Natulan®
Composizione
Principio attivo: procarbazinum ut procarbazini hydrochloridum
Sostanze ausiliarie: mannitol, gelatinum, talcum, maydis amylum, titanii dioxidum (E171), magnesii stearas, ferrum oxydatum flavum (E172)
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule rigide da 50 mg
Indicazioni/possibilità d’impiego
Per la chemioterapia di combinazione nella malattia di Hodgkin
Per la chemioterapia di combinazione nei linfomi non-Hodgkin
Posologia/impiego
La procarbazina deve essere utilizzata sotto il controllo di oncologi/ematologi esperti in chemioterapia.
La procarbazina viene somministrata a un dosaggio quotidiano di 100-150 mg/m2 di superficie corporea come somministrazione unica nei giorni da 5 a 14 in un ciclo di trattamento mensile in combinazione con altri citostatici, e il dosaggio e la durata del trattamento devono essere adattati in base a:
a)il protocollo chemioterapico utilizzato
b)l'attuale stato funzionale del midollo osseo (controllo dell’andamento di granulociti e trombociti nel sangue periferico)
c)le riserve midollari (pretrattamento chemioterapico cumulativo, radioterapia pregressa) e
d)l'effetto mielosoppressivo previsto nell'ambito della terapia di combinazione con altri citostatici.
Assunzione durante/indipendentemente dai pasti.
Le capsule devono essere ingerite intere con acqua, senza masticarle o succhiarle. Non devono essere aperte. Per la manipolazione, è indicato l'uso di guanti monouso e, in particolare, bisogna lavarsi le mani subito dopo il contatto con le capsule. Prestare attenzione a non inalare la polvere contenuta nella capsula (ad es. in caso di danneggiamento della capsula) e a non farla entrare in contatto con la cute o le mucose. Qualora entrasse in contatto con la cute, lavare il punto di contatto con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, lavarli con acqua. Le capsule danneggiate
non devono essere assunte, ma adeguatamente smaltite. Se fuoriuscisse della polvere dalla capsula, pulirla con una salvietta umidificata monouso e smaltirla adeguatamente in un contenitore chiuso.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica
Non sono disponibili studi clinici sui pazienti con insufficienza renale o epatica. In presenza di grave insufficienza renale o epatica, Natulan è controindicato. In presenza di insufficienza renale o epatica di entità da lieve a moderata, Natulan va utilizzato con cautela. Lo stato ematologico di questi pazienti deve essere controllato almeno ogni 3 o 4 giorni e la funzionalità epatica e renale deve essere verificata settimanalmente. Un aggiustamento del dosaggio deve essere attentamente valutato da un medico con esperienza nell’uso di medicamenti antineoplastici potenti.
Bambini e adolescenti
Il dosaggio per m2 utilizzato nella maggioranza degli studi pubblicati era pari al dosaggio utilizzato negli adulti (100 mg/m2). Il dosaggio doveva essere aggiustato in base a:
-il protocollo chemioterapico utilizzato,
-lo stato funzionale del midollo osseo
-i cicli chemio- e radioterapici pregressi
-l'effetto mielosoppressivo di ulteriori citostatici utilizzati.
Il dosaggio terapeutico e di mantenimento della procarbazina nei bambini deve essere stabilito da un medico con esperienza nell'impiego di medicamenti antineoplastici potenti.
Pazienti anziani
Non sono disponibili dati su pazienti anziani. La procarbazina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani. I pazienti di questo gruppo devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per rilevare segni di un fallimento precoce o di un'intolleranza del trattamento.
Gruppi di pazienti particolari
Bisogna fare attenzione anche nei pazienti con feocromocitoma, epilessia o patologie cardiovascolari o cerebrovascolari.
Controindicazioni
Pazienti con ipersensibilità nota alla procarbazina o ad una delle sostanze ausiliarie.
Mielosoppressione con granulocitopenia e trombocitopenia non riconducibili a un'infiltrazione del midollo osseo dovuta a un tumore maligno sottostante.
Gravidanza e allattamento.
Grave insufficienza renale, grave insufficienza epatica.
Avvertenze e misure precauzionali
La procarbazina deve essere somministrata solo sotto il controllo di un medico esperto nell'impiego di medicamenti antineoplastici potenti.
A causa delle proprietà mielosoppressive della procarbazina, è necessario eseguire delle analisi del sangue prima del ciclo di trattamento con il medicamento e 2 volte alla settimana durante il ciclo di cura, compresa la determinazione della conta piastrinica e della conta granulocitaria attraverso la formula leucocitaria.
A causa dell'eliminazione che avviene principalmente per via renale, è necessario eseguire delle analisi di laboratorio (creatinina sierica, clearance della creatinina) per controllare la funzionalità renale prima della somministrazione di procarbazina e almeno 1 volta alla settimana nel corso della stessa. Inoltre è necessario eseguire analisi di laboratorio almeno 1 volta alla settimana per controllare la funzionalità epatica a causa della metabolizzazione epatica della procarbazina.
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica è stata segnalata una tossicità eccessiva; per questi pazienti, va preso in considerazione l'inizio della terapia in ospedale. In presenza di grave insufficienza, la procarbazina è controindicata (vedere anche “Controindicazioni”).
Negli studi su animali, la procarbazina ha evidenziato effetti mutageni e carcinogeni. Nei pazienti con linfoma di Hodgkin che hanno ricevuto procarbazina in combinazione con un'altra chemioterapia e/o radioterapia si sono manifestate patologie maligne secondarie come leucemia mieloide acuta e carcinoma polmonare.
È opportuno prendere in considerazione un'interruzione di una chemioterapia combinata contenente procarbazina in caso di:
-leucopenia (leucociti <4000/mm3)
-trombocitopenia (trombociti <100 000/mm3)
-emorragie o tendenza al sanguinamento
-sintomi a carico dell'SNC quali parestesie, neuropatie o stato confusionale
-reazioni di ipersensibilità
-crampi addominali o diarrea
-sintomi di stomatite
-vomito
-alterazioni polmonari quali polmonite interstiziale.
Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti di sesso maschile e femminile devono essere informati sul rischio di sterilità. Sono stati segnalati casi di azoospermia permanente e sterilità.
A causa delle proprietà immunosoppressive, non è opportuno effettuare una profilassi con vaccini vivi (come quello contro la febbre gialla) durante il trattamento.
Interazioni
La procarbazina può potenziare le proprietà sedative di medicamenti con effetto sedativo sul SNC.
L'assunzione concomitante di procarbazina e alcol può indurre una sindrome da Antabus (come il disulfiram) a causa dell'inibizione dell'aldeide deidrogenasi. Pertanto durante il trattamento con Natulan bisogna evitare il consumo di bevande alcoliche.
Poiché la procarbazina è un lieve inibitore delle monoamminossidasi (MAO), l'assunzione concomitante di procarbazina e alimenti con un elevato contenuto di tiramina può dare luogo a crisi ipertensive. Pertanto è necessario evitare formaggi, formaggi spalmabili, yogurt, birra, vino rosso, vermut, sherry, porto, insaccati (salame), fegato, lievito di birra o estratti di lievito, fagioli, frutta molto matura, avocado, banane, fichi, aringa, carne o pesce affumicato o marinato. A causa dell'inibizione delle MAO, sono possibili anche interazioni con medicamenti ad azione simpaticomimetica (antiasmatici, gocce/spray nasali decongestionanti, anti-ipotensivi), medicamenti ad azione anticolinergica, compresi gli antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina) e inibitori della ricaptazione della serotonina (ad es. sertralina).
L'effetto di barbiturici, antistaminici, fenotiazine, narcotici e medicamenti ad azione ipotensiva può essere potenziato, pertanto tali medicamenti devono essere assunti con cautela e a dosaggi ridotti.
La somministrazione concomitante di procarbazina e antidiabetici orali e insulina può potenziare l'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi.
La procarbazina è un profarmaco. metabolizzato principalmente a opera degli isoenzimi CYP450, soprattutto CYP3A4. Non sono stati eseguiti studi sulle interazioni con gli inibitori di CYP3A4 (come il ketoconazolo) o gli induttori di CYP3A (come la rifampicina). Pertanto occorre esercitare cautela quando somministrati in combinazione con Natulan.
L'utilizzo di procarbazina in concomitanza con antiepilettici con effetto di induzione enzimatica è correlato ad un maggior rischio di reazioni di ipersensibilità probabilmente associato ad un prodotto intermedio derivante dall'induzione della sottofamiglia del citocromo P450-isoenzima CYP3A. Per i pazienti con epilessia che necessitano di una terapia anticonvulsivante e che riceveranno procarbazina, potrebbero essere più adatti gli antiepilettici senza effetto di induzione enzimatica.
L'allopurinolo può causare un prolungamento dell'effetto della procarbazina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
La procarbazina ha proprietà mutagene e genotossiche. Negli esperimenti su animali, la procarbazina è risultata embriotossica e teratogena.
Sono stati segnalati casi di malformazioni nei neonati nati da donne che erano state esposte a procarbazina, oltre a casi di aborti spontanei, parti prematuri e neonati sottopeso.
Generalmente, la procarbazina è controindicata in gravidanza. Se però vi è un'indicazione vitale di trattamento di una paziente in gravidanza, è necessaria una consulenza medica relativa ai rischi di effetti nocivi sul bambino correlati al trattamento.
Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza e devono adottare metodi contracettivi efficaci durante il trattamento con procarbazina.
Se durante il trattamento una donna risultasse essere incinta, è consigliabile richiedere una consulenza genetica.
Fertilità
Prima dell'inizio del trattamento con procarbazina, sia i pazienti di sesso maschile che di sesso femminile devono essere informati del rischio di sterilità.
Agli uomini sottoposti a trattamento con procarbazina si consiglia di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo, e di informarsi prima dell'inizio della terapia della possibilità di conservare lo sperma poiché è possibile che la terapia con procarbazina causi infertilità irreversibile.
Allattamento
Non sono disponibili dati relativi al passaggio di procarbazina o dei relativi metaboliti nel latte materno. Durante il trattamento, l'allattamento è controindicato. Se per ragioni terapeutiche si rendesse necessario impiegare Natulan durante l'allattamento, è necessario interrompere l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Poiché Natulan può causare nausea e vomito, la procarbazina può influire sulla capacità di guidare veicoli o di impiegare macchine.
Effetti indesiderati
La tossicità acuta limitante la dose di procarbazina è molto frequente e si manifesta come mielosoppressione reversibile con granulocitopenia e trombocitopenia che compare circa una
settimana dopo l'avvio della terapia e può persistere fino a due settimane dopo la conclusione della terapia.
Gli effetti indesiderati che si manifestano nei pazienti in trattamento con procarbazina sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e i "Preferred Terms" di MedDRA. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili), casi isolati (dalla sorveglianza post-marketing).
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezione.
Non comune: sepsi, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie inferiori.
Raro: congiuntivite, cistite, infezione da Pneumocystis jiroveci, polmonite da Pneumocystis jiroveci, polmonite, shock settico.
Molto raro: candidiasi esofagea, sindrome da immunodeficienza acquisita, polmonite atipica.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Molto comune: neoplasie maligne secondarie, leucemia mieloide acuta (LMA) (0,5-15,5%), sindrome mielodisplastica (0,9-23%).
Comune: linfoma non-Hodgkin
Mielosclerosi, carcinoma polmonare dopo un periodo di latenza di 3-5 anni.
Casi isolati*: leucemia.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Comune: granulocitopenia, neutropenia, patologia ematica, ematotossicità, diminuzione della conta dei globuli bianchi, diminuzione della conta dei neutrofili.
Non comune: neutropenia febbrile, insufficienza midollare.
Raro: pancitopenia, linfopenia.
Molto raro: anemia emolitica, linfoistiocitosi emofagocitica, eosinofilia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità.
Raro: angioedema.
Molto raro: shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: appetito ridotto.
Raro: iperglicemia, diabete mellito, emosiderosi.
Molto raro: sindrome da lisi tumorale.
Casi isolati*: disidratazione, ipokaliemia, calo ponderale.
Disturbi psichiatrici
Comune: confusione.
Raro: depressione.
Molto raro: allucinazioni, disturbi psicotici, alterazioni della personalità, disturbi affettivi.
Casi isolati*: insonnia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: neurotossicità, sonnolenza.
Raro: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia.
Raro: cefalea, neuropatia autonomica.
Molto raro: crisi convulsive, irrequietezza, accidente cerebrovascolare, leucoencefalopatia multifocale progressiva, sincope, encefalopatia.
Casi isolati*: vertigini, disgeusia, tremore.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Raro: ototossicità.
Patologie cardiache
Non comune: tossicità cardiovascolare, cardiopatia.
Raro: infarto miocardico, disturbi cardiovascolari, insufficienza cardiaca congestizia.
Molto raro: aritmia sinusale, pericardite.
Patologie vascolari
Non comune: trombosi.
Raro: ipotensione, emorragia, sindrome di Raynaud.
Molto raro: flebite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: patologia delle vie aeree.
Non comune: infezione respiratoria, tossicità polmonare, patologia polmonare.
Raro: arresto respiratorio, embolia polmonare, polmonite.
Molto raro: fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale, dispnea, polmonite da aspirazione (ab ingestis)
Casi isolati*: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, tossicità gastrointestinale.
Non comune: stomatite, stipsi.
Raro: dolori addominali, diarrea, esofagite.
Molto raro: emorragie gastriche.
Casi isolati*: dolore addominale superiore.
Patologie epatobiliari
Non comune: epatotossicità, gamma-glutamiltransferasi elevate, transaminasi elevate.
Raro: patologia epatica, epatite, necrosi epatica, steatosi epatica.
Molto raro: ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia
Comune: esantema maculopapulare
Non comune: tossicità cutanea, eruzione cutanea.
Raro: orticaria, eruzione cutanea da medicamenti.
Molto raro: acne, prurito, eritema essudativo multiforme (sindrome di Stevens Johnson).
Casi isolati*: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eruzione cutanea tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: dolore mandibolare.
Raro: mialgie, necrosi ossea.
Molto raro: spondilite, osteoporosi.
Casi isolati*: mal di schiena.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disturbi urogenitali.
Raro: nefropatia tossica, insufficienza della funzione renale, insufficienza renale, anomalie dei valori della creatinina ematica.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria***
Molto comune: azoospermia (90%), sterilità (50%) (entrambe irreversibili).
Patologie sistemiche
Comune: infiammazioni delle mucose, dolori, febbre.
Non comune: stanchezza.
Molto raro: morte cardiaca improvvisa.
Casi isolati*: malessere, sensazioni anomale, progressione della malattia, mancanza di efficacia.
*Questi casi isolati sono stati osservati solo in pazienti adulti nella fase di monitoraggio post-marketing.
**La tossicità tardiva comprende neoplasie maligne secondarie e tossicità di determinati organi.
Il numero di pazienti colpiti da tossicità tardiva può aumentare nel corso del tempo.
***Nelle donne che in seguito a terapia di combinazione con procarbazina hanno ripreso una normale funzione ovarica, finora non sono state segnalate compromissioni della fertilità né un aumento del numero di aborti spontanei o malformazioni.
Popolazione pediatrica
Lo spettro generale degli effetti indesiderati nei bambini è sostanzialmente simile a quello osservato e segnalato nella popolazione adulta.
Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati segnalati che differiscono da quelli della popolazione adulta.
Infezioni ed infestazioni
Non comune: varicella, broncopolmonite, ascesso, batteriemia pneumococcica, gastroenterite.
Raro: ascesso sottodiaframmatico, meningite tubercolare, sepsi batterica, epatite B.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota**: leucemia mieloide acuta (LMA), leucemia, sindrome mielodisplastica, malignità primaria secondaria.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: anemia emolitica autoimmune.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: malattia di Basedow.
Patologie endocrine
Non comune: ipotiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anomalie dei valori ematici di calcio e magnesio.
Raro: ipernatriemia.
Disturbi psichiatrici
Raro: anomalie del comportamento, stato confusionale.
Patologie del sistema nervoso
Comune: disturbi del sistema nervoso.
Non comune: convulsioni.
Raro: emiparesi, monoparesi, letargia, areflessia.
Patologie dell'occhio
Raro: diminuzione dell'acuità visiva, disturbi oculomotori.
Patologie vascolari
Raro: rossore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: dispnea, arresto respiratorio.
Patologie gastrointestinali
Non comune: colite.
Raro: ematemesi.
Patologie epatobiliari
Raro: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: dermatite allergica.
Patologie renali e urinarie
Non comune: cistite emorragica.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non nota: azoospermia**.
Patologie sistemiche
Raro: astenia.
Procedure mediche e chirurgiche
Raro: trasfusione di emazie concentrate.
**La tossicità tardiva comprende neoplasie maligne secondarie e tossicità di determinati organi. Il numero di pazienti colpiti da tossicità tardiva può aumentare nel corso del tempo.
Posologia eccessiva
Un dosaggio eccessivo di procarbazina può causare una grave ipoplasia o aplasia midollare ossea, soprattutto in pazienti con riserve midollari ridotte. In casi simili, a seconda della sintomatologia possono essere necessarie misure terapeutiche di supporto in terapia intensiva internistica-oncologica, come ad esempio un trattamento antibiotico e sostituzione piastrinica. In ogni caso, in caso di posologia eccessiva sono necessarie regolari analisi del sangue. Non esiste un antidoto per la procarbazina.
In caso di posologia eccessiva di procarbazina, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:
·nausea
·vomito
·enterite
·diarrea
·ipotensione
·tachicardia
·tremore
·convulsioni e coma
·vertigini
·allucinazioni
·depressione
Il trattamento prevede la somministrazione di emetici e l'esecuzione di una lavanda gastrica, nonché misure di supporto come la somministrazione di liquidi per via endovenosa. Nella fase di recupero e per almeno le 2 settimane successive è necessario eseguire frequenti analisi del
sangue di controllo nonché monitorare i valori della funzionalità epatica. È opportuno prendere in considerazione una profilassi contro le infezioni.
Proprietà/effetti
Codice ATC: L01XB01
Meccanismo d’azione/Farmacodinamica
La procarbazina, un derivato della fenilidrazina, è un profarmaco. I citostatici funzionano mediante i gruppi ossazolici derivanti dall'ossidazione del gruppo idrazina mediante l'alchilazione del DNA. Inoltre è stata descritta la formazione di radicali metilici che portano all'inibizione della sintesi proteica mediante la metilazione del t-RNA.
Inoltre, la procarbazina è un debole inibitore delle monoamminossidasi (MAO).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di procarbazina, la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta dopo ca. 60 minuti. La biodisponibilità è elevata. Non sono disponibili dati sull'influsso del cibo sull'assorbimento.
Distribuzione
Non sono disponibili dati relativi al legame di procarbazina alle proteine plasmatiche e al volume di distribuzione. La procarbazina attraversa la barriera ematoencefalica.
Metabolismo
La procarbazina viene metabolizzata estensivamente. Il primo passaggio, ovvero la formazione di un legame azo per ossidazione del gruppo idrazina, avviene sia a livello enzimatico mediante il citocromo P450 nel fegato e nei reni, sia spontaneamente in presenza di ossigeno molecolare. L'ulteriore metabolizzazione, che avviene principalmente nel fegato e nei reni, comporta la formazione di vari legami parzialmente attivi (vedere “Proprietà/effetti”).
Eliminazione
La procarbazina viene eliminata sotto forma di metaboliti per via renale (70%), attraverso le feci (4-12%) e in parte attraverso la respirazione sotto forma di CO2 e metano. L'emivita della procarbazina è di 10 minuti (somministrazione e.v.), mentre quella del legame azo è di 3 ore.
Cinetica in gruppi di pazienti particolari
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di pazienti con insufficienza epatica o renale, pazienti anziani, bambini e adolescenti.
Dati preclinici
Dalle indagini svolte negli studi su animali con procarbazina relative a fertilità, embriotossicità e teratogenicità in varie specie animali sono emerse indicazioni di potenziale embriotossico e teratogeno, oltre a una compromissione della fertilità. Nella prole di ratti femmina trattati, la procarbazina ha dimostrato di essere un cancerogeno neurotropo transplacentare.
In vari test in vitro e in vivo, la procarbazina ha dimostrato di essere un principio attivo mutageno.
Dagli esperimenti condotti su varie specie animali è emerso che la procarbazina ha un effetto cancerogeno.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità, fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Per la manipolazione e lo smaltimento di Natulan, attenersi alle linee guida sui citostatici (vedere anche «Posologia/impiego»).
Numero dell’omologazione
58'474 (Swissmedic)
Confezioni
50 capsule rigide in blister [A]
Titolare dell'omologazione
CD Pharma (Suisse) SA, Bissone
Stato dell'informazione
Febbraio 2023