▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

TYMLOS^®

Labatec Pharma SA

Composizione

Principi attivi

Abaloparatide.

Sostanze ausiliarie

Fenolo, acqua per preparazioni iniettabili, sodio acetato triidrato (per la regolazione del pH, 0,9 mg de sodio per ml) e acido acetico (per la regolazione del pH).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in penna preriempita per iniezione sottocutanea. Soluzione limpida e incolore.

Ogni penna preriempita contiene 3 mg di abaloparatide in 1,5 mL di soluzione (corrispondenti a 2 milligrammi per mL).

Ogni dose da 40 microlitri contiene 80 microgrammi di abaloparatide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in post-menopausa ad rischio elevato di frattura (vedere «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Deve essere utilizzato solo da un medico esperto nel trattamento dell'osteoporosi.

La dose raccomandata è di 80 microgrammi per via sottocutanea una volta al giorno.

La durata massima totale del trattamento con abaloparatide deve essere di 18 mesi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda l'integrazione di calcio e vitamina D nelle pazienti in cui l'assunzione di queste sostanze con la dieta è inadeguata.

Dopo la conclusione della terapia con abaloparatide, le pazienti possono proseguire con altre terapie per l'osteoporosi, quali i bifosfonati.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In queste pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose, poiché è improbabile che la compromissione epatica abbia un effetto significativo sull'esposizione ad abaloparatide.

Pazienti con disturbi della funzionalità rénale

Abaloparatide non deve essere usato in pazienti con grave compromissione renale, comprese quelle affette da malattia renale allo stadio terminale. In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziane

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tymlos nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. L'abaloparatide non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere «Controindicazioni»).

Dosi mancate

Se la paziente dimentica o non può assumere la dose al momento in cui lo fa abitualmente, la dose potrà essere somministrata nelle 12 ore successive all'orario regolarmente previsto. Le pazienti non devono praticare più di un'iniezione nello stesso giorno, e non devono cercare di recuperare una dose persa.

Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo.

La prima iniezione o le prime iniezioni somministrata(e) dalla paziente o dal caregiver deve/devono essere eseguita(e) sotto la guida di un operatore sanitario adeguatamente qualificato. Le pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti riguardo alla tecnica di somministrazione sottocutanea di abaloparatide. Ogni confezione contiene istruzioni per l'uso dettagliate per istruire le pazienti a un uso corretto della penna per iniezione.

Abaloparatide deve essere iniettato nella parte bassa dell'addome, e il sito di iniezione deve essere alternato ogni giorno. L'iniezione deve essere effettuata approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

Controindicazioni

·Gravidanza e allattamento

·Donne in età fertile

·Ipercalcemia preesistente

·Grave compromissione renale

·Aumenti non spiegabili della fosfatasi alcalina sierica

·Pazienti con fattori di rischio noti per osteosarcoma, ad esempio quelle sottoposte a precedente terapia radiante dello scheletro da fonte esterna o da fonte interna (impianto)

·Pazienti con tumori maligni allo scheletro o con metastasi ossee

·Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione», «Sostanze ausiliarie».

·Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere «Posologia/impiego»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipotensione ortostatica e aumento della frequenza cardiaca

Con abaloparatide, possono verificarsi ipotensione ortostatica ed episodi transitori di aumento della frequenza cardiaca, generalmente entro 4 ore dall'iniezione. I sintomi possono comprendere capogiro, palpitazioni, tachicardia o nausea, e possono risolversi facendo assumere alla paziente una posizione distesa. La prima iniezione (o le prime iniezioni) di abaloparatide deve/devono essere eseguita(e) sotto la guida di un operatore sanitario adeguatamente qualificato che possa tenere la paziente sotto osservazione nella prima ora successiva all'iniezione. Abaloparatide deve sempre essere somministrato in un luogo in cui la paziente possa stare seduta o distesa, se necessario.

Abaloparatide può avere un effetto vasodilatatore sulla muscolatura liscia vascolare ed effetti cronotropi/inotropi positivi sul miocardio. La valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio è importante. È necessaria una valutazione della pressione arteriosa, dello stato cardiaco e dell'ECG prima dell'inizio del trattamento con abaloparatide. Le pazienti con malattia cardiaca devono essere monitorate per il possibile peggioramento della malattia. In caso di insorgenza di grave ipotensione ortostatica o di gravi sintomi cardiovascolari, il trattamento deve essere interrotto.

Ipercalcemia

In pazienti con valori di calcemia normali, sono stati osservati aumenti transitori delle concentrazioni sieriche di calcio dopo l'iniezione di abaloparatide. Le concentrazioni sieriche di calcio raggiungono un massimo circa 4 ore dopo ogni dose, per tornare poi ai valori basali entro 24 ore. Pertanto, l'eventuale prelievo di campioni di sangue per la misurazione della calcemia deve essere effettuato circa 24 ore dopo l'iniezione più recente. Nelle pazienti che non presentano fattori di rischio aggiuntivi per l'ipercalcemia, non è richiesto un monitoraggio di routine del calcio durante la terapia.

Ipercalciuria e urolitiasi

Abaloparatide può causare ipercalciuria. Non è noto se abaloparatide possa peggiorare la condizione in pazienti con urolitiasi in fase attiva o recente. In caso di sospetta urolitiasi in fase attiva o ipercalciuria preesistente, deve essere presa in considerazione la misurazione dell'escrezione urinaria di calcio.

Rischio di osteosarcoma

La durata massima totale del trattamento con abaloparatide deve essere di 18 mesi. Gli studi sui ratti indicano una maggiore incidenza di osteosarcoma con la somministrazione a lungo termine di abaloparatide.

L'uso di abaloparatide in pazienti ad elevato rischio di osteosarcoma deve essere evitato (vedere «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici d'interazione farmaco-farmaco dedicati con abaloparatide. Per le sue proprietà farmacocinetiche, il potenziale d'interazione di abaloparatide è considerato basso.

Non sono disponibili dati sull'efficacia di abaloparatide in pazienti con trattamento precedente o concomitante con bifosfonati o glucocorticoidi.

L'uso concomitante di medicinali vasoattivi può predisporre all'ipotensione ortostatica, poiché l'effetto ipotensivo di abaloparatide può risultare aumentato.

Sporadici casi clinici hanno suggerito che l'ipercalcemia può predisporre le pazienti a una tossicità da digitale. Abaloparatide ha dimostrato di aumentare i livelli sierici di calcio; pertanto, deve essere usato con cautela nelle pazienti che assumono digitale.

Gravidanza, allattamento

Tymlos non è indicato nelle donne in età fertile. Non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che sospettano una gravidanza, o in quelle che allattano (vedere «Controindicazioni»).

Gravidanza

Non esistono dati sull'uomo relativi all'uso di Tymlos in donne in gravidanza che informino sui rischi associati al farmaco. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con abaloparatide. Tymlos è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se abaloparatide sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Tymlos è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull'effetto di abaloparatide sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sui ratti non hanno mostrato alcun effetto di abaloparatide sulla fertilità maschile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Abaloparatide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di abaloparatide, possono verificarsi episodi transitori di ipotensione ortostatica o capogiro. Queste pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente in pazienti trattate con abaloparatide nel corso dello studio ACTIVE sono state: ipercalciuria (15,6%), capogiro (11,1%), dolore alla schiena (8,6%), nausea (8,5%), cefalea (8,5%), artralgia (8,4%), ipertensione (6,8%), reazione nel sito di iniezione (6,2%) e palpitazioni (5,6%).

Elenco degli effetti indesiderati

Nel corso dello studio ACTIVE su abaloparatide, il 90,3% delle pazienti trattate con abaloparatide e

l'88,4% di quelle che hanno ricevuto placebo hanno manifestato almeno 1 evento avverso.

Le reazioni avverse associate all'uso di abaloparatide per il trattamento dell'osteoporosi nel corso dello studio ACTIVE e successivamente alla commercializzazione sono riassunte nella tabella sottostante. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione MedDRA seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Non nota: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercalcemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro.

Comune: cefalea.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale, stipsi, diarrea, vomito.

Non comune: distensione addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, rash.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alla schiena, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari (alla schiena e alle gambe), dolore osseo.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ipercalciuria.

Comune: nefrolitias.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazione nel sito di iniezione, affaticamento, astenia, malessere.

Non comune: dolore.

Descrizione di reazioni avverse selezionate e informazioni aggiuntive

Aumento della frequenza cardiaca

Nello studio del QT, l'incremento medio della frequenza cardiaca corretto per il placebo è stato di 14,5 battiti al minuto (bpm) 15 minuti dopo la somministrazione. L'aumento della frequenza cardiaca era maggiormente evidente entro la prima ora successiva alla dose, ma in alcuni soggetti è stato osservato fino a 6 ore dalla somministrazione.

Nello studio ACTIVE, la frequenza cardiaca è stata misurata un'ora dopo la dose a ogni visita dello studio. L'incremento mediano della frequenza cardiaca rispetto al valore pre-dose era pari a 14 bpm nelle pazienti trattate con abaloparatide contro 7 bpm in quelle trattate con placebo. Le pazienti con un aumento della frequenza cardiaca > 20 bpm un'ora dopo la prima dose avevano maggiori probabilità di manifestare palpitazioni e/o aumenti della frequenza cardiaca > 20 bpm nel corso dei trattamenti successivi. Tachicardia e tachicardia sinusale sono state riferite come reazioni avverse dall'1,6% delle pazienti trattate con abaloparatide e dallo 0,4% delle pazienti nel gruppo placebo.

Ipotensione ortostatica

Nelle donne con osteoporosi post-menopausale, è stata riferita ipotensione ortostatica come reazione avversa dall'1% delle pazienti trattate con abaloparatide e dallo 0,6% delle pazienti nel gruppo placebo

Reazioni nel sito di iniezione

Abaloparatide può causare reazioni nel sito di iniezione, quali lividura, eritema, emorragia, ipersensibilità, dolore, rash e tumefazione in corrispondenza del sito di iniezione. L'incidenza complessiva è stata pari a 5,3% nel braccio di trattamento con abaloparatide rispetto a 4% nel gruppo placebo.

Parametri di laboratorio

Calcemia

Abaloparatide può causare aumenti transitori dei livelli sierici di calcio misurati 4 ore dopo la somministrazione della dose. L'incidenza complessiva di ipercalcemia, definita come calcemia corretta per i valori di albumina ≥2,67 mmol/L (o ≥10,7 mg/dL), è risultata superiore (3,3%) nel braccio di trattamento con abaloparatide rispetto al gruppo placebo (0,4%).

Uricemia

Abaloparatide aumenta le concentrazioni sieriche di acido urico. Nello studio ACTIVE, il 25% delle pazienti nel gruppo abaloparatide presentava concentrazioni normali di acido urico al basale che sono risultate aumentate in misura superiore all'intervallo di normalità alla valutazione post-basale, rispetto al 5% delle pazienti del gruppo placebo.

Ipercalciuria e urolitiasi

Nello studio clinico condotto su donne con osteoporosi post-menopausale, l'incidenza complessiva di rapporto urinario calcio/creatinina > 0,00113 mmol/µmol (o > 400 mg/g) è risultata superiore con abaloparatide rispetto al placebo (20% vs 15%, rispettivamente). È stata riferita urolitiasi nell'1,4% delle pazienti trattate con abaloparatide e nell'1,2% delle pazienti trattate con placebo.

Immunogenicità

Tra le pazienti trattate con abaloparatide per 18 mesi, il 42,9% ha sviluppato anticorpi anti-abaloparatide, e il 28,5% ha sviluppato anticorpi neutralizzanti in vitro. La formazione di anticorpi anti-abaloparatide è associata all'aumento della clearance di abaloparatide. Tali variazioni della clearance possono essere correlate agli anticorpi anti-abalaparatide che inferferiscono con la misurazione accurata delle concentrazioni plasmatiche di abaloparatide. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza o efficacia per le pazienti positive agli anticorpi o positive agli anticorpi neutralizzanti in vitro, rispetto alle pazienti negative agli anticorpi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In studi clinici, abaloparatide è stato somministrato per via sottocutanea in dosi singole fino a 320 microgrammi e in dosi ripetute fino a 120 microgrammi/die per 7 giorni. Il capogiro posturale rappresenta la principale reazione avversa dose-limitante.

I possibili effetti attesi del sovradosaggio comprendono ipercalciuria transitoria, ipercalcemia, nausea, vomito, capogiro, palpitazioni, ipotensione ortostatica e cefalea.

Nel corso del programma clinico con un modello precedente della penna, è stato riferito sovradosaggio accidentale in una paziente che ha ricevuto 400 microgrammi in un giorno (5 volte la dose clinica raccomandata). La paziente ha manifestato astenia, cefalea, nausea e vertigini. La calcemia non è stata valutata nel giorno in cui si è verificato il sovradosaggio; tuttavia, il giorno successivo, la calcemia della paziente era risultata all'interno del range normale.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per abaloparatide. Il trattamento di un sospetto sovradosaggio può prevedere la sospensione temporanea del trattamento, il monitoraggio della calcemia e l'attuazione di adeguate misure di supporto, come l'idratazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H05AA04 (calcio omeostatici, ormoni paratiroidei ed analoghi).

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Abaloparatide è un peptide costituito da 34 aminoacidi, che mostra un'omologia del 41% con l'ormone paratiroideo [PTH(1-34)] e un'omologia del 76% con il peptide correlato al paratormone [PTHrP(1-34)], ed è un attivatore della via di segnalazione del recettore PTH1.

Abaloparatide promuove l'osteogenesi sulle superfici dell'osso trabecolare e dell'osso corticale tramite stimolazione dell'attività osteoblastica.

Abaloparatide determina aumenti transitori e limitati del riassorbimento osseo, e un aumento della densità ossea.

Elettrofisiologia cardiaca

È stato condotto un ampio studio crossover a 4 vie sul QT/QTc in 55 soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole di placebo, dosi sottocutanee di abaloparatide 80 mcg e 240 mcg (tre volte la dose raccomandata) e 400 mg di moxifloxacina orale. L'abaloparatide ha aumentato la frequenza cardiaca, con un picco medio di 15 battiti al minuto (bpm) e 20 bpm al primo punto temporale (15 minuti) dopo la somministrazione di 80 mcg e 240 mcg, rispettivamente. L'abaloparatide non ha avuto effetti clinicamente significativi sul QTcI (intervallo QT corretto individualmente) o sull'elettrofisiologia cardiaca.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di abaloparatide somministrato una volta al giorno sono state valutate nel corso di uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo e verso comparatore attivo in aperto (teriparatide) (studio ACTIVE), per 18 mesi di trattamento e 1 mese di follow-up, in 2070 donne in post-menopausa di età compresa fra 50 e 86 anni (età media: 69 anni; il 15% delle pazienti era di età < 65 anni, il 65% di età compresa fra 65 e < 75 anni, e il 20% di età ≥75 anni) arruolate e randomizzate a ricevere 80 microgrammi di abaloparatide (N = 696), placebo (N = 688), oppure 20 microgrammi di teriparatide (N = 686). Le pazienti erano per il 76% circa caucasiche, 19% asiatiche e 4% nere. Le partecipanti assumevano un'integrazione giornaliera di calcio (500-1 000 mg) e vitamina D (400-800 UI). L'endpoint primario dello studio ACTIVE era l'incidenza di nuove fratture vertebrali nelle pazienti trattate con abaloparatide rispetto a quelle trattate con placebo.

Al basale, i valori medi del T-score erano di -2,9 a livello della colonna lombare, -2,2 a livello del collo femorale, e -1,9 per l'anca in toto. Al basale, il 42% delle pazienti non presentava fratture precedenti, il 23% aveva avuto almeno una frattura vertebrale prevalente, e il 43% aveva avuto almeno una precedente frattura non vertebrale.

Effetto sulle nuove fratture vertebrali

Nello studio ACTIVE a 18 mesi, abaloparatide hanno ridotto significativamente il rischio assoluto di nuove fratture vertebrali rispetto al placebo nelle pazienti in post-menopausa con osteoporosi (p < 0,0001; vedere Tabella 1).

Tabella 1 - Studio ACTIVE: effetto* di abaloparatide sul rischio di nuove fratture vertebrali a 18 mesi

*Basato sulla popolazione intent-to-treat modificata (pazienti a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente).

^†La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO - ABL) e (PBO - TER).

PBO = placebo, ABL = abaloparatide, TER = teriparatide, IC = intervallo di confidenza

Effetto sulle fratture non vertebrali

Nello studio ACTIVE a 19 mesi, l'incidenza di fratture non vertebrali è risultata simile nei gruppi di trattamento con abaloparatide (2,7%) e teriparatide (2,0%), senza differenze statistiche rispetto al placebo (3,6%) (vedere Tabella 2).

Tabella 2 - Studio ACTIVE: tempo all'evento delle fratture non vertebrali a 19 mesi

*La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO - ABL) e (PBO - TER).

PBO = placebo, ABL = abaloparatide, TER = teriparatide, , K-M = Kaplan Meier, IC = intervallo di confidenza

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nello studio ACTIVE, abaloparatide ha determinato un aumento significativo della BMD a livello di tutti i siti anatomici (colonna lombare, anca in toto e collo femorale) misurati rispetto al placebo a 6, 12 e 18 mesi. La variazione percentuale media in termini di BMD a 18 mesi è risultata pari a 9,1% vs 0,5% a livello della colonna lombare, 3,3% vs 0% relativamente all'anca in toto, e 2,7% vs -0,4% a livello del collo femorale, rispettivamente per 10 abaloparatide e placebo (tutti p < 0,0001).

Abaloparatide ha dimostrato aumenti costanti dei valori di BMD indipendentemente da età, anni dall'inizio della menopausa, razza, regione geografica, presenza o assenza di fratture precedenti (vertebrali, non vertebrali), gravità della malattia e BMD al basale.

Marcatori di turnover osseo

In donne in post-menopausa con osteoporosi, è stato osservato un aumento del 90% rispetto al basale del marcatore di formazione ossea (s-PINP) dopo un mese. L'effetto si è mantenuto per tutta la durata del periodo di trattamento con abaloparatide. Il marcatore di riassorbimento osseo (s-CTX) non ha mostrato alcun aumento a un mese, ma un aumento transitorio del 22% rispetto al basale dopo 3 mesi, con ritorno ai livelli basali al termine del trattamento.

Gestione post-trattamento

Studio di estensione

Al completamento dello studio ACTIVE, 963 pazienti sono state arruolate nello studio ACTIVExtend, uno studio di estensione in aperto durante il quale tutte le pazienti hanno ricevuto fino a 24 mesi di trattamento con alendronato (ALN) 70 mg/settimana, insieme a un'integrazione di calcio e vitamina D. Di queste pazienti, 494 erano state trattate in precedenza con placebo e 469 erano state trattate in precedenza con abaloparatide. Le pazienti che avevano ricevuto teriparatide nel corso dello studio ACTIVE non erano idonee a partecipare allo studio ACTIVExtend. I risultati in termini di riduzione del rischio di frattura vertebrale a 43 mesi dalla randomizzazione sono illustrati nella Tabella 3.

Effetto sulle nuove fratture vertebrali – Studio di estensione

Nello studio ACTIVExtend a 43 mesi, abaloparatide/ALN hanno ridotto significativamente il rischio assoluto di nuove fratture vertebrali rispetto a placebo/ALN (p < 0,0001; vedere Tabella 3). Teriparatide seguito da alendronato non è stato studiato.

Tabella 3 - Studio ACTIVExtend: effetto* di abaloparatide/ALN sul rischio di nuove fratture vertebrali a 43 mesi^†

*Basato sulla popolazione intent-to-treat modificata (pazienti a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente).

†Alendronato iniziato a 19 mesi

^‡La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO/ALN - ABL/ALN).

PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronato, IC = intervallo di confidenza

Effetto sulle fratture non vertebrali – Studio di estensione

Nello studio ACTIVExtend a 43 mesi, abaloparatide/ALN hanno ridotto numericamente il rischio di fratture non vertebrali rispetto a placebo/ALN. L'incidenza di fratture non vertebrali con abaloparatide/ALN (4,2%) non ha mostrato differenze statistiche rispetto al placebo (6,7%) (vedere Tabella 4).

Tabella 4 - Studio ACTIVExtend: tempo all'evento delle fratture non vertebrali a 43 mesi*

*Alendronato iniziato a 19 mesi

†La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO/ALN - ABL/ALN).

PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronato, K-M = Kaplan Meier, IC = intervallo di confidenza

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD) – Studio di estensione

La variazione percentuale media in termini di BMD al termine dei 43 mesi è risultata pari a 14,7% vs 6,8% a livello della colonna lombare, 6,3% vs 2,9% relativamente all'anca in toto, 5,0% vs 1,6% a livello del collo femorale, e pari a 1,1% vs 1,1% a livello del radio ultradistale, rispettivamente per abaloparatide/ALN e placebo/ALN.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tempo mediano (range) alla concentrazione massima di abaloparatide 80 microgrammi è risultato pari a 0,5 h (0,25-0,52 h) dopo somministrazione sottocutanea. La biodisponibilità assoluta di abaloparatide in soggetti sani dopo somministrazione sottocutanea di una dose da 80 microgrammi è risultata pari al 39% circa.

Distribuzione

In vitro, abaloparatide mostra un legame alle proteine plasmatiche pari all'incirca al 70%. Il volume di distribuzione è di circa 45 L.

Metabolismo

Non sono stati effettuati studi specifici sul metabolismo o l'escrezione di abaloparatide. Abaloparatide è metabolizzato mediante degradazione proteolitica aspecifica in frammenti di peptidi più piccoli, e successivamente eliminato tramite clearance renale. Studi in vitro hanno dimostrato che abaloparatide, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance totale plasmatica apparente media dopo somministrazione sottocutanea è pari a 168 L/h in soggetti sani, e l'emivita media abaloparatide è di circa 1 ora. I frammenti peptidici sono eliminati  principalmente tramite escrezione renale. Non può essere esclusa la secrezione attiva di abaloparatide da parte dei reni.

Abaloparatide non è un substrato dei trasportatori renali P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 o MATE2K. Inoltre, abaloparatide non inibisce i trasportatori P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Linearità

In generale, l'esposizione sistemica ad abaloparatide aumentava all'aumentare delle dosi sottocutanee, da 5 microgrammi fino a 240 microgrammi. È stata rilevata una tendenza generale all'aumento in misura inferiore rispetto alla proporzionalità della dose, e non è stato osservato un ulteriore aumento dell'esposizione sistemica ad abaloparatide all'aumentare della dose fino a 280 microgrammi e a 320 microgrammi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità rénale

L'esposizione ad abaloparatide aumentava al diminuire della CrCl. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'aumento di C_max era pari, rispettivamente, a 3%, 28% e 44%, e l'aumento dell'AUC era pari, rispettivamente, a 17%, 68% e 113%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Non sono stati effettuati studi in pazienti sottoposte a dialisi per insufficienza renale cronica.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi in pazienti con compromissione epatica. Abaloparatide è un peptide, e non un inibitore né un induttore degli enzimi epatici che metabolizzano i medicinali. L'eliminazione avviene tramite degradazione proteolitica ed escrezione renale, ed è improbabile che la compromissione epatica abbia qualsiasi effetto significativo sull'esposizione ad abaloparatide. In queste pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di abaloparatide correlate all'età in studi clinici su donne in post-menopausa di età compresa fra 49 e 86 anni.

Dati preclinici

Nel corso di uno studio di carcinogenesi a 2 anni nei ratti, abaloparatide ha mostrato un aumento dell'incidenza complessiva di osteosarcoma. Le alterazioni neoplastiche correlate al trattamento con abaloparatide erano rappresentate da un aumento dose-dipendente dell'incidenza di osteosarcoma e osteoblastoma. L'incidenza e la prima comparsa di tumori sono risultate simili nei ratti di sesso maschile e femminile. La rilevanza per l'uomo dei risultati emersi nel ratto non è chiara; pertanto, l'uso di abaloparatide in pazienti ad aumentato rischio di osteosarcoma deve essere evitato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi di tossicologia in ratti e scimmie hanno evidenziato mineralizzazione dei tessuti molli a dosi pari, rispettivamente, a circa 2 e 3 volte l'esposizione nell'uomo a dosi sottocutanee giornaliere di 80 microgrammi.

In cani coscienti, la somministrazione sottocutanea di abaloparatide ha determinato un aumento transitorio dose-dipendente della frequenza cardiaca della durata di circa 3 ore, con effetti marginali sulla pressione arteriosa media. Inoltre, abaloparatide ha dimostrato effetti marginali sull'intervallo QTc, con una tendenza non significativa alla riduzione di QTc all'aumentare della dose, il che è coerente con i suoi effetti minimi sulle correnti di potassio mediate dal canale hERG e sulle fibre del Purkinje a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Abaloparatide non ha evidenziato attività genotossica o mutagena in una batteria standard di test.

Non sono stati condotti studi sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo pre/postnatale in femmine di animali, poiché abaloparatide è destinato all'uso in donne in post-menopausa. Gli effetti sulla fertilità maschile sono stati valutati nei ratti, è non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile a dosi pari a 27 volte l'esposizione nell'uomo a dosi sottocutanee giornaliere di 80 microgrammi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, Tymlos non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Prima dell'uso, conservare in frigorifero (2 - 8 °C). Non congelare.

Non usi Tymlos se è o è stato congelato.

Dopo il primo utilizzo o una volta estratta dal frigorifero, conservare la penna a temperatura inferiore a 25 °C. La penna deve essere usata entro 30 giorni.

Conservare nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni penna deve essere usata da una sola paziente. Per ogni iniezione deve essere usato un nuovo ago sterile. La penna deve essere usata solo con aghi da 8 mm, 31 G.

Gli aghi non sono forniti con il medicinale. Non conservare la penna con un ago inserito.

Tymlos non deve essere usato se la soluzione appare torbida, colorata, o se contiene particelle. Prima di usare il dispositivo per la prima volta, è necessario che la paziente abbia letto e compreso le istruzioni per l'uso della penna. Nella confezione della penna sono contenute istruzioni per l'uso dettagliate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Numero dell'omologazione

69246 (Swissmedic)

Confezioni

Cartuccia (in vetro siliconato di tipo I) con stantuffo (in gomma clorobutilica) e ghiera in alluminio (con sigillo in gomma bromobutilica), assemblati in una penna usa e getta.

Ogni penna preriempita contiene 1,5 mL di soluzione (30 dosi).

Confezione da 1 penna preriempita. [B]

Titolare dell’omologazione

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Ginevra)

Stato dell'informazione

Ottobre 2023