Iclusig^®

Incyte Biosciences International Sàrl

Composizione

Principi attivi

Ponatinib sotto forma di ponatinib cloridrato

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato

Film di rivestimento: Talco, macrogol 4000, alcol polivinilico, titanio diossido (E171)

Ogni compressa da 15 mg, 30 mg e 45 mg contiene rispettivamente 40 mg, 80 mg e 120 mg di lattosio monoidrato e 0,176 mg, 0,352 mg e 0,528 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 15 mg, 30 mg e 45 mg

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Iclusig è indicato nei pazienti adulti affetti da:

·leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia (Ph+) (in fase cronica, in fase accelerata o in fase blastica) con mutazione T315I o leucemia linfoblastica acuta Ph+ che esprime la mutazione T315I, o

·leucemia mieloide cronica Ph+ (in fase cronica, in fase accelerata o in fase blastica) o leucemia linfoblastica acuta Ph+ per la quale il trattamento con altri inibitori della tirosin-chinasi c-abl non è appropriato.

Posologia/Impiego

Posologia raccomandata

LMC-FC

La dose iniziale raccomandata di Iclusig è una compressa rivestita con film da 45 mg una volta al giorno, seguita da una riduzione della dose a 15 mg una volta al giorno, una volta raggiunta la risposta molecolare BCR-ABL1^IS ≤1%. La dose giornaliera massima è di 45 mg.

Il rischio di eventi occlusivi arteriosi è dose-dipendente. Deve essere effettuata una riduzione della dose a 15 mg, nei pazienti con LMC in fase cronica (FC) che hanno ottenuto una risposta molecolare (BCR-ABL1^IS ≤1%) per ridurre il rischio di eventi occlusivi arteriosi. In caso di riduzione della dose, si raccomanda un monitoraggio attento della risposta (vedere paragrafi Proprietà/Effetti). Nei pazienti con perdita di risposta, la dose di Iclusig può essere nuovamente aumentata alla dose precedentemente tollerata di 30 mg o 45 mg, per via orale, una volta al giorno (vedere paragrafo Efficacia clinica).

Valutare l'interruzione del trattamento con Iclusig qualora il paziente non evidenzi una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni).

LMC-PA, LMC-PB e LAL Ph+

La dose iniziale raccomandata di Iclusig è una compressa rivestita con film da 45 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima è di 45 mg.

Valutare l'interruzione del trattamento con Iclusig qualora il paziente non evidenzi una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni).

Le compresse devono essere ingerite intere. I pazienti non devono frantumare né sciogliere le compresse. Iclusig può essere assunto con o senza cibo.

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l'essiccante contenuto nel flacone.

Avvio della terapia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia. Se clinicamente indicato, durante il trattamento con Iclusig è consentito un appropriato supporto ematologico, come trasfusioni piastriniche e fattori di crescita ematopoietica.

La risposta dei pazienti alla terapia deve essere monitorata in accordo con le raccomandazioni standard.

Durata della terapia

Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati / interazioni

Modifiche della dose di Iclusig devono essere prese in considerazione per gestire la tossicità terapeutica. Per una dose di 30 mg o 15 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 15 mg e da 30 mg.

Aggiustamenti o modifiche della dose in caso di mielosoppressione

Le modifiche della dose nel caso di neutropenia (ANC* < 1,0 x 10⁹/l) e di trombocitopenia (piastrine < 50 x 10⁹/l) non correlate alla leucemia sono riepilogate nella Tabella 1.

Tabella 1 Modifiche della dose per mielosoppressione

Reazioni avverse non ematologiche

Se si verifica una reazione avversa non ematologica, il trattamento deve essere sospeso. In seguito alla risoluzione o all'attenuazione della gravità dell'evento, Iclusig può essere riassunto alla stessa dose o a una dose ridotta, a seconda del grado iniziale della reazione avversa. Nel caso di pazienti nei quali le reazioni avverse si sono risolte, un nuovo aumento della dose fino a 45 mg una volta al giorno deve essere considerato, se clinicamente appropriato.

Occlusione arteriosa e tromboembolismo venoso

Nei pazienti con sospetto sviluppo di un evento occlusivo arterioso, il trattamento con Iclusig deve essere immediatamente interrotto. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio/rischio (vedere paragrafi Avvertenze e misure precauzionionali ed Effetti indesiderati).

Devono essere considerate modifiche della dose o la sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano una tromboembolia venosa grave (vedere paragrafi Avvertenze e misure precauzionionali ed Effetti indesiderati).

Ipertensione

L'ipertensione può contribuire al rischio di eventi occlusivi arteriosi, inclusa stenosi dell'arteria renale. Laddove non fosse possibile controllare l'ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig dovrà essere temporaneamente interrotto.

In caso di significativo peggioramento dell'ipertensione, labile o resistente a trattamento, interrompere il trattamento e sottoporre il paziente ad accertamenti diretti a verificare l'eventuale presenza di una stenosi dell'arteria renale.

L'ipertensione emergente dal trattamento (incluse le crisi ipertensive) è stata rilevata in pazienti trattati con Iclusig. I pazienti potrebbero richiedere un intervento clinico per l'ipertensione, associata a confusione, cefalea, dolore al torace o respiro corto.

Insufficienza cardiaca congestizia

La sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano un'insufficienza cardiaca congestizia grave deve essere considerata (vedere paragrafi Avvertenze e misure precauzionali ed Effetti indesiderati).

Neuropatia

In caso di sospetta neuropatia, l'interruzione di Iclusig deve essere considerata (vedere paragrafi Avvertenze e misure precauzionali ed Effetti indesiderati).

Pancreatite

Le modifiche raccomandate per le reazioni avverse pancreatiche sono riepilogate nella Tabella 2.

Tabella 2 Modifiche della dose per pancreatite

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione epatica rappresenta la principale via di escrezione di Iclusig. L'iniziale dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica (Child-Pugh A, B o C). Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo Avvertenze e precauzioni).

Potrebbe essere necessaria la sospensione definitiva o temporanea come indicato nella Tabella 3.

Tabella 3 Aggiustamenti della posologia raccomandati in caso di tossicità epatica

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'escrezione renale non rappresenta una via principale nell'eliminazione di ponatinib. Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. I pazienti con clearance della creatinina stimata di ≥50 ml/min dovrebbero essere in grado di assumere Iclusig in modo sicuro, senza aggiustamenti della dose. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina di < 50 ml/min o affetti da compromissione renale allo stadio terminale.

Pazienti anziani

Rispetto ai pazienti di età < 65 anni, i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità che si verifichino reazioni avverse.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Iclusig nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pregresso infarto del miocardio o ictus, a meno che il potenziale beneficio della terapia sia superiore al potenziale rischio.

Avvertenze e misure precauzionali

Occlusione arteriosa

In pazienti trattati con Iclusig, si sono verificate occlusioni arteriose, tra cui infarto del miocardio fatale, ictus, stenosi dei grandi vasi arteriosi cerebrali, grave arteriopatia periferica, stenosi dell'arteria renale (associata a un peggioramento dell'ipertensione, labile o resistente a trattamento) e la necessità di procedure di rivascolarizzazione urgenti. In alcuni casi l'occlusione vascolare periferica degli arti inferiori ha portato ad amputazioni.

Il tempo mediano all'insorgenza dei primi eventi occlusivi arteriosi del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico è stato rispettivamente di 351, 611 e 605 giorni. Dopo aggiustamento per l'esposizione, l'incidenza dei primi eventi occlusivi arteriosi è stata maggiore nei primi due anni di follow-up e diminuiva alla riduzione dell'intensità della dose giornaliera (a seguito di raccomandazione per la riduzione della dose).

Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. I più comuni fattori di rischio osservati nei pazienti con eventi occlusivi arteriosi sono stati l'ipertensione (71%; 79/111), l'iperlipidemia (67%; 74/111) e una storia clinica di malattia cardiaca (51%, 57/111). L'occlusione arteriosa è più frequente con l'aumento dell'età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia.

Prima di iniziare il trattamento con ponatinib è necessario valutare il profilo cardiovascolare del paziente, compresa l'anamnesi e l'esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per i fattori di rischio cardiovascolare.

Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenze di occlusione arteriosa e in caso di occlusione arteriosa Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione beneficio-rischio (vedere paragrafi Posologia/impiego ed Effetti indesiderati).

Tromboembolismo venoso

Eventi di tromboembolia venosa si sono verificati in pazienti trattati con Iclusig. Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenza di tromboembolismo e devono essere considerate modifiche della dose o una sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano una tromboembolia venosa grave (vedere paragrafi Posologia/ impiego ed Effetti indesiderati).

Microangiopatia trombotica (MAT)

La microangiopatia trombotica (MAT), che include la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso degli inibitori della tirosina chinasi del recettore VEGF (vedere «Effetti indesiderati»). La diagnosi di MAT deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano MAT, la terapia con Iclusig deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della MAT.

Ipertensione

L'ipertensione può contribuire al rischio di eventi trombotici arteriosi, inclusa stenosi dell'arteria renale. Durante il trattamento con Iclusig, si deve monitorare e gestire l'aumento della pressione sanguigna e l'ipertensione deve essere trattata fino alla sua normalizzazione. Laddove non fosse possibile controllare l'ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo Posologia/ impiego).

In caso di significativo peggioramento dell'ipertensione, labile o resistente a trattamento, interrompere il trattamento e sottoporre il paziente ad accertamenti diretti a verificare l'eventuale presenza di una stenosi dell'arteria renale.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Iclusig, questo rischio deve essere attentamente valutato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Insufficienza cardiaca congestizia

Casi di insufficienza cardiaca congestizia, anche fatali, si sono verificati in pazienti trattati con Iclusig. La funzione cardiaca deve essere monitorata e trattata come indicato clinicamente. Deve essere considerata l'interruzione di Iclusig nei pazienti che sviluppano un'insufficienza cardiaca congestizia grave (vedere paragrafi Posologia/ impiego ed Effetti indesiderati).

Tossicità oculari

Tossicità vascolari oculari con conseguente cecità o visione annebbiata si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig. Sono state segnalate tossicità retiniche, compresi edema maculare, occlusione di una vena o arteria retinica ed emorragia retinica. Gli esami oftalmologici completi devono essere eseguiti alla visita iniziale e periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

In caso di visione ridotta o annebbiata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l'esame del fundus oculi) e in caso di sospetta occlusione arteriosa o venosa Iclusig deve essere interrotto.

Neuropatia

Neuropatie periferiche e craniche si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig. Si deve effettuare un monitoraggio dei sintomi neuropatici, quali ipoestesia, iperestesia, parestesia, fastidio, sensazione di bruciore, dolore neuropatico o debolezza. In presenza di tali sintomi, si deve considerare l'interruzione di Iclusig e valutare le evidenze di neuropatia (vedere paragrafi Posologia/impiego ed Effetti indesiderati).

Pancreatite

Iclusig è associato a pancreatite. La frequenza della pancreatite è maggiore nei primi 2 mesi d'uso. Controllare la lipasi sierica ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, e in seguito periodicamente. Potrebbe essere necessario sospendere o ridurre la dose. Se gli aumenti della lipasi sierica sono accompagnati da sintomi addominali, Iclusig deve essere interrotto e i pazienti valutati per verificare l'evidenza di pancreatite (vedere paragrafo Posologia). Si raccomanda cautela nel caso di pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcolici. I pazienti con ipertrigliceridemia grave o molto grave devono essere adeguatamente gestiti per ridurre il rischio di pancreatite.

Epatotossicità

Iclusig può portare ad un aumento dei livelli di ALT, AST, bilirubina e fosfatasi alcalina. Nella maggior parte dei pazienti con segni di epatotossicità, il primo evento si è verificato durante il primo anno di trattamento. È stata osservata insufficienza epatica (compreso esito fatale). Esami della funzionalità epatica e misurazioni del livello delle transaminasi devono essere effettuati all'inizio del trattamento e monitorati periodicamente, se indicato clinicamente. Potrebbe essere necessaria un'interruzione temporanea o definitiva del trattamento.

La più comune forma di epatotossicità è stata l'innalzamento degli esami di funzionalità epatica e dei livelli di transaminasi. Aumenti di qualsiasi grado dei livelli di ALT, fosfatasi alcalina, AST e bilirubina si sono verificati rispettivamente nel 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449) e 13% (57/449) dei pazienti.

Incrementi digrado 3 o 4 delle ALT, fosfatasi alcalina, AST e bilirubina si è verificato rispettivamente nel 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) e 1% (4/449) dei pazienti.

Interruzioni definitive dovute a epatotossicità si sono verificate in 2 pazienti: 1 per anomalie del test di funzionalità epatica, e 1 par l'aumento delle gamma-glutamiltransferasi.

Sanguinamento e disturbi ematologici

A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni ematologiche correlate alla malattia che sta alla base e alla mielosoppressione indotta dal ponatinib, devono essere effettuati un conteggio delle cellule ematiche e/o altri esami adeguati ad intervalli regolari. Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica e farmacodinamica su ponatinib associato ad anti-coagulanti. L'uso concomitante di ponatinib e di agenti anticoagulanti (quali clopidogrel, prasugrel, acido acetilsalicilico) deve essere trattato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di episodi di sanguinamento.

Mielosoppressione

Iclusig è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia gravi (grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute). La maggior parte dei pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4, ha presentato questa alterazione nei primi 3 mesi di trattamento. La frequenza di tali eventi avversi è maggiore nei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-FA) o LMC in fase blastica (LMC-FB)/LLAPh+, rispetto alla LMC in fase cronica (LMC-FC). Si deve eseguire un esame emocromocitometrico ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, e successivamente ogni mese o come clinicamente indicato. La mielosoppressione è generalmente reversibile e solitamente gestibile sospendendo temporaneamente Iclusig o riducendone la dose (vedere paragrafo Posologia).

Prolungamento del QT

L'effetto di Iclusig sull'allungamento dell'intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti affetti da leucemia senza che si sia osservato un prolungamento del QT clinicamente significativo (vedere paragrafo Proprietà/Effetti). Tuttavia, non è stato condotto uno studio approfondito sul QT, pertanto, non è possibile escludere un effetto clinicamente significativo sul QT.

Aritmie

Nello studio OPTIC, tra i 94 pazienti che hanno ricevuto una dose iniziale di 45 mg, il 16% ha presentato aritmie; il 4,3 % ha presentato aritmie di grado 3 e 4. Le aritmie di grado 3 o 4 includevano: una fibrillazione atriale, un arresto cardio-respiratorio, extrasistoli sopraventricolari e una sincope.

Monitorare i sintomi indicativi di battito cardiaco lento (svenimento, capogiro) o battito cardiaco accelerato (dolore toracico, palpitazioni o capogiro) e gestire i pazienti di conseguenza. Sospendere la terapia con Iclusig, quindi riprenderla con la stessa dose o una dose ridotta. Interrompere definitivamente la terapia in caso di recidiva o gravità.

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Casi post marketing di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) anche nota come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Iclusig. La RPLS è una patologia neurologica con segni e sintomi quali convulsione, cefalea, vigilanza ridotta, alterata funzionalità mentale, perdita della vista, e altri disturbi visivi e neurologici. Se diagnosticata interrompere il trattamento con Iclusig e riprendere il trattamento solo dopo che l'evento si è risolto e se i benefici del trattamento superano il rischio di PRES.

Riattivazione della epatite B

La riattivazione del virus dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

Tutti i pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Iclusig. I medici esperti delle malattie epatiche devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Iclusig devono essere monitorati attentamente per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

Lattosio

Una dose giornaliera di 45 mg di questo medicamento contiene 120 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare), non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Fertilità

L'effetto di Iclusig sulla fertilità maschile e femminile non è noto. Dati sperimentali in ratti suggeriscono che ponatinib potrebbe diminuire la fertilità femminile (vedere paragrafo Dati preclinici).

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente deve essere controllato adeguatamente.

Interazioni

Sostanze che possono modificare le concentrazioni plasmatiche di ponatinib

Sostanze che possono aumentare la concentrazione sierica di ponatinib:

Inibitori del CYP3A

Ponatinib è principalmente metabolizzato dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di medicamenti che inibiscono il CYP3A4 può aumentare la concentrazione di ponatinib nel plasma.

In uno studio in vivo su soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose orale di 15 mg di Iclusig in presenza di ketoconazolo (400 mg al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha portato a modesti aumenti dell'esposizione sistemica al ponatinib, con valori AUC_0-∞ e C_max per ponatinib rispettivamente maggiori del 78% e del 47% di quanto riscontrato con la somministrazione del solo ponatinib.

Si deve prestare attenzione e considerare la riduzione a 30 mg della dose iniziale di ponatinib nel somministrare Iclusig e forti inibitori del CYP3A come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo e succo di pompelmo.

Sostanze che possono ridurre la concentrazione sierica di ponatinib:

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di una singola dose da 45 mg di Iclusig in presenza di rifampina (600 mg/die), un forte induttore del CYP3A, a 19 volontari sani ha ridotto la AUC_0-∞ e la C_max di ponatinib rispettivamente del 62% e 42% a confronto con la somministrazione del solo ponatinib.

La somministrazione concomitante di Iclusig e di forti induttori del CYP3A, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di San Giovanni (iperico) deve essere evitata a meno che il beneficio superi il possibile rischio di sottoesposizione a ponatinib.

Elevato pH gastrico

Iclusig può essere somministrato contemporaneamente a medicamenti che aumentano il pH senza la necessità di aggiustare la dose di ponatinib o di procedere con somministrazioni separate.

Sostanze le cui concentrazioni sieriche possono essere alterate da ponatinib

Substrati di trasportatori

In vitro, ponatinib è un inibitore della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pertanto, ponatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp (ad esempio, digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) o della BCRP (ad esempio, metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) somministrati in concomitanza e potenziarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda uno stretto controllo clinico quando ponatinib venga somministrato con questi medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti a supportare l'uso di Iclusig in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo Dati preclinici).

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Iclusig non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Iclusig sia escreto nel latte materno. I dati farmacologici e tossicologici disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con Iclusig.

Fertilità

Le donne in età fertile trattate con Iclusig devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza e gli uomini trattati con Iclusig devono essere avvisati di evitare di concepire figli durante il trattamento. Durante il trattamento, deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Iclusig altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Reazioni avverse come letargia, capogiri e offuscamento della vista sono state associate a Iclusig. Pertanto, si deve raccomandare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in uno studio multicentrico internazionale in aperto PACE, a braccio singolo, in 449 pazienti con LMC e LLAPh+ resistenti o intolleranti alla precedente terapia con TKI, inclusi pazienti con una mutazione BCR-ABL T315I. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno. Aggiustamenti della dose fino a 30 mg una volta al giorno o 15 mg una volta al giorno erano consentiti in caso di tossicità del trattamento. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, a tutti i pazienti che stavano ancora assumendo una dose giornaliera di 45 mg, è stata raccomandata una riduzione della dose, anche in assenza di eventi avversi, in risposta alla continua comparsa di eventi vascolari occlusivi nella sperimentazione clinica. Alla data di redazione del resoconto, tutti i pazienti ancora in trattamento avevano un follow-up minimo di 64 mesi. La durata mediana del trattamento con Iclusig è stata di 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC; di 19,4 mesi, nei pazienti con LMC-FA e 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB/LLAPh+. L'intensità mediana della dose è stata di 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o 63% della dose prevista di 45 mg; l'intensità mediana della dose è stata maggiore nelle fasi avanzate della malattia (32 mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLAPh+).

Le reazioni avverse più comuni sono state: trombocitopenia (44%), dolore addominale (43%), sfogo cutaneo temporale (42%), cefalea (38%), stitichezza (38%), cute secca (37%), ipertensione (32%), stanchezza (31%), nausea (30%), piressia (30%), artralgia (30%), conta dei neutrofili diminuita (25%), anemia (25%), diarrea (22%), mialgia (21%), dolori delle estremità (21%), dorsalgia (20%), aumento di alanina aminotransferasi (19%), tosse (18%), dispnea (17%), edema periferico (17%), astenia (16%), aumento di aspartato aminotransferasi (16%), perdita dell'appetito (14%), infezione delle vie respiratorie superiori (13%), capogiro (13%), aumento della lipasi (13%), vomito (13%), dolore osseo (13%), insonnia (12%), spasmi muscolari (12%), rinofaringite (11%), infezione del tratto urinario (11%), dolore (11%) e prurito (10%).

Le reazioni avverse gravi più comuni > 2% sono state: polmonite (7,3%), pancreatite (5,8%), dolore addominale (4,7%), fibrillazione atriale (4,5%), piressia (4,5 %), infarto del miocardio (4,0%), arteriopatia occlusiva periferica (3,8%), anemia (3,8%), angina pectoris (3,3%), riduzione della conta piastrinica (3,1%), neutropenia febbrile (2,9%), ipertensione (2,9%), malattia coronaria (2,7%), insufficienza cardiaca congestizia (2,4%), accidente cerebrovascolare (2,4%), sepsi (2,4 %), cellulite (2,2%), insufficienza renale acuta (2,0%), infezione delle vie urinarie (2,0 %) e aumento della lipasi (2,0%).

Reazioni avverse gravi

Le reazioni avverse gravi di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono manifestate rispettivamente nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Le reazioni gravi di occlusione venosa si sono manifestate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento).

Le reazioni avverse di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono manifestate rispettivamente nel 13%, 9%, e 11% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Le reazioni avverse di occlusione arteriosa (gravi e non gravi) si sono manifestate nel 25% dei pazienti trattati con Iclusig nella sperimentazione di fase 2 PACE con un follow-up minimo di 64 mesi, con reazioni avverse gravi insorte nel 20% dei pazienti. Alcuni pazienti hanno manifestato più di un evento. Nello studio PACE, il tempo mediano all'insorgenza dei primi eventi occlusivi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari arteriosi periferici è stato rispettivamente di 351, 611 e 605 giorni.

Le reazioni tromboemboliche venose si sono manifestate nel 6% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento). L'incidenza degli eventi tromboembolici è superiore nei pazienti con LLAPh+ o LMC-FB rispetto ai pazienti con LMC-FA o LMC-FC. Nessun evento occlusivo venoso è stato fatale.

Dopo un follow-up minimo di 64 mesi, le percentuali di reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione della terapia sono state pari al 20% nel gruppo LMC-FC, al 11% nel gruppo LMC-FA e al 15% nel gruppo LMC-FB e al 9% nel gruppo LLAPh+.

Le reazioni avverse riportate in tutti i pazienti con LMC e LLAPh+ sono elencate di seguito. Le categorie di frequenza sono molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (13%), nasofaringite (11%), infezione delle vie urinarie (11%).

Comune: polmonite, sepsi, follicolite, cellulite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: conta delle piastrine diminuita (44%), conta dei neutrofili diminuita (25%), anemia (25%).

Comune: pancitopenia, neutropenia febbrile, conta dei leucociti diminuita, conta dei linfociti diminuiti.

Non nota: microangiopatia trombotica.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (14%)

Comune: disidratazione, ipercolesterolemia, ritenzione idrica, ipocalcemia, iperglicemia, iperuricemia, ipofosfatemia, ipertrigliceridemia, ipocaliemia, peso diminuito, iponatriemia, ipercaliemia, aumento della creatinina.

Non comune: sindrome da lisi tumorale

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (12%)

Comune: stato confusionale

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (38%), capogiro (13%)

Comune: accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, neuropatia periferica, letargia, emicrania, iperestesia, ipoestesia, parestesia, attacco ischemico transitorio, disgeusia

Non comune: stenosi dell'arteria cerebrale, ischemia cerebrale, sensazione di bruciore, neuropatia sensitiva periferica, nevralgia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, polineuropatia, paralisi del terzo nervo cranico, paralisi del quarto nervo cranico, paralisi del settimo nervo cranico, emorragia cerebrale, emorragia intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile *

*Segnalazioni spontanee da esperienza post-marketing

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, secchezza oculare, edema periorbitale, edema delle palpebre, congiuntivite, compromissione della vista

Non comune: trombosi della vena retinica, occlusione della vena retinica, occlusione dell'arteria retinica, edema maculare cistoide, diplopia, cecità unilaterale.

Patologie cardiache

Comune: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, angina pectoris, versamento pericardico, fibrillazione atriale, frazione di eiezione ridotta, palpitazioni, sindrome coronarica acuta, flutter atriale

Non comune: ischemia miocardica, fastidio cardiaco, cardiomiopatia ischemica, arteriospasmo coronarico, angina di Prinzmetal, disfunzione ventricolare sinistra

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (32%).

Comune: malattia occlusiva di arteria periferica (che porta talvolta ad amputazioni), ischemia periferica, stenosi di arteria periferica, claudicazione intermittente, trombosi venosa profonda, vampate di calore, rossore

Non comune: scarsa circolazione periferica, infarto della milza, embolia venosa, trombosi venosa, crisi ipertensiva, stenosi dell'arteria renale.

Non nota: aneurismi e dissezioni arteriose

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (18%), dispnea (17%)

Comune: embolia polmonare, versamento pleurico, epistassi, disfonia, ipertensione polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale (43%), costipazione (38%), nausea (30%), diarrea (22%), vomito (13%), lipasi aumentata (13%)

Comune: pancreatite, amilasi aumentata, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia, distensione dell'addome, fastidio addominale, bocca secca, emorragia gastrica

Disturbi epatobiliari

Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata (19%), aspartato aminotransferasi aumentata (16%)

Comune: bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata

Non comune: epatotossicità, insufficienza epatica, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (42%), cute secca (37%), prurito (10%).

Comune: esantema pruriginoso, eruzione esfoliativa, eritema, alopecia, esfoliazione della cute, sudorazione notturna, iperidrosi, petecchie, ecchimosi, dolore cutaneo, dermatite esfoliativa, ipercheratosi, iperpigmentazione cutanea

Raro: Sindrome di Stevens Johnson (SJS), pannicolite (compreso eritema nodoso)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (30%), mialgia (21%), dolore agli arti (21%), dolore alla schiena (20%), dolore osseo (13%), spasmi muscolari (12%)

Comune: dolore muscolo-scheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento (31%), piressia (30%), edema periferico (17%), astenia (16%), dolore (11%)

Comune: brividi, malattia simil-influenzale, dolore toracico non cardiaco, massa, edema facciale, malessere

Non comune: edema localizzato

Varie:

Per tutti i pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 2 PACE, la relazione intensità di dose/sicurezza ha indicato incrementi significativi degli eventi avversi di grado ≥3 (insufficienza cardiaca, trombosi arteriosa, ipertensione, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, eruzione cutanea, aumento degli enzimi ALT, AST e della lipasi, mielosoppressione, artralgia) nell'intervallo di dose 15-45 mg una volta al giorno.

L'analisi della relazione intensità di dose/sicurezza nella sperimentazione di fase 2 PACE ha indicato che, dopo la correzione delle covarianti, l'intensità globale della dose è associata in modo significativo a un aumento del rischio di occlusione arteriosa, con un rapporto stimato di circa 1,6 per ogni incremento di 15 mg. Inoltre, i risultati delle analisi di regressione logistica dei dati di pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 1, suggeriscono una relazione tra l'esposizione sistemica (AUC) e l'insorgenza di eventi occlusivi arteriosi. In questa analisi, le altre covariate che presentano un'associazione statisticamente significativa con il verificarsi di eventi vascolari occlusivi sono l'anamnesi di ischemia e l'età. Pertanto una riduzione della dose porta a prevedere una riduzione del rischio di eventi occlusivi vascolari; tuttavia, l'analisi ha suggerito che potrebbe esserci un effetto di «carry over» (effetto rimanente) delle dosi maggiori, il che potrebbe richiedere diversi mesi prima che la riduzione della dose porti ad una effettiva riduzione del rischio.

Tabella 4 Incidenza delle prime occlusioni arteriose (estrazione dei dati: 6 febbraio 2017, tutti i pazienti N=449)

È stata effettuata una post-hoc analisi per valutare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dallo stato dell'Evento Occlusivo Arterioso:

La stima di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nei pazienti con LMC-FC a 260 settimane (5 anni) è stata del 72,0% nei pazienti senza un evento occlusivo arterioso e del 76,0% nei pazienti con un evento occlusivo arterioso.

Nello studio di fase 2 OPTIC (vedere paragrafo Proprietà/Effetti) con durata mediana del follow-up di 31,1 mesi, nei pazienti con LMC-FC (OPTIC) si sono verificate reazioni avverse generalmente simili a quelle riportate nei pazienti con LMC-FC (PACE). Si sono verificate reazioni avverse con occlusione arteriosa complessivamente nel 10% dei pazienti trattati con Iclusig (coorte 45 mg) e reazioni avverse gravi nel 4,3% dei pazienti (coorte 45 mg). Si sono verificate reazioni avverse con occlusione arteriosa nel 9,6% dei pazienti trattati con 45 mg/die, nel 5,3% dei pazienti trattati con 30 mg/die e nel 3,2% dei pazienti trattati con 15 mg/die. Reazioni avverse quali occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 4,3%, 2,1% e 3,2% (frequenze in corso di trattamento) dei pazienti trattati con Iclusig (coorte 45 mg). Dei 94 pazienti appartenenti alla coorte 45 mg, 1 paziente ha manifestato una reazione tromboembolica venosa. Due casi di morte improvvisa sono stati segnalati nei pazienti con storia clinica di malattia cardiaca o fattori di rischio cardiaco significativi che hanno ricevuto Iclusig nella coorte 45 mg.

Riattivazione della epatite B

La riattivazione del virus dell'epatite B è stata riportata in pazienti trattati con BCR-ABLTKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionionali).

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Casi post marketing di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) anche nota come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Iclusig (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionionali).

Reazioni cutanee gravi

Nel post marketing, sono stati riportati con ponatinib casi individuali di reazioni cutanee gravi (es. Sindrome di Stevens Johnson).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici sono emerse segnalazioni isolate di sovradosaggio non intenzionale con Iclusig. Dosi singole di 165 mg e une dose stimata di 540 mg in due pazienti non hanno portato a reazioni avverse clinicamente significative. Dosi multiple di 90 mg al giorno per 12 giorni in un paziente hanno portato a polmonite, risposta infiammatoria sistemica, fibrillazione atriale e moderato versamento pericardico asintomatico. Il trattamento è stato interrotto, gli eventi si sono risolti e Iclusig è stato riavviato a una dose di 45 mg una volta al giorno.

Trattamento

Nell'eventualità di sovradosaggio con Iclusig, il paziente deve essere posto sotto osservazione e deve ricevere le terapie di supporto del caso.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EA05

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Ponatinib è un inibitore della tirosinchinasi BCR-ABL. Possiede elementi strutturali, compreso un triplo legame carbonio-carbonio, che rendono possibile un legame ad alta affinità ai BCR-ABL nativi e alle forme mutanti della ABL chinasi (concentrazioni inibenti IC₅₀ di 0,4 e 2,0 nM). Ponatinib inibisce l'attività di altre chinasi clinicamente rilevanti, con valori CI₅₀ inferiori a 20 nM, compresi i membri dei recettori VEGFR, PDGFR, FGFR e EPH, e membri delle famiglie chinasiche SRC, e KIT, RET, TIE2 e FLT3.

In saggi cellulari, ponatinib è stato in grado di superare la resistenza a imatinib, dasatinib e nilotinib, mediata da mutazioni del dominio chinasico della BCR-ABL. La concentrazione di ponatinib sufficiente per inibire nella misura di più del 50% la vitalità delle cellule che esprimono tutti i mutanti BCR-ABL testati (compreso T315I) è di 40 nM. In un saggio cellulare di mutagenesi accelerata, non sono state rilevate mutazioni in BCR-ABL in grado di conferire resistenza a 40 nM di ponatinib e 20 nM di ponatinib hanno represso tutti mutanti, ad eccezione di T315I e E255V. Ponatinib ha prodotto una contrazione tumorale e una prolungata sopravvivenza in topi portatori di tumori che esprimevano BCR-ABL nativo o mutanti ABL T315I. In studi clinici, le concentrazioni plasmatiche minime di ponatinib allo steady-state superano 11 ng/ml (20 nM) a dosi di 15 mg o più e, generalmente, superano 21 ng/ml (40 nM) a dosi di 30 mg o più. A dosi di 15 mg o più, 32 pazienti su 34 (94%) hanno evidenziato una riduzione di ≥50% dell'attività della fosforilazione CRKL, un biomarcatore dell'inibizione di BCR-ABL, all'interno di cellule mononucleate del sangue periferico. La relazione di dose/tossicità ha indicato incrementi significativi degli eventi avversi (eventi occlusivi arteriosi, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, eruzione cutanea, ALT aumentata, AST aumentata, aumento della lipasi, mielosoppressione, artralgia), in un intervallo di dose 15-45 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

Studio PACE

La tolleranza e l'efficacia di Iclusig nei pazienti con LMC e LLAPh+, resistenti o intolleranti a precedente terapia con inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) sono state valutate in uno studio multicentrico internazionale in aperto a singolo braccio. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno, con la possibilità di ridurre e interrompere le dosi o di riprenderle e aumentarle in fase successiva. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, ai pazienti che stavano sempre assumendo una dose giornaliera di 45 mg, è stata raccomandata una riduzione della dose, in risposta alla continua comparsa di eventi vascolari occlusivi nella sperimentazione clinica.

I pazienti sono stati assegnati a una di sei coorti, in base alla fase della malattia (LMC-FC; LMC-FA; LMC-FB/LLAPh+), resistenza o intolleranza (R/I) a dasatinib o nilotinib, e presenza della mutazione T315I.

La maggior parte dei pazienti era stata trattata con imatinib, seguito da nilotinib o dasatinib o bosutinib; alcuni pazienti avevano assunto tutti e 4 i TKI.

La resistenza nella LMC-FC è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica minore (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) con il trattamento con dasatinib o nilotinib. Sono stati considerati resistenti anche i pazienti con LMC-FC che hanno avuto perdita della risposta o sviluppo di una mutazione del dominio chinasico in assenza di una risposta citogenetica completa o con progressione a LMC-FA o LMC-FB in qualunque momento durante la terapia con dasatinib o nilotinib. La resistenza nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLAPh+ è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica maggiore (LMC-FA entro 3 mesi, LMC-FB/LLAPh+ entro 1 mese), perdita di risposta ematologica maggiore (in qualunque momento), o sviluppo di mutazioni nel dominio chinasico in assenza di una risposta ematologica maggiore durante la terapia con dasatinib o nilotinib.

L'intolleranza è stata definita come interruzione di dasatinib o nilotinib a causa di tossicità, nonostante la gestione ottimale, in assenza di una risposta citogenetica completa per i pazienti con LMC-FC o di una risposta ematologica maggiore per i pazienti con LMC-FA, LMC-FB o LLAPh+.

L'endpoint primario di efficacia nella LMC-FC era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), che includeva risposte citogenetiche complete e parziali (CCyR e PCyR). Gli endpoint secondari di efficacia erano, nella LMC-FC, la risposta ematologica completa (CHR) e la risposta molecolare maggiore (MMR).

L'endpoint primario di efficacia nella LMC-FA e della LMC-FB/LLAPh+ era la risposta ematologica maggiore (MaHR), definita come una risposta ematologica completa (CHR) o nessuna evidenza di leucemia (NEL). Gli endpoint secondari di efficacia nelle stesse patologia erano la MCyR e la MMR.

Per tutti i pazienti, ulteriori endpoint secondari di efficacia comprendevano: conferma di MCyR, tempo alla risposta, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

Lo studio ha arruolato 449 pazienti, 444 dei quali sono stati eleggibili per l'analisi: 267 pazienti con LMC-FC (Coorte R/I: n = 203, Coorte T315I: n = 64), 83 pazienti con LMC-FA (Coorte R/I: n = 65, Coorte T315I: n = 18), 62 pazienti con LMC-FB (Coorte R/I: n = 38, Coorte T315I: n = 24) e 32 pazienti con LLAPh+ (Coorte R/I: n = 10, Coorte T315I: n = 22). Dei 427 pazienti che riferivano un trattamento precedente con TKI, 374 pazienti (88%) erano resistenti al precedente trattamento con TKI e al 7%, 35% e 58% di questi 427 pazienti erano state somministrate rispettivamente una, due o almeno tre terapie precedenti a base di TKI. Solo il 26% dei pazienti con LMC-FC presentava una pregressa MCyRo una risposta migliore (MCyR, MMR o CMR) al precedente trattamento con dasatinib o nilotinib, e solo il 21% e il 24% dei pazienti rispettivamente con LMC-FA e LMC-FB/LLAPh+ presentava una pregressa MaHR o una risposta migliore (MaHR, MCyR, MMR o CMR).

Complessivamente, il 55% dei pazienti ha avuto una o più mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL all'ingresso nello studio. Le mutazioni più frequenti erano: T315I (29%), F317L (8%), E255L (4%) e F359V (4%). Nel 67% dei pazienti con LMC-FC nella coorte R/I, non sono state rilevate mutazioni all'ingresso nello studio.

Alla data dell'ultima analisi, tutti i pazienti ancora in trattamento avevano un follow-up minimo di 64 mesi (follow-up medio: 37,3 mesi).

Alla data dell'analisi, la durata mediana del trattamento con Iclusig era 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC, 19,4 mesi nei pazienti con LMC-FA, 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB e 2,7 mesi nei pazienti con LLAPh+.

L'intensità mediana della dose è stata di 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o 63% della dose prevista di 45 mg; l'intensità mediana della dose è stata maggiore negli stati di malattia avanzata (32 mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLAPh+).

Su un follow-up minimo di 48 mesi e circa 2 anni dopo la raccomandazione per una riduzione della dose, i pazienti LMC-FC ancora in trattamento erano 110. La maggior parte di questi pazienti (82/110 pazienti; 75%) riceveva 15 mg come ultima dose nello studio, mentre 24/110 pazienti (22%) ricevevano 30 mg e 4/110 (4%) ricevevano 45 mg.

All'inizio della fase di chiusura dello studio (follow-up minimo di 64 mesi e più di 3 anni dopo la raccomandazione per una riduzione della dose), 99 pazienti con LMC-FC erano in trattamento e 77 (il 78%) di questi pazienti avevano ricevuto 15 mg come loro ultima dose dello studio.

Il 71% (320/449) dei pazienti è andato incontro a un'interruzione della dose per più di tre giorni e il 68% (304/449) è andato incontro ad una riduzione della dose.

LMC fase cronica:

I risultati sull'efficacia hanno evidenziato una risposta citogenetica maggiore (MCyR) o una risposta citogenetica completa e una risposta molecolare maggiore nella popolazione complessiva (N=267) del 55%, 46% e 40%, nei pazienti senza mutazione T315I (N=203): 51%, 40% e 35%, e nei pazienti con mutazione T315I (N = 64): 70%, 66% e 58%.

Dei pazienti con LMC-FC precedentemente trattati con uno, due, tre o quattro TKI, il 75% (12/16), il 68% (66/97), il 44% (63/142) e il 58% (7/12) hanno rispettivamente ottenuto una MCyR durante il trattamento con Iclusig.

Dei pazienti con LMC-FC con assenza di mutazioni rilevate all'ingresso nello studio, il 49% (63/136) ha ottenuto una MCyR.

Per tutte le mutazioni BCR-ABL rilevate all'ingresso nello studio in più di un paziente con LMC-FC, è stata ottenuta una MCyR dopo terapia con Iclusig.

Nei pazienti che hanno conseguito una MCyR, il tempo mediano alla MCyR è stato 2,8 mesi, e nei pazienti che hanno conseguito una MMR, il tempo mediano alla risposta è stato 5,5 mesi.

Alla data di redazione del resoconto, le durate mediane di MCyR e MMR non erano state ancora raggiunte. Basandosi sulle valutazioni Kaplan-Meier, l'82% (IC 95%: [74%-88%]) dei pazienti con LMC-FC (durata mediana del trattamento: 32,2 mesi) che hanno raggiunto una MCyR sono supposti mantenere questa risposta a 48 mesi; ed il 61% (IC 95%: [51%-70%]) dei pazienti con LMC-FC che hanno raggiunto una MMR sono supposti mantenere questa risposta a 36 mesi. La probabilità di tutti i pazienti con LMC-FC di mantenere la MCyR e la MMR non ha subito ulteriori modifiche quando l'analisi è stata estesa a 5 anni.

Su un follow-up minimo di 64 mesi, il 3,4% (9/267) dei pazienti con LMC-FC è andato incontro a trasformazione della propria malattia in LMC-FA o LMC-FB.

Per i pazienti con LMC-FC (N=267) così come per i pazienti con LMC-FC della Coorte A R/I (N=203) e i pazienti della Coorte B T315I (N=64), la sopravvivenza globale mediana non è stata ancora raggiunta. Per il gruppo con LMC-FC, si stima che la probabilità di sopravvivenza a 2, 3, 4 e 5 anni sia rispettivamente dell'86%, 81,2%, 76,9%, e 73,3%.

È stata condotta anche una post-hoc analisi per valutare la relazione tra i risultati a breve termine della risposta citogenetica (MCyR) e della risposta molecolare (MMR) con i risultati a lungo termine della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale:

I pazienti con LMC-FC che hanno ottenuto una risposta MCyR o MMR entro il primo anno di trattamento, hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto a quei pazienti che non hanno raggiunto queste risposte. Una risposta MCyR dai 3 mesi era strettamente correlata con la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono correlate con una MCyR dai 12 mesi.

LMC fase accelerata:

I risultati sull'efficacia hanno evidenziato una risposta ematologica maggiore, una risposta ematologica completa e una risposta citogenetica maggiore nella popolazione complessiva (N=83), del 57%, 51% e 39%, nei pazienti senza mutazione T315I (N = 65), 57%, 49% e 34%, nei pazienti con mutazione T315I (N = 18), 56%, 56% e 56%.

LMC fase blastica:

I risultati sull'efficacia hanno evidenziato una risposta ematologica maggiore, una risposta ematologica completa e una risposta citogenetica maggiore nella popolazione complessiva (N = 62) del 31%, 21% e 23%, nei pazienti senza mutazione T315I (N = 38), 32%, 24% e 18%, e nei pazienti con mutazione T315I (N = 24), 29%, 17% e 29%.

LLA con cromosoma Philadelphia:

I risultati sull'efficacia nei pazienti resistenti o intolleranti con LLAPh+ hanno evidenziato una risposta ematologica maggiore (MaHR) del 41% nella popolazione complessiva (N=32), una risposta ematologica completa del 34% e una risposta citogenetica maggiore del 47%.

Il tempo mediano alla MaHR in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLaPh+ è stato rispettivamente di 0,7 mesi (intervallo: da 0,4 a 5,8 mesi), di 1 mese (intervallo: da 0,4 a 3,7 mesi) e di 0,7 mesi (intervallo: da 0,4 a 5,5 mesi).

Studio di fase 2 randomizzato in aperto OPTIC

L'efficacia di Iclusig è stata valutata nello studio OPTIC, uno studio di ottimizzazione della dose. I pazienti idonei erano affetti da LMC-FC, considerata resistente ad almeno 2 inibitori delle chinasi assunti in precedenza o che presentavano la mutazione T315I. La resistenza di LMC-FC durante una precedente terapia con un inibitore delle chinasi è stata definita dal mancato raggiungimento di una risposta ematologica completa (a 3 mesi), di una risposta citogenetica minore (a 6 mesi) o di una risposta citogenetica maggiore (a 12 mesi), oppure dallo sviluppo di una nuova mutazione del dominio tirosina-chinasico BCR-ABL1 o da una nuova evoluzione clonale. I pazienti dovevano avere > 1% di BCR-ABL1^IS (misurato mediante reazione a catena delle polimerasi in tempo reale) all'ingresso nello studio. I pazienti hanno ricevuto una delle tre posologie iniziali: 45 mg una volta al giorno per via orale, 30 mg una volta al giorno per via orale o 15 mg una volta al giorno per via orale. Per i pazienti che hanno ricevuto una dose iniziale di 45 mg o 30 mg è stata prevista una riduzione obbligatoria della dose a 15 mg una volta al giorno non appena veniva raggiunto ≤1% BCR-ABL1^IS. L'endpoint primario di efficacia è stato definito come una risposta molecolare basata sul raggiungimento di ≤1% BCR-ABL1^IS a 12 mesi. Tutti i pazienti hanno raggiunto il punto di osservazione a 12 mesi (endpoint primario) entro il cut-off dei dati dell'analisi primaria. La durata mediana del follow-up per la coorte 45 mg (N = 94) è stata di 31,1 mesi (IC95%: 24,1-36,0). Di seguito vengono descritti solo i risultati di efficacia per la dose iniziale raccomandata di 45 mg. Iclusig è stato somministrato a 282 pazienti in totale: 94 hanno ricevuto la dose iniziale di 45 mg, 94 la dose iniziale di 30 mg e 94 la dose iniziale di 15 mg. I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva, o con diabete non correttamente controllato (con valori di emoglobina A1c > 7,5%) sono stati esclusi dalla popolazione studiata.

L'endpoint primario è stato raggiunto solo dai pazienti che hanno ricevuto la dose iniziale di 45 mg.

Complessivamente, nel 44% dei pazienti erano presenti una o più mutazioni del dominio chinasico BCR ABL all'ingresso dello studio la mutazione più frequente era T315I (27%). L'analisi per sottogruppi basata sullo stato della mutazione T315I ha mostrato a 12 mesi tassi ≤1% BCR-ABL^IS in pazienti con o senza mutazione T315I. Non sono state rilevate mutazioni all'ingresso dello studio nel 54% dei pazienti che hanno ricevuto la dose iniziale di 45 mg.

Con un follow-up minimo di due anni tra i pazienti con LMC-FC, la percentuale di pazienti che hanno subito un'evoluzione della malattia in LMC-FA o LMC-FB è stata rispettivamente del 10,6% e del 3,2%.

A 12 mesi, il 34% (31/91) e il 17% (16/93) dei pazienti avevano raggiunto rispettivamente la CCyR e la MMR. A 24 mesi, il 24% (18/75) dei pazienti aveva raggiunto la MMR. La durata mediana della MMR non era stata ancora raggiunta.

La durata mediana del trattamento con ponatinib è stata di 21 mesi.

Dei 45 pazienti con una riduzione della dose dopo il raggiungimento di ≤1% BCR-ABL^IS, 28 pazienti (62%) hanno mantenuto la loro risposta con la dose ridotta per almeno 90 giorni. Di questi 28 pazienti, 18 (64%) hanno mantenuto la risposta per almeno un anno. La durata mediana della risposta (MR2) non è stata raggiunta. Le probabilità di mantenere una MR2 a 12 mesi e a 24 mesi sono state rispettivamente del 79,13% e del 73,17%.

I tassi di risposta molecolare (misurati dal raggiungimento di ≤1% BCR-ABL^IS) a 12 mesi sono stati inferiori tra i pazienti che avevano ricevuto terapie pregresse con ≤2 TKI rispetto ai pazienti che avevano ricevuto terapie pregresse con 3 TKI (rispettivamente, 40% vs 48%).

Tra i pazienti la cui dose è stata aumentata dopo una perdita della risposta, 8 (61,5%) (coorte 45 mg) hanno di nuovo raggiunto la MR2 dopo un aumento della dose.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non ci sono dati disponibili sulla biodisponibilità assoluta e relativa. Le concentrazioni di picco di ponatinib (T_max) sono state osservate circa 4 ore dopo la somministrazione orale. Entro l'intervallo delle dosi rilevanti dal punto di vista clinico valutate nei pazienti (da 15 a 60 mg), ponatinib ha evidenziato aumenti proporzionali alla dose sia nella C_max sia nella AUC. Le medie geometriche (CV%) delle esposizioni C_max e ASC_(0-τ) ottenute per ponatinib a 45 mg di ponatinib giornalieri allo steady-state sono state rispettivamente di 77 ng/ml (50%) e 1296 ng•h/ml (48 %). Dopo dosi singole o ripetute da 15 a 45 mg di Iclusig, l'emivita terminale di eliminazione di ponatinib è di 20-30 ore e le condizioni di steady-state vengono normalmente raggiunte nell'arco di una settimana di somministrazione continua (fattore di accumulo da 1,5 a 2). Dopo un pasto ad elevato apporto di grassi e a basso apporto di grassi, le esposizioni plasmatiche a ponatinib (C_max e AUC) non variavano rispetto alle condizioni a digiuno. Iclusig può essere somministrato con o senza cibo. La somministrazione concomitante di Iclusig con potenti inibitori della secrezione acida gastrica ha portato a una lieve riduzione della C_max di ponatinib senza alcuna riduzione dell'AUC_0-∞.

Distribuzione

La media geometrica del volume di distribuzione apparente allo steady-state (Vss) è 1101 L. Ponatinib è altamente legato (> 99 %) alle proteine plasmatiche in vitro. Il rapporto sangue/plasma di ponatinib è 0,96. Il legame di ponatinib con le proteine plasmatiche non è alterato dalla somministrazione concomitante di ibuprofene, nifedipina, propranololo, acido salicilico, o warfarin. Non vi sono dati disponibili su un eventuale passaggio nel liquido cerebrospinale.

Metabolismo

Ponatinib è metabolizzato in un acido carbossilico inattivo dalle esterasi e/o amidasi, e metabolizzato dal CYP3A4 in un metabolita N-desmetilico 4 volte meno attivo rispetto a ponatinib. L'acido carbossilico e il metabolita N-desmetilico rappresentano il 58% e il 2% dei livelli circolanti di ponatinib.

Eliminazione

Ponatinib viene eliminato prevalentemente nelle feci. Dopo una singola dose orale di ponatinib marcato con [¹⁴C], circa l'87% della radioattività viene recuperata nelle feci e circa il 5% nelle urine. Il ponatinibim modificato rappresentava il 24% e < 1% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine, il resto della dose è costituito da metaboliti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione epatica

L'eliminazione epatica è la via principale di escrezione di ponatinib. Dosi singole di 30 mg di Iclusig sono state somministrate a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave (Child-Pugh Classi A, B & C) e a soggetti sani (gruppo di controllo). Complessivamente nessuna differenza principale della PK di ponatinib è stata osservata in pazienti con vari gradi di compromissione epatica se confrontati con i soggetti sani. Si raccomanda cautela quando Iclusig è somministrato a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionionali).

Compromissione renale

Iclusig non è stato studiato in pazienti affetti da compromissione renale. Sebbene l'escrezione renale non sia una via principale dell'eliminazione di ponatinib, la possibilità che la compromissione renale moderata o grave influisca sull'eliminazione epatica non è stata determinata (vedere paragrafo Posologia/Impiego).

Fattori intrinseci che influenzano la farmacocinetica di ponatinib

Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti di sesso, età, etnia e peso corporeo sulla farmacocinetica di ponatinib. Un'analisi farmacocinetica di popolazione integrata, condotta per ponatinib, suggerisce che l'età possa essere predittiva di variabilità della clearance orale apparente (CL/F) di ponatinib. Il sesso, l'etnia e il peso corporeo non sono risultati predittivi nella spiegazione della variabilità interindividuale della farmacocinetica di ponatinib.

Dati preclinici

Iclusig è stato valutato in studi di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione, fototossicità e carcinogenicità.

Ponatinib non ha evidenziato proprietà genotossiche quando è stato valutato nei sistemi standard in vitro e in vivo.

Le reazioni avverse riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli osservati nell'uomo e con possibile rilevanza clinica, sono descritti qui di seguito.

Deplezione degli organi linfoidi è stata osservata in studi di tossicità con dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Gli effetti si sono dimostrati reversibili dopo sospensione del trattamento.

Alterazioni patologiche della placca epifiseale femorale (iperplasia cartilaginosa o riduzione del numero di condrociti e dell'osso trasecolare) e del midollo osseo (iperplasia mieloide) sono emerse durante studi di tossicità a dose ripetuta condotti sui ratti.

Nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute, sono stati riscontrati casi isolati di infiammazione nel pancreas di scimmie trattate con ponatinib, di natura sia acuta (necrosi delle cellule acinose, edema, infiammazione fibrinosa, fibroplasia interstiziale, aumentata lipasi sierica), sia cronica (atrofia delle cellule acinose, fibrosi interstiziale).

Nel ratto, sono stati riscontrati cambiamenti infiammatori, accompagnati da aumenti di neutrofili, monociti, eosinofili e fibrinogeno nelle ghiandole prepuziali e clitoridee, in seguito a somministrazione cronica.

Alterazioni cutanee, sotto forma di croste, ipercheratosi o eritema, sono state osservate all'interno di studi di tossicità nelle scimmie cynomolgus. Gli studi di tossicità nel ratto hanno evidenziato cute secca e squamosa.

In uno studio sui ratti, negli animali trattati con 5 e 10 mg/kg di ponatinib sono stati osservati edema corneale diffuso con infiltrazione neutrofilica e alterazioni iperplastiche nell'epitelio lenticolare, che suggeriscono una lieve reazione fototossica.

Nelle scimmie cynomolgus, lo studio di tossicità con singole dosi in animali trattati con 5 mg/kg e 45 mg/kg e lo studio di 4 settimane sulla tossicità a dosi ripetute con 1, 2,5 e 5 mg/kg hanno evidenziato soffio al cuore sistolico senza esiti macroscopici o microscopici. Non è nota la rilevanza clinica di questo risultato.

Nelle scimmie cynomolgus, è stata osservata nello studio di 4 settimane sulla tossicità con dosi ripetute atrofia follicolare della tiroide, accompagnata prevalentemente da una riduzione dei livelli di T3 e una tendenza all'aumento dei livelli di TSH.

Da studi di tossicità con dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus sono emersi esiti microscopici correlati a ponatinib nelle ovaie (aumentata atresia follicolare) e nei testicoli (minima degenerazione delle cellule germinali) negli animali trattati con 5 mg/kg di ponatinib.

In studi di safety pharmacology nei ratti trattati con dosi di 3, 10 e 30 mg/kg, ponatinib ha prodotto aumenti della diuresi e delle escrezioni di elettroliti, e causato un calo dello svuotamento gastrico.

Nel ratto, a dosi tossiche per le madri, è stata osservata una tossicità embrio-fetale sotto forma di perdita post-impianto, ridotto peso corporeo fetale e alterazioni multiple di tessuti molli e scheletro. Sono inoltre emerse alterazioni multiple a carico dello scheletro e dei tessuti molli con dosi non tossiche per le madri.

In uno studio sulla fertilità condotto nei ratti maschi e femmine, a livelli posologici corrispondenti a esposizioni sistemiche inferiori alle esposizioni cliniche di 45 mg/die, i parametri di fertilità femminile sono risultati ridotti. Nei ratti femmine è stata segnalata la perdita di embrioni pre- e post-impianto. Pertanto ponatinib potrebbe compromettere la fertilità femminile. Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità nei ratti maschi. La rilevanza clinica di questi dati per la fertilità umana non è nota.

Nei ratti giovani, è stata osservata mortalità correlata agli effetti infiammatori negli animali trattati con 3 mg/kg/die, e riduzioni dell'aumento ponderale sono state osservate con dosi di 0,75, 1,5 e 3 mg/kg/die durante la fase di trattamento pre-svezzamento e la fase iniziale post-svezzamento. Nello studio di tossicità nei ratti giovani, ponatinib non ha negativamente influenzato importanti parametri di sviluppo.

In uno studio sulla carcinogenicità della durata di due anni condotto su ratti, la somministrazione orale di ponatinib alle dosi di 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/die nei maschi e alle dosi di 0,2 e 0,4 mg/kg/die nelle femmine non ha determinato alcun effetto carcinogenico. D'altra parte, una dose di 0,8 mg/kg/die nelle femmine, corrispondente a una esposizione sistemica inferiore all'esposizione umana della dose di 45 mg/die, ha indicato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinoma squamocellulare del glande clitorideo. La rilevanza clinica di questo dato per l'uomo non è nota. Inoltre, sono stati osservati iperplasia e tumori benigni dello stroma e dei cordoni sessuali dell'ovaio a partire da 0,4 mg/kg/die. Un rischio di carcinogenicità con ponatinib per l'uomo non può essere totalmente escluso.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data riportata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C) e proteggere dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Richiudere bene il contenitore dopo l'uso.

Il flacone contiene un contenitore sigillato in cui è inserito un essiccante. Tenere il contenitore all'interno del flacone.

Indicazioni per la manipolazione

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l'essiccante contenuto nel flacone.

Numero dell'omologazione

63097 (Swissmedic)

Confezioni

Iclusig, flacone da 30 compresse rivestite con film da 15 mg (A)

Iclusig, flacone da 60 compresse rivestite con film da 15 mg (A)

Iclusig, flacone da 180 compresse rivestite con film da 15 mg (A)

Iclusig, flacone da 30 compresse rivestite con film da 30 mg (A)

Iclusig, flacone da 30 compresse rivestite con film da 45 mg (A)

Iclusig, flacone da 90 compresse rivestite con film da 45 mg (A)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’omologazione

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Stato dell'informazione

Settembre 2024