o altri sintomi clinici di disturbi della funzionalità epatica (cfr. Effetti indesiderati).
Come altri interferoni beta, Rebif può causare danni epatici gravi (cfr. capitolo Effetti indesiderati), tra cui l'insufficienza epatica acuta. Il meccanismo d'azione di questi rari disturbi sintomatici della funzionalità epatica non è noto. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (FSGS), la malattia a lesioni minime (MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (MPGN) e la glomerulopatia membranosa (MGN). Gli eventi sono stati osservati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi anche dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda pertanto il monitoraggio periodico dei segni e sintomi precoci, quali ad es. edema, proteinuria e disturbi della funzionalità renale, in particolare nei pazienti a maggiore rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica richiede un trattamento immediato e l'interruzione della terapia con Rebif deve essere presa in considerazione.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
L'uso di interferone è associato ad alterazioni dei parametri di laboratorio. Pertanto, durante la terapia con interferone beta-1a, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti nei pazienti con sclerosi multipla e in aggiunta al monitoraggio degli enzimi epatici, si raccomanda un emocromo completo con formula leucocitaria e conta delle piastrine. Questi esami vanno effettuati a intervalli regolari (1, 3 e 6 mesi) dopo l'inizio della terapia e in seguito periodicamente anche in assenza di sintomi clinici.
Disturbi della tiroide
I pazienti in trattamento con Rebif possono sviluppare comunemente alterazioni della tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti. Si raccomandano test della funzionalità tiroidea all'inizio della terapia e, in caso di valori anomali, ogni 6 -12 mesi dopo l'inizio della terapia. Se i valori al basale sono normali, non sono necessari controlli, che devono invece essere effettuati qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disturbi della funzionalità tiroidea (cfr. anche Effetti indesiderati).
Gravi danni renali o epatici e mielosoppressione grave
La somministrazione di interferone beta-1a in pazienti con grave insufficienza renale ed epatica o mielosoppressione acuta richiede una stretta sorveglianza.
Artrite cronica giovanile
In base ai dati pubblicati, durante il trattamento di adolescenti con Rebif si è manifestato un caso di artrite cronica giovanile.
Anticorpi neutralizzanti
Nel siero possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-interferone beta-1a. L'incidenza esatta e la rilevanza clinica di tali anticorpi non sono ancora state definite. Gli studi clinici condotti con la formulazione contenente albumina di siero umano (HSA) mostrano che, tra 24 e 48 mesi, il 14 % dei pazienti trattati con la dose di 44 µg e il 24 % dei pazienti trattati con la dose di 22 µg sviluppa anticorpi sierici persistenti contro Rebif. I dati clinici relativi alla formulazione di Rebif senza HSA mostrano che il 17 % dei pazienti trattati con la dose di 44 µg sviluppa anticorpi sierici persistenti dopo 96 settimane. Questo dato rientra nell'ambito dei risultati ottenuti negli studi con la formulazione contenente HSA.
È stato dimostrato che la presenza di anticorpi neutralizzanti attenua la risposta farmacodinamica all'interferone beta-1a (beta-2 microglobulina e neopterina). Sebbene l'importanza clinica della comparsa di anticorpi non sia stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti viene associato a una riduzione dell'efficacia sui parametri clinici e di risonanza magnetica.
Qualora un paziente non risponda alla terapia con Rebif e presenti anticorpi neutralizzanti persistenti, il medico curante deve decidere di interrompere il trattamento. L'uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni della soglia di positività agli anticorpi limitano la possibilità di confrontare l'antigenicità sia tra prodotti differenti a base di interferone, sia tra i vari studi.
Sistema respiratorio
Con l'uso di prodotti contenenti interferone beta sono stati segnalati casi di malattie delle vie respiratorie quali infiltrazione polmonare, polmonite, polmonite infettiva o ipertensione arteriosa polmonare (IAP).
I pazienti che presentano sintomi respiratori devono essere attentamente monitorati e, se necessario, la terapia con interferone deve essere interrotta.
Alcol benzilico
Questo medicamento contiene 1.0 mg di alcol benzilico per dose da 0.2 ml e 2.5 mg di alcol benzilico per dose da 0.5 ml. Non deve essere usato nei prematuri e nei neonati. Può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini fino ai 3 anni. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Nei bambini piccoli, il rischio è aumentato a causa dell'accumulo.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Nell'uomo non sono stati effettuati studi d'interazione di Rebif (interferone beta-1a) con altri medicamenti.
Effetti di Rebif / Rebif RebiDose / Rebif multidose su altri medicamenti
È stato mostrato che gli interferoni riducono l'attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli animali. Occorre quindi cautela quando si somministra Rebif in associazione a medicamenti con stretto indice terapeutico e/o metabolizzati dal sistema del citocromo P450, come antiepilettici ad es. fenitoina, carbamazepina, sodio valproato, benzodiazepine (come clonazepam) e diverse classi di antidepressivi come ad es. MAOI, SSRI, antidepressivi triciclici ecc.
L'interazione tra Rebif e corticosteroidi o ACTH non è stata studiata in maniera sistematica. Gli studi clinici indicano che i pazienti con SM possono essere trattati durante le esacerbazioni sia con Rebif, sia con corticosteroidi o ACTH.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Sulla base degli studi sugli animali esiste eventualmente un aumento del rischio di aborto spontaneo.
Il rischio di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza esposte all'interferone beta non può essere valutato adeguatamente sulla base dei dati attualmente disponibili. Tuttavia, finora i dati non suggeriscono un aumento del rischio.
Non sono disponibili studi clinici controllati sull'interferone beta-1a in donne in gravidanza.
I dati relativi a più di 1000 pazienti, derivati da registri di gravidanza e dall'esperienza post-marketing sull'uso dell'interferone beta-1a e 1b in donne in gravidanza con esposizione soprattutto nel primo trimestre, indicano che la frequenza di anomalie congenite nei bambini era paragonabile al rischio di base stimato per la popolazione generale. L'esperienza relativa all'esposizione all'interferone nel secondo e terzo trimestre è molto limitata.
Se clinicamente necessario, Rebif può essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Le informazioni limitate disponibili sul passaggio dell'interferone beta-1a nel latte materno, assieme alle caratteristiche chimiche/fisiologiche dell'interferone beta-1a, suggeriscono che la quantità di interferone beta-1a escreta nel latte materno è trascurabile. Nei bambini allattati con latte materno di donne trattate con interferone beta-1a non sono stati segnalati effetti nocivi, ma i dati finora disponibili sono molto limitati.
Rebif può essere usato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sono stati descritti singoli effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale associati all'uso di interferone beta. Pertanto, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine può essere alterata (cfr. Effetti indesiderati).
Effetti indesiderati
Descrizione generale
La più alta incidenza di reazioni avverse associate al trattamento con interferone beta-1a è correlata alla sindrome simil-influenzale. I sintomi simil-influenzali sono in genere più evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza con il proseguimento del trattamento.
Con la formulazione senza HSA, fino al 70 % dei pazienti trattati con Rebif può manifestare nei primi sei mesi di trattamento la tipica sindrome simil-influenzale dovuta all'interferone. Nel 30 % circa o più dei pazienti, a seconda della formulazione, possono manifestarsi anche reazioni nella sede di iniezione, prevalentemente lievi infiammazioni o eritemi.
Si osserva anche un aumento asintomatico dei parametri epatici di laboratorio (14.4 %) e una riduzione della conta leucocitaria (WBC) (22.3 %).
La maggior parte degli effetti collaterali osservati con l'interferone beta-1a è in genere lieve e reversibile e risponde bene alla riduzione della dose.
In caso di effetti collaterali gravi o persistenti, il medico può decidere di ridurre temporaneamente la dose di Rebif o di interrompere il trattamento.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Effetti collaterali in ordine di frequenza
Gli effetti collaterali elencati di seguito sono stati classificati in base alla frequenza con cui si manifestano:
Molto comune: ≥1/10
Comune: ≥1/100, < 1/10
Non comune: ≥1/1000, < 1/100
Raro: ≥1/10'000, < 1/1000
Molto raro: < 1/10'000
Elenco degli effetti collaterali
Gli effetti collaterali qui riportati sono stati riscontrati negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing (un asterisco [*] indica gli effetti collaterali riscontrati durante la sorveglianza post-marketing; il segno [‡] indica gli effetti collaterali con frequenza non superiore a quella del placebo).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia.
Raro: microangiopatia trombotica comprendente porpora trombotica trombocitopenica / sindrome uremico-emolitica* (cfr. Avvertenze e misure precauzionali), pancitopenia*.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche*.
Molto raro: formazione di autoanticorpi*, tiroidite*.
Patologie endocrine
Non comune: disfunzione tiroidea che si manifesta in genere come ipotiroidismo o ipertiroidismo (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione, insonnia.
Non comune: tentato suicidio*‡.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (46.5 %).
Non comune: crisi convulsive*.
Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di sintomi neurologici transitori (quali ipoestesia, crampi muscolari, parestesie, difficoltà di deambulazione, rigidità muscoloscheletrica) che possono imitare un'esacerbazione della sclerosi multipla.
Patologie dell'occhio
Non comune: disordini vascolari retinici* (ad es. retinopatia, macchie a fiocco di cotone, ostruzione di un'arteria o vena retinica).
Patologie cardiache
Molto raro: palpitazioni*, aritmie*, infarto miocardico*.
Patologie vascolari
Non comune: eventi tromboembolici*.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea*‡.
Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare (effetto di classe dei prodotti a base di interferone, cfr. Ipertensione arteriosa polmonare in basso).
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, vomito, nausea.
Patologie epatobiliari
Molto comune: aumento asintomatico delle transaminasi (14.4 %).
Comune: aumento della fosfatasi alcalina, aumento marcato delle transaminasi.
Non comune: epatite con o senza ittero*.
Raro: epatite autoimmune*, insufficienza epatica*.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare, alopecia*, orticaria*‡.
Raro: angioedema (edema di Quincke)*, eritema multiforme*, reazioni cutanee simili all'eritema multiforme*, sindrome di Stevens-Johnson*.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia, artralgia.
Raro: lupus eritematoso iatrogeno*.
Patologie renali e urinarie
Raro: sindrome nefrosica*, glomerulosclerosi* (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: infiammazione in sede di iniezione (53.2 %), sintomi simil-influenzali (38.1 %), reazione cutanea in sede di iniezione (28.6 %).
Comune: dolore in sede di iniezione, stanchezza, brividi, febbre.
Non comune: necrosi in sede di iniezione, ascesso in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, infezioni in sede di iniezione*, sudorazione aumentata*.
Raro: cellulite in sede di iniezione, che può essere grave*.
Informazioni relative a specifici effetti collaterali gravi
Come altri beta-interferoni, Rebif può causare gravi danni epatici (comprendenti epatite autoimmune, epatite, insufficienza epatica). Il meccanismo d'azione di questi rari disturbi sintomatici della funzionalità epatica non è noto. La maggior parte dei casi di gravi danni epatici si è manifestata nei primi sei mesi di trattamento. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio.
Il trattamento con Rebif deve essere interrotto qualora compaiano ittero o altri sintomi clinici di disturbi della funzionalità epatica (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Ipertensione arteriosa polmonare
Con l'uso di prodotti contenenti interferone beta sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi, tra l'altro fino ad alcuni anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta.
Bambini e adolescenti
In uno studio retrospettivo di coorte condotto su bambini e adolescenti sono stati raccolti dati relativi alla sicurezza di Rebif dalla storia clinica dei bambini (n=52) e degli adolescenti (n=255). I risultati dello studio indicano che il profilo di sicurezza nei bambini (da 2 a 11 anni d'età) e negli adolescenti (da 12 a 17 anni d'età) trattati con Rebif 22 µg o 44 µg per via sottocutanea tre volte alla settimana è simile al profilo di sicurezza degli adulti. Sull'uso di Rebif nei bambini di età inferiore a 12 anni sono quindi disponibili soltanto informazioni molto limitate e pertanto l'uso di Rebif in questo gruppo di pazienti richiede cautela.
La sicurezza e l'efficacia di Rebif nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono ancora state esaminate. Rebif non deve essere utilizzato in questo gruppo d'età.
Effetti collaterali correlati alla classe farmacologica
L'uso di interferoni è stato associato a capogiro, stati d'ansia, aritmie, palpitazioni.
Durante il trattamento con interferone beta può verificarsi un'aumentata produzione di autoanticorpi.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sono stati osservati alcuni casi di sovradosaggio; in un caso, come effetto collaterale è stata osservata una sindrome simil-influenzale e in un altro caso si è manifestata cefalea grave.
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono comunque essere ricoverati in ospedale in osservazione e deve essere adottata un'opportuna terapia sintomatica.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L03AB07
Meccanismo d'azione
Rebif (interferone beta-1a) condivide la stessa sequenza aminoacidica dell'interferone beta naturale. Viene prodotto con tecniche ricombinanti in cellule di mammifero (CHO = Chinese Hamster Ovary) ed è glicosilato come la proteina umana. Gli interferoni (IFN) fanno parte di un gruppo di glicoproteine naturali ed esplicano diverse attività biologiche, tra cui un'attività antivirale, antiproliferativa, differenziativa e immunomodulante.
Il meccanismo d'azione esatto di Rebif nella sclerosi multipla è ancora oggetto di studio.
Farmacodinamica
Evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif. Dopo singole dosi sottocutanee, in volontari sani e in pazienti con sclerosi multipla vengono indotti biomarcatori dell'interferone beta-1a (ad es. livelli di beta-2 microglobulina e neopterina nella circolazione sanguigna e attività intracellulare e sierica della 2',5'-oligoadenilato sintetasi).
Il tempo al raggiungimento della concentrazione massima (tmax) dopo una singola iniezione sottocutanea di Rebif 22 µg o Rebif 44 µg (formulazione di Rebif con o senza HSA) è stato compreso tra 24 e 48 ore per neopterina, beta-2 microglobulina e 2'5'-oligoadenilato sintetasi, 12 ore per MX1 e 24 ore per l'espressione dei geni oligoadenilato sintetasi 1 e oligoadenilato sintetasi 2.
Non sono stati osservati effetti legati al genere sui parametri farmacodinamici.
Non è nota l'associazione tra i livelli sierici di interferone beta o l'attività farmacodinamica misurabile e il meccanismo o i meccanismi alla base dell'effetto di Rebif nella sclerosi multipla.
Efficacia clinica
Singolo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla
Uno studio clinico controllato con Rebif, della durata di 2 anni, è stato condotto in pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico e che presentavano un rischio elevato di sclerosi multipla (cioè almeno due lesioni clinicamente silenti nella RM pesata in T2, con dimensioni di almeno 3mm, almeno una delle quali ovoidale, periventricolare o infratentoriale). Sono stati inclusi pazienti con malattia monofocale o multifocale (cioè pazienti con segni clinici di interessamento di una singola localizzazione o di almeno due localizzazioni nel sistema nervoso centrale). Altre patologie diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni o i sintomi del paziente, dovevano essere escluse. I pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere Rebif 44 µg tre volte alla settimana, Rebif 44 µg una volta alla settimana o placebo. In presenza di sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), i pazienti sono passati alla posologia raccomandata di Rebif 44 µg tre volte alla settimana in aperto. La randomizzazione iniziale è rimasta in cieco.
I risultati di efficacia per Rebif 44 µg tre volte alla settimana rispetto al placebo sono riportati di seguito:
Rispetto al placebo, Rebif 44 µg tre volte alla settimana ha rallentato la progressione dal primo evento clinico alla sclerosi multipla in base ai criteri di McDonald per un periodo di 24 mesi in misura statisticamente significativa e clinicamente rilevante (log-rank test: p < 0.001). La riduzione del rischio è stata del 51 % (HR = 0.49; IC 95 % [0.38; 0.64]) per Rebif 44 µg tre volte alla settimana rispetto al placebo.
Il tempo mediano alla comparsa di SM secondo McDonald è stato di 97 giorni con placebo e 310 giorni con Rebif 44 µg tre volte alla settimana.
Inoltre, la progressione dal primo evento clinico alla sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS) è stato rallentato in misura statisticamente significativa e clinicamente rilevante nel gruppo di trattamento con Rebif 44 µg tre volte alla settimana rispetto al placebo.
Nella fase in doppio cieco, il trattamento con Rebif 44 µg tre volte alla settimana ha ridotto il numero medio di lesioni attive uniche combinate («Combined Unique Active [CUA] Lesions») dell'81 % (p<0.001) rispetto al placebo.
Sclerosi multipla recidivante-remittente e sclerosi multipla secondariamente progressiva
La sicurezza e l'efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e secondariamente progressiva. I pazienti hanno ricevuto da 11 a 44 µg di interferone beta-1a (da 3 a 12 milioni di UI) tre volte alla settimana per via sottocutanea.
Nella forma recidivante-remittente, Rebif ha rallentato la progressione della disabilità e ridotto la frequenza (del 50 % circa rispetto al basale e del 30 % circa rispetto al placebo) e la gravità delle esacerbazioni.
Il tempo al peggioramento confermato della disabilità (40o percentile) è stato prolungato con Rebif 22 µg di circa 12 mesi e con Rebif 44 µg di circa 18 mesi.
Rebif riduce l'attività e il carico di malattia confermati alla RM (tomografia a risonanza magnetica). Nei pazienti trattati con Rebif si riscontrano una riduzione dei ricoveri associati alla malattia, un periodo maggiore senza esacerbazioni e una riduzione del trattamento con corticosteroidi. Il maggiore effetto terapeutico di Rebif 44 µg rispetto a Rebif 22 µg si manifesta a partire dal terzo anno di trattamento ed è significativo nel terzo e quarto anno.
In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva, Rebif (formulazione con HSA) non ha avuto alcun effetto significativo sulla progressione della disabilità, ma ha ridotto del 30 % circa il tasso di esacerbazioni. In una popolazione di pazienti suddivisi in due sottogruppi (con e senza esacerbazioni nei due anni precedenti l'inclusione nello studio) non è stato osservato alcun effetto sulla disabilità nei pazienti senza esacerbazioni. Tuttavia, nei pazienti con esacerbazioni, la percentuale dei pazienti che hanno mostrato una progressione della disabilità alla fine dello studio è risultata ridotta dal 70 % (gruppo placebo) al 57 % (Rebif 22 µg e 44 µg). Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un'analisi a posteriori, devono essere interpretati con cautela.
L'efficacia non è stata dimostrata nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva in assenza di esacerbazioni.
Sclerosi multipla primariamente progressiva
Rebif non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva e non deve essere utilizzato in questi pazienti.
Il programma di sviluppo della formulazione senza HSA ha compreso uno studio di due anni sulla sicurezza e l'immunogenicità della nuova formulazione di Rebif senza HSA in pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente.
Farmacocinetica
La farmacocinetica di Rebif non è stata valutata in pazienti con sclerosi multipla.
Assorbimento
In volontari sani, una singola iniezione sottocutanea di 44 µ di Rebif (formulazione senza HSA) ha portato a una concentrazione sierica massima di 22.29 (76.4 %) UI/ml (media geometrica (coefficiente di variazione)) con un tempo mediano al raggiungimento della concentrazione sierica massima di 12 ore.
In volontari sani, un'iniezione sottocutanea ripetuta di 44 µ di Rebif (formulazione senza HSA) ha portato a una concentrazione sierica massima di 49.22 (48 %) UI/ml (media geometrica (coefficiente di variazione)) con un tempo mediano al raggiungimento della concentrazione sierica massima di 3 ore. L'AUCτ (area sotto la curva concentrazione-tempo nell'intervallo di dosaggio) per Rebif 44 µg (formulazione senza HSA) è stata di 1691.4 (56.0 %) UI*h/ml.
L'esposizione all'interferone beta-1a e la concentrazione massima sono aumentate nei volontari sani dopo somministrazione sottocutanea ripetuta proporzionalmente all'aumento della dose da 22 microgrammi a 44 microgrammi.
La formulazione senza HSA non è bioequivalente alla precedente formulazione di Rebif con HSA. La biodisponibilità relativa delle due formulazioni (rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati di AUCτ e Cmax [intervallo di confidenza al 90 %] per la formulazione senza HSA rispetto a quella con HSA) è del 99.2 % [75.4-130.6] per l'AUCτ e del 108.4 % [81.1-144.7] per la Cmax con una dose di 44 microgrammi e del 116.2 % [89.0 – 151.9] per l'AUCτ e del 112.4 % [84.8 – 148.9] per la Cmax con una dose di 22 microgrammi.
L'iniezione sottocutanea e l'iniezione intramuscolare di Rebif (con HSA) sono state equivalenti in termini di cinetica dell'interferone beta.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è inizialmente di 5 l e in fase di equilibrio è di circa 380 l.
Metabolismo
L'interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa in volontari sani, la concentrazione sierica presenta un declino multiesponenziale rapido proporzionale alla dose. L'emivita iniziale è di alcuni minuti e l'emivita terminale è di diverse ore (media 21.5 ore; deviazione standard 14.2), con eventuale presenza di un compartimento profondo.
Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 22 µg e 44 µg di Rebif si osserva un accumulo di interferone beta-1a di ~2 volte rispetto all'esposizione.
L'emivita sierica terminale dopo somministrazione sottocutanea è stata variabile e non esattamente valutabile alla dose terapeutica. Sulla base dell'accumulo osservato dopo somministrazione sottocutanea ripetuta, l'emivita apparente stimata è compresa tra 50 e 60 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Finora, la farmacocinetica nei pazienti pediatrici e geriatrici o nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata.
Dati preclinici
Rebif è stato valutato per un periodo fino a sei mesi in studi tossicologici nella scimmia e per tre mesi nel ratto. Non sono stati riscontrati segni evidenti di tossicità, a parte febbre transitoria.
Rebif non è risultato mutageno né clastogenico. Con Rebif non sono stati effettuati studi di cancerogenesi.
Uno studio sulla tossicità embriofetale nelle scimmie non ha evidenziato effetti nocivi sulla riproduzione. Con dosi elevate di altri interferoni alfa e beta è stato segnalato un aumentato rischio di aborto in studi sugli animali. Non sono disponibili informazioni sugli effetti dell'interferone beta-1a sulla fertilità maschile.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non note.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Rebif, soluzione iniettabile in siringa preriempita o Rebif Rebidose, soluzione iniettabile in penna preriempita
Conservare Rebif nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Le siringhe preriempite e le penne preriempite di Rebif devono essere conservate a 2-8°C. Non congelare.
Se temporaneamente non hanno la possibilità di conservare Rebif in frigorifero (a 2-8°C), i pazienti possono conservare il medicamento fino a 14 giorni a temperatura ambiente non superiore a 25°C. Dopo questi 14 giorni, il medicamento deve essere riposto nel frigorifero e utilizzato prima della data di scadenza.
Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.
Rebif multidose, soluzione iniettabile in cartuccia
Conservare Rebif nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Le cartucce di Rebif devono essere conservate a 2-8°C. Non congelare.
L'autoiniettore RebiSmartTM con la cartuccia di Rebif inserita deve essere conservato a 2-8°C nella custodia in dotazione.
Se temporaneamente non hanno la possibilità di conservare Rebif multidose in frigorifero (a 2-8°C), i pazienti possono conservare le cartucce di Rebif e l'autoiniettore RebiSmartTM con la cartuccia di Rebif inserita fino a 14 giorni a temperatura ambiente non superiore a 25°C. Dopo questi 14 giorni, il medicamento deve essere riposto nel frigorifero e utilizzato prima della data di scadenza.
Dopo la prima iniezione, la cartuccia inserita nell'autoiniettore RebiSmartTM deve essere utilizzata entro 28 giorni.
Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Rebif, soluzione iniettabile in siringa preriempita
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta all'uso.
Può anche essere somministrata con un apposito iniettore. L'informazione destinata ai pazienti contiene una descrizione dettagliata dell'autoiniezione.
La soluzione deve essere utilizzata soltanto se è limpida o opalescente e priva di particelle.
Rebif RebiDose, soluzione iniettabile in penna preriempita
La soluzione iniettabile in penna preriempita è pronta all'uso e monouso.
L'informazione destinata ai pazienti contiene una descrizione dettagliata dell'autoiniezione.
La soluzione deve essere utilizzata soltanto se è limpida o opalescente e priva di particelle.
Rebif multidose, soluzione iniettabile in cartuccia
La soluzione iniettabile di Rebif in cartuccia è multiuso e deve essere utilizzata soltanto con l'autoiniettore RebiSmartTM e dopo un accurato addestramento. La soluzione deve essere utilizzata soltanto se è limpida o opalescente e priva di particelle.
Numero dell'omologazione
54810, 60443, 62067 (Swissmedic).
Confezioni
Rebif, soluzione iniettabile in siringa preriempita
Siringhe preriempite da 8.8 µg/0.2 ml e 22 µg/0.5 ml: 6 + 6 (confezione iniziale) [B]
Siringhe preriempite da 22 µg/0.5 ml: 12 [B]
Siringhe preriempite da 44 µg/0.5 ml: 12 [B]
Rebif RebiDose, soluzione iniettabile in penna preriempita
Penne preriempite da 8.8 µg/0.2 ml e 22 µg/0.5 ml: 6 + 6 (confezione iniziale) [B]
Penne preriempite da 22 µg/0.5 ml: 12 [B]
Penne preriempite da 44 µg/0.5 ml: 12 [B]
Rebif multidose, soluzione iniettabile in cartuccia
Cartucce da 66 µg/1.5 ml: 4 cartucce (3 dosi da 22 µg/0.5 ml) [B]
Cartucce da 132 µg/1.5 ml: 4 cartucce (3 dosi da 44 µg/0.5 ml) [B]
Titolare dell’omologazione
Merck (Svizzera) SpA, Zugo.
Stato dell'informazione
Marzo 2024.