Caspofungin-Mepha 50 mg/70 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Caspofungin come caspofungin diacetato.

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, mannitolo, acido acetico glaciale 99%, sodio idrossido (E524) (per la regolazione del pH).

1 flaconcino di Caspofungin-Mepha 50 mg contiene al massimo 0,805 mg di sodio.

1 flaconcino di Caspofungin-Mepha 70 mg contiene al massimo 1,127 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

50 mg o 70 mg di caspofungin come caspofungin diacetato per flaconcino.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Terapia empirica di sospette infezioni micotiche nei pazienti con febbre e neutropenia.

·Trattamento della candidiasi invasiva, compresa la candidemia, nei pazienti neutropenici e non neutropenici.

·Trattamento della candidiasi esofagea nei pazienti che non rispondono ad altre terapie (fluconazolo) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

·Trattamento della candidiasi orofaringea nei pazienti che non rispondono ad altre terapie (fluconazolo) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

·Trattamento della aspergillosi invasiva nei pazienti che non rispondono ad altre terapie (amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo) o che non le tollerano. L'effetto del caspofungin è stato esaminato in un piccolo studio non comparativo, prevalentemente in pazienti con malattie ematologiche sistemiche maligne o trapianto di midollo osseo. Non sono disponibili studi sul trattamento primario dell'aspergillosi invasiva né esperienze cliniche in combinazione con altre terapie antimicotiche (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Posologia/Impiego

Modo di somministrazione

Caspofungin-Mepha viene infuso lentamente per via endovenosa in circa 1 ora.

Posologia abituale

Adulti

Terapia empirica

La terapia va avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e poi continuata con 50 mg e.v. al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. La terapia empirica va continuata fino a regressione della neutropenia. I pazienti con diagnosi confermata di infezione micotica dovrebbero essere trattati per almeno 14 giorni. Dopo la regressione della neutropenia e la risoluzione dei sintomi clinici, il trattamento va continuato per almeno 7 giorni.

Se la dose di 50 mg viene ben tollerata ma non subentra una risposta clinica sufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg. Anche se una migliorata efficacia con la dose giornaliera di 70 mg non è stata dimostrata negli studi, l'aumento della dose è stato ben tollerato.

Candidiasi invasiva

La terapia va avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e poi continuata con 50 mg e.v. al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e microbiologica alla terapia. In generale, la terapia antimicotica va continuata per almeno 14 giorni dopo l'ultima coltura positiva. Una neutropenia persistente può giustificare una durata più lunga della terapia, fino al ripristino del numero dei neutrofili.

Se la risposta è insufficiente, si può prendere in considerazione un aumento della dose. La sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple fino a 150 mg/giorno sono state documentate (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Candidiasi esofagea e orofaringea

50 mg al giorno.

Aspergillosi invasiva

La terapia va avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e poi continuata con 50 mg e.v. al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio viene calcolato in base alla superficie corporea del paziente (cfr. Avvertenze per l'uso nei bambini e negli adolescenti, formula di Mosteller¹). Per tutte le indicazioni, la terapia va avviata con una dose iniziale di 70 mg/m² il primo giorno e poi continuata con 50 mg/m² al giorno. Non va superata la dose giornaliera di 70 mg, né nella dose iniziale né nella terapia di mantenimento. La durata del trattamento è individuale, a seconda dell'indicazione.

L'efficacia e la sicurezza di caspofungin non sono state sufficientemente esaminate in studi clinici prospettici nei neonati e lattanti sotto i 3 mesi di età.

L'effetto di caspofungin nei bambini e negli adolescenti con endocardite, osteomielite e meningite indotte da Candida non è stato esaminato. La terapia iniziale dell'aspergillosi invasiva non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

¹ Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6). Nei pazienti adulti con candidiasi esofagea e/o orofaringea e insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) si raccomanda un dosaggio di 35 mg di Caspofungin-Mepha al giorno.

Tuttavia, nei pazienti con candidiasi invasiva, aspergillosi invasiva o nella terapia empirica nel contesto di una neutropenia febbrile e insufficienza epatica moderata si raccomanda una dose iniziale di 70 mg, seguita dalla somministrazione di 35 mg di Caspofungin-Mepha al giorno. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh maggiore di 9) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Terapia concomitante con induttori enzimatici

Quando Caspofungin-Mepha viene somministrato in concomitanza con la rifampicina, deve essere preso in considerazione negli adulti una dose di 70 mg di Caspofungin-Mepha al giorno. Per altri induttori enzimatici non è possibile fornire raccomandazioni posologiche (cfr. «Interazioni»).

Nei bambini e negli adolescenti, quando Caspofungin-Mepha viene somministrato in concomitanza con induttori enzimatici quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, va presa in considerazione una dose giornaliera di 70 mg/m², senza superare una dose giornaliera di 70 mg.

Controindicazioni

Ipersensibilità al caspofungin diacetato o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Con l'uso di caspofungin, sono state riportate delle reazioni anafilattiche. In questo caso si deve interrompere la somministrazione di Caspofungin-Mepha e avviare un trattamento appropriato. Inoltre, in seguito all'infusione di caspofungin sono state riportate possibili reazioni istamino-mediate, quali eruzione cutanea, prurito, sensazione di calore, gonfiore facciale, angioedema o broncospasmo, che possono richiedere l'interruzione e/o un trattamento adeguato.

Dopo l'omologazione, sono stati inoltre riportati (sia negli adulti sia negli adolescenti) casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN), alcuni ad esito fatale. I pazienti con reazioni cutanee allergiche in anamnesi devono quindi essere trattati con particolare cautela.

I dati di sicurezza su una durata del trattamento di oltre 4 settimane sono limitati. In seguito a terapie di più lunga durata (fino a 162 giorni di terapia negli adulti e fino a 87 giorni di terapia nei bambini e negli adolescenti), non è stato osservato alcun altro effetto collaterale.

Con il trattamento con caspofungin, sono stati osservati valori anormali di funzionalità epatica, sia in volontari sani sia nei pazienti (indipendentemente dall'età). In alcuni pazienti con gravi malattie di base che ricevevano più medicamenti concomitanti oltre a caspofungin sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica clinicamente rilevante, epatite e/o insufficienza epatica. I dati disponibili non consentono una valutazione conclusiva su una possibile relazione causale. I pazienti in cui compaiono valori anormali di funzionalità epatica durante l'uso di caspofungin vanno monitorati per rilevare eventuali segni di un peggioramento della funzionalità epatica, e il rapporto rischio/beneficio di una continuazione della terapia con Caspofungin-Mepha deve essere riesaminato.

L'uso concomitante di caspofungin e ciclosporina è stato studiato in volontari sani e in pazienti adulti (cfr. anche «Interazioni»). In alcuni volontari sani che avevano ricevuto 2 dosi da 3 mg/kg di ciclosporina in concomitanza con caspofungin sono stati osservati livelli transitoriamente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) fino a 3 volte il valore superiore della norma, che sono regrediti dopo la sospensione del trattamento. In uno studio retrospettivo post-marketing non sono stati osservati effetti indesiderati gravi a carico del fegato in 40 pazienti che avevano ricevuto caspofungin e ciclosporina per periodi da 1 a 290 giorni (mediana: 17,5 giorni). Questi dati suggeriscono che il caspofungin può essere usato nei pazienti che ricevono ciclosporina, se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio; in questo caso, si raccomanda comunque uno stretto monitoraggio dei livelli degli enzimi epatici.

Utilizzo durante la terapia renale sostitutiva (renal replacement therapy, RRT)

In pazienti che ricevono caspofungin durante una RRT continua, l'utilizzo di membrane a base di poliacrilonitrile (ad es. durante l'emofiltrazione o l'emodiafiltrazione) può causare l'adsorbimento del medicamento, il che può ridurre l'efficacia di caspofungin. Un aumento della dose potrebbe non riuscire a prevenire questo effetto. Nei pazienti in RRT continua, si raccomanda di utilizzare una membrana extracorporea alternativa oppure di ricorrere a un altro antimicotico. Il rischio di fallimento terapeutico può portare al peggioramento dell'infezione e alla morte.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi in vitro mostrano che il caspofungin non inibisce alcuno degli enzimi del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, il caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicamenti ad opera del CYP3A4. Il caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed è un substrato debole degli enzimi del citocromo P450.

La ciclosporina (in una dose di 4 mg/kg o in due dosi di 3 mg/kg) ha aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35% in 2 studi clinici negli adulti. Questo aumento della AUC è probabilmente dovuto a una riduzione dell'assorbimento del caspofungin da parte del fegato. Il caspofungin non ha aumentato la concentrazione plasmatica della ciclosporina. In uno studio clinico, in 3 di 4 partecipanti adulti che avevano ricevuto 70 mg di caspofungin al giorno, dal giorno 1 al giorno 10, e due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg ogni 12 ore il giorno 10, sono comparsi il giorno 11 degli aumenti transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT) da 2 a 3 volte i valori normali. Nello stesso studio, in un gruppo separato, 2 degli 8 partecipanti adulti che avevano ricevuto 35 mg di caspofungin al giorno per 3 giorni e ciclosporina (2 dosi da 3 mg/kg ogni 12 ore) il giorno 1 hanno presentato lievi aumenti della ALT (poco sopra il valore normale) il giorno 2. In entrambi i gruppi, gli aumenti dell'aspartato aminotransferasi (AST) sono stati paralleli all'aumento della ALT, ma di minore entità.

Con la rifampicina sono stati condotti 2 studi di interazione: non sono stati rilevati effetti sulla AUC o sulla C_max, in uno studio è stata osservata una riduzione del 30% dei livelli minimi del caspofungin. Inoltre, l'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati disponibili ha mostrato che la somministrazione di altri induttori del metabolismo (efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina) in concomitanza con caspofungin può causare una riduzione clinicamente significativa della concentrazione del caspofungin negli adulti. Per l'associazione di caspofungin con la rifampicina si raccomanda un aumento della dose di mantenimento a 70 mg di caspofungin negli adulti. Tuttavia, in assenza di altri dati clinici, non è possibile formulare raccomandazioni specifiche sul dosaggio per altri induttori.

I risultati delle analisi di regressione dei dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti suggeriscono che la somministrazione concomitante di desametasone e caspofungin può provocare riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni minime del caspofungin. Questo può indicare che con induttori enzimatici i bambini e gli adolescenti abbiano riduzioni simili a quelle degli adulti. Nei bambini e negli adolescenti, quando Caspofungin-Mepha viene somministrato in concomitanza con induttori enzimatici quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, va presa in considerazione una dose giornaliera di 70 mg/m², senza superare una dose massima di 70 mg/giorno.

Negli adulti sani, il caspofungin ha ridotto del 26% la concentrazione ematica del tacrolimus (FK-506) a 12 ore (C_12h). Nei pazienti che ricevono entrambe le terapie contemporaneamente è indicato un monitoraggio regolare della concentrazione di tacrolimus nel sangue e, se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Gli studi clinici in volontari adulti hanno mostrato che la farmacocinetica del caspofungin non viene alterata da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. Il caspofungin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di rifampicina, itraconazolo, amfotericina B o micofenolato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso in gravidanza. Caspofungin-Mepha deve essere usato in gravidanza solo se strettamente necessario.

I dati sperimentali sugli animali non hanno messo in evidenza alcun segno di effetti teratogeni. Tuttavia, nel range di tossicità materna sono stati osservati anche effetti embriotossici (cfr. anche «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se nella specie umana il caspofungin passi nel latte materno. Le donne in trattamento con Caspofungin-Mepha non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Durante l'uso di caspofungin, si sono tuttavia riportati effetti indesiderati quali capogiro, sonnolenza e visione sfocata, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici, 1865 adulti sono stati trattati con dosi singole o multiple di caspofungin: 564 pazienti con febbre e neutropenia (studio sulla terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezioni localizzate da Candida e 394 persone negli studi clinici di fase I. Nello studio sulla terapia empirica, i pazienti avevano ricevuto una chemioterapia per tumori maligni o si erano sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (tra cui 39 trapianti allogenici).

Negli studi sui pazienti con infezioni invasive accertate da Candida, la maggior parte dei pazienti presentava gravi malattie di base (ad es. tumori ematologici o altri tumori maligni, recenti interventi di chirurgia maggiore, infezioni da HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi medicamenti. Anche i pazienti dello studio non comparativo sull'aspergillosi presentavano in molti casi gravi malattie di base predisponenti all'aspergillosi (ad es. trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, tumori ematologici maligni, tumori solidi o trapianto d'organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi medicamenti.

Come effetto indesiderato locale comune a carico del sito di applicazione è comparsa in tutti i gruppi di pazienti una flebite. Altri effetti indesiderati locali osservati sono stati eritema, dolore/sensibilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (<1/10, ≥1/100)

«non comune» (<1/100, ≥1/1000)

«raro» (<1/1000, ≥1/10'000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, conta dei leucociti ridotta.

Non comune: anemia, trombocitopenia, disordine della coagulazione, leucopenia, conta degli eosinofili aumentata, conta dei trombociti diminuita, conta dei trombociti aumentata, conta dei linfociti diminuita, conta dei leucociti aumentata, conta dei neutrofili aumentata.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia.

Non comune: sovraccarico di liquidi, ipomagnesiemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica.

Non nota: ipercalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiro, disgeusia, parestesia, insonnia, sonnolenza, tremore, ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: ittero della sclera, visione sfocata, edema palpebrale, lacrimazione aumentata.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia, aritmie, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia.

Patologie vascolari

Non comune: tromboflebite, vampate, ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: congestione nasale, dolore faringolaringeale, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, rantoli, sibili.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito.

Non comune: dolore addominale, dolore addominale superiore, bocca secca, dispepsia, distensione addominale, ascite, stipsi, disfagia, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale).

Non comune: colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, ittero, funzionalità epatica alterata.

Non nota: γ-glutamiltransferasi aumentata, alterazione clinicamente rilevante della funzionalità epatica tra cui epatite e insufficienza epatica (soprattutto nei pazienti con terapia concomitante multipla).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, eritema, iperidrosi.

Non comune: eritema multiforme, esantemi localizzati e generalizzati (maculare, maculo-papulare, eritematoso, morbilliforme) con o senza prurito, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, lesioni cutanee.

Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (riportata solo nella sorveglianza di post-marketing).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Non comune: mal di schiena, dolori alle estremità, dolori ossei, debolezza muscolare, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: creatinina sierica aumentata, insufficienza renale, insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, brividi, prurito in sede di infusione.

Non comune: spossatezza, sensazione di freddo, sensazione di calore, edema periferico, disturbi toracici, dolore toracico, edema facciale, sensazione di temperatura corporea alterata, malessere, reazioni in sede di iniezione/infusione (eritema, esantema, irritazione, gonfiore, edema, indurimento, stravaso; dolori, flebite).

Nei pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati anche edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e infiltrati radiografici.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, 171 bambini e adolescenti sono stati trattati con dosi singole o multiple di caspofungin: 104 pazienti con febbre e neutropenia, 56 pazienti con candidiasi invasiva, 1 paziente con candidiasi esofagea e 10 pazienti con aspergillosi invasiva. Nel complesso, il profilo di sicurezza di caspofungin nei pazienti pediatrici è stato in generale simile a quello dei pazienti adulti. Effetti indesiderati isolati sono stati osservati con maggiore incidenza nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti, in particolare febbre (molto comune [≥1/10]), conta degli eosinofili aumentata, ipomagnesiemia, glicemia aumentata, tachicardia, ipotensione, dolore in sede di iniezione e vampate (comune [≥1/100, <1/10]). Nei bambini, sono stati riportati anche casi di livelli di fosfato aumentati o diminuiti (comune [≥1/100, <1/10]).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici di fase I sono stati somministrati in 6 persone adulte 210 mg come massima dose singola, che è stata in generale ben tollerata. Inoltre, sono state somministrate in 100 pazienti adulti dosi fino a 150 mg/giorno, per un massimo di 21 giorni, che sono state in generale ben tollerate.

Non esiste alcuna terapia specifica per il sovradosaggio del caspofungin. Se necessario, si raccomandano misure di supporto.

Il caspofungin non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AX04

Meccanismo d'azione

Il caspofungin diacetato è un composto lipopeptidico semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis. Il caspofungin diacetato inibisce la sintesi del beta-(1,3)-D-glucano, un componente principale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti, non presente nelle cellule dei mammiferi.

Microbiologia

Gli studi farmacologici mostrano un'attività in vitro del caspofungin contro le specie di Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) e di Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).

Il test di sensibilità è stato effettuato secondo una modifica dei due metodi M38-A2 (per le specie di Aspergillus) e M27-A3 (per le specie di Candida) del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, già National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]).

Le tecniche standardizzate per il test di sensibilità dei lieviti sono state stabilite da EUCAST.

Non sono disponibili breakpoint stabiliti per il caspofungin contro le specie di Candida secondo il metodo dell'EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

Durante la terapia, in alcuni pazienti sono stati identificati isolati di Candida con sensibilità ridotta al caspofungin. Il meccanismo di resistenza trovato finora ha interessato mutazioni del gene FKS1/2. Le infezioni da ceppi di Candida con questa mutazione erano correlate a risultati clinici insufficienti.

Non è stata ancora stabilita alcuna interpretazione dei breakpoint per le specie di Aspergillus o per altri funghi filamentosi per i quali viene utilizzato il metodo del CLSI o dell'EUCAST.

In vitro è stato rilevato lo sviluppo di una resistenza al caspofungin per Aspergillus spp. Nell'ambito dell'esperienza clinica in pazienti con aspergillosi invasiva sono state osservate resistenze al caspofungin. Il meccanismo della resistenza non è ancora stato determinato.

L'incidenza dello sviluppo di resistenza in vari isolati clinici di Candida e Aspergillus spp. è rara.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

I risultati degli studi negli adulti sono elencati per indicazione. Seguono poi i risultati degli studi nei bambini e negli adolescenti.

Terapia empirica in pazienti adulti con febbre e neutropenia

In uno studio clinico, complessivamente 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati inclusi e trattati con 50 mg di caspofungin al giorno, dopo una dose iniziale di 70 mg, o con amfotericina liposomiale alla dose di 3,0 mg/kg/giorno. I pazienti inclusi avevano ricevuto una chemioterapia per tumori maligni o si erano sottoposti a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche e presentavano neutropenia (<500 cellule/mm³ per 96 ore) e febbre (>38,0°C) che non rispondeva alla terapia antibatterica. I pazienti con terapia concomitante con ciclosporina sono stati esclusi da questi studi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). I pazienti dovevano essere trattati fino alla scomparsa della neutropenia, per un massimo di 28 giorni. Tuttavia, i pazienti con un'infezione micotica documentata potevano essere trattati più a lungo. Se il medicamento era ben tollerato ma la febbre del paziente persisteva e le condizioni cliniche peggioravano dopo 5 giorni di terapia, la dose poteva essere aumentata a 70 mg di caspofungin al giorno (13,3% dei pazienti trattati) o 5,0 mg/kg/giorno di amfotericina liposomiale (14,3% dei pazienti trattati).

La classificazione come responder richiedeva che fossero soddisfatti cumulativamente tutti i 5 criteri seguenti: (1) l'efficace trattamento di qualsiasi infezione micotica presente all'inclusione nello studio, ma rilevata solo successivamente (infezione al basale), (2) nessuna insorgenza di infezione micotica durante la somministrazione del medicamento in studio o entro 7 giorni dopo il completamento del trattamento, (3) sopravvivenza 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio, (4) nessuna interruzione del medicamento in studio a causa di tossicità indotta dal medicamento o per mancata efficacia, (5) risoluzione della febbre nel corso della neutropenia. 1095 pazienti sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia «Modified Intention To Treat (MITT)»: caspofungin (33,9%) è stato efficace quanto l'amfotericina liposomiale (33,7%) (0,2% di differenza con intervallo di confidenza [IC] al 95,2%: -5,6; 6,0) e si è dimostrato significativamente superiore all'amfotericina liposomiale in termini di numero di pazienti con infezione al basale trattata con successo (caspofungin 51,9% [14/27], amfotericina liposomiale 25,9% [7/27]) e in termini di percentuale di pazienti in cui la terapia in studio non è stata prematuramente interrotta a causa di tossicità o mancanza di efficacia (caspofungin 89,7% [499/556], amfotericina liposomiale 85,5% [461/539]). I tassi di risposta al caspofungin e all'amfotericina liposomiale per le infezioni al basale causate da specie di Aspergillus sono stati rispettivamente di 41,7% (5/12) e di 8,3% (1/12), e per quelle causate da specie di Candida rispettivamente di 66,7% (8/12) e 41,7% (5/12).

Candidiasi invasiva

In uno studio cardine che confrontava l'amfotericina B e il caspofungin nel trattamento della candidiasi invasiva sono stati inclusi 239 pazienti. 24 pazienti (11%) presentavano una neutropenia. La candidemia (83%, N=186) e la peritonite da Candida (8%; N=19) sono state diagnosticate più frequentemente; i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio; l'endoftalmite con coltura positiva è stata rilevata solo in un paziente all'inizio dello studio. Dopo una dose iniziale di 70 mg, i pazienti hanno ricevuto dosi giornaliere di 50 mg di caspofungin, mentre l'amfotericina B è stata somministrata a dosi di 0,6-0,7 mg/kg/giorno nei pazienti non neutropenici e di 0,7-1,0 mg/kg/giorno nei pazienti neutropenici. Il successo terapeutico richiedeva sia la scomparsa dei sintomi clinici dell'infezione da Candida, sia l'eradicazione di Candida nei campioni microbiologici. Nell'analisi primaria di efficacia per la risposta dopo la conclusione della terapia endovenosa con il medicamento in studio sono stati inclusi 224 pazienti. I tassi di risposta nel trattamento della candidiasi invasiva per il caspofungin (73% [80/109]) sono stati simili a quelli per l'amfotericina B (62% [71/115]). In un'analisi di efficacia pre-specificata a sostegno dell'analisi primaria, sono stati inclusi 185 pazienti che hanno ricevuto una terapia endovenosa con il medicamento in studio per almeno 5 giorni. In questa analisi, il caspofungin (tasso di risposta dell'81% [71/88]) è stato statisticamente superiore all'amfotericina B (65% [63/97]) alla fine della terapia endovenosa. Nei pazienti con candidemia, i tassi di risposta nell'analisi primaria di efficacia alla fine della terapia endovenosa con il medicamento in studio erano del 72% (66/92) nel gruppo caspofungin e del 63% (59/94) nel gruppo amfotericina B. Nell'analisi di efficacia pre-specificata a sostegno dell'analisi primaria, i tassi di risposta sono stati dell'80% (57/71) nel gruppo caspofungin e del 65% (51/79) nel gruppo amfotericina B. In entrambe le analisi, alla fine della terapia endovenosa il caspofungin è risultato simile all'amfotericina B nel trattamento della candidemia.

In un secondo studio di fase III, randomizzato e in doppio cieco, 204 pazienti con candidiasi invasiva documentata hanno ricevuto 50 mg al giorno (dopo una dose iniziale di 70 mg il giorno 1) o 150 mg al giorno di caspofungin. Non sono stati inclusi i pazienti con sospetta endocardite, meningite od osteomielite da Candida e i pazienti che erano refrattari ad altre sostanze per il trattamento delle infezioni micotiche. I criteri diagnostici, gli endpoint di efficacia e i momenti di valutazione di questo studio sono stati simili a quelli dello studio precedentemente descritto. Si è trattato principalmente di uno studio sulla sicurezza, mentre l'efficacia è stata esaminata solo come endpoint secondario. Il tasso di risposta alla fine del trattamento con caspofungin non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi di trattamento: 72% (73/102) per il gruppo di trattamento caspofungin 50 mg e 78% (74/95) per il gruppo di trattamento caspofungin 150 mg (differenza di 6,3% [IC 95%: -5,9; 18,4]). La sicurezza e la tollerabilità dei due dosaggi sono risultate simili. La mortalità è stata del 33,0% nel braccio a dose elevata e del 28,8% nel braccio a dose standard; questa differenza non è stata statisticamente significativa.

Candidiasi esofagea

Sono stati condotti tre studi comparativi con un totale di 393 pazienti, per esaminare l'efficacia del caspofungin nel trattamento della candidiasi esofagea. Tutti i pazienti inclusi negli studi presentavano una candidiasi esofagea con documentazione microbiologica e con relativi sintomi clinici associati. La maggior parte dei pazienti soffriva di AIDS in stadio avanzato (conta delle cellule CD4 inferiore a 50/mm³). In tutti gli studi, una risposta positiva richiedeva la completa assenza di sintomi e un significativo miglioramento endoscopico entro 5-7 giorni dopo la fine della terapia. In uno studio randomizzato e in doppio cieco, i pazienti con candidiasi esofagea sono stati trattati per 7-21 giorni con 50 mg di caspofungin al giorno o con 200 mg di fluconazolo e.v. al giorno. La percentuale dei pazienti con un successo terapeutico è stata statisticamente simile: 81,5% (66/81) con caspofungin vs. 85,1% (80/94) con fluconazolo, differenza tra le terapie: -3,6% (IC 95%: -14,7; 7,5). Anche le percentuali dei pazienti con miglioramento dei sintomi (caspofungin 90% vs. fluconazolo 89%) o con miglioramento dei risultati endoscopici (caspofungin 85% vs. fluconazolo 90%) sono state statisticamente simili.

Altri due studi di fase II in doppio cieco per la determinazione della dose hanno valutato 3 diversi dosaggi di caspofungin (35 mg, 50 mg, 70 mg al giorno) e amfotericina B (0,5 mg/kg al giorno). Nel primo studio, il tasso di risposta al caspofungin (50 mg al giorno) è stato del 74% (34/46) e quello all'amfotericina B del 63% (34/54). Nel secondo studio, il tasso di risposta al caspofungin 50 mg al giorno è stato del 90% (18/20) e quello all'amfotericina B del 61% (14/23). Dosaggi più elevati di 50 mg di caspofungin non hanno aggiunto benefici per il trattamento della candidiasi esofagea.

Per quanto riguarda l'efficacia di caspofungin nelle infezioni esofagee da Candida refrattarie al fluconazolo si dispone di dati limitati. Caspofungin è stato associato al successo terapeutico in 7 di 10 infezioni da C. albicans che non avevano risposto ad almeno 200 mg di fluconazolo dopo 7 giorni.

Candidiasi orofaringea (OPC)

Non sono disponibili studi randomizzati controllati che dimostrino l'efficacia nella OPC. Segni a favore di un'efficacia provengono dai dati di 2 gruppi di pazienti. Il primo gruppo presentava solo OPC (N=52), mentre il secondo gruppo aveva sia OPC che candidiasi esofagea (N=122). In entrambi i gruppi, il successo terapeutico è stato definito come la regressione completa di tutti i sintomi di malattia orofaringea e di tutte le lesioni visibili.

I pazienti con sola OPC sono stati trattati con caspofungin (N=40) o con amfotericina B (N=12) per 7-10 giorni. 14 dei 40 pazienti che hanno ricevuto caspofungin sono stati trattati con la dose raccomandata di 50 mg al giorno. Il tasso di successo al giorno 3 o 4 dopo il trattamento è stato del 93% (13/14) per caspofungin (50 mg/giorno) e del 67% (8/12) per l'amfotericina B (0,5 mg/kg/giorno). Dosaggi più elevati di 50 mg di caspofungin (70 mg al giorno) non hanno aggiunto benefici clinici per il trattamento della OPC.

Nello studio che esaminava la non inferiorità di caspofungin rispetto al fluconazolo nel trattamento della candidiasi esofagea, un sottogruppo di pazienti (n=122) presentava infezioni da Candida sia orofaringee che esofagee. Il tasso di risposta per la candidiasi orofaringea a 5-7 giorni dalla fine del trattamento era del 71,4% (40/56) nel gruppo caspofungin e dell'83,3% (55/66) nel gruppo fluconazolo. Il tasso di recidiva è stato determinato 14 e 28 giorni dopo la fine del trattamento nei pazienti con successo terapeutico, ed è risultato del 42,5% (17/40) per caspofungin e del 13,2% (7/53) per il fluconazolo a 14 giorni, e del 59% (23/39) per caspofungin e del 35,3% (18/51) per il fluconazolo a 28 giorni.

Aspergillosi invasiva

In 69 pazienti di età compresa tra i 18 e gli 80 anni con aspergillosi invasiva (polmonare, disseminata, sinusale o del sistema nervoso centrale), sono state esaminate la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di caspofungin in uno studio in aperto, non comparativo. Sono stati inclusi pazienti che non avevano risposto ad altri trattamenti antimicotici con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B o itraconazolo (progressione della malattia o nessun miglioramento con altre terapie) o non li avevano tollerati (nefrotossicità, reazioni correlate all'infusione o altre reazioni acute). La diagnosi di aspergillosi invasiva è stata posta secondo i criteri del Mycoses Study Group. Nei pazienti con malattia polmonare, l'aspergillosi invasiva doveva essere confermata da esami tissutali istopatologici positivi o da una coltura positiva di tessuti ottenuti con metodi invasivi, oppure, in caso di esame radiologico positivo, doveva essere supportata da una coltura positiva del lavaggio broncoalveolare o dell'espettorato, dalla rilevazione dell'antigene al test ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay), e/o dal risultato di un esame mediante PCR (reazione a catena della polimerasi). Nei pazienti con interessamento extrapolmonare, l'aspergillosi invasiva doveva essere confermata dall'esame istologico. L'84% dei pazienti non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche e la maggior parte dei pazienti presentava dei tumori maligni ematologici o aveva ricevuto un trapianto allogenico di midollo osseo.

I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 70 mg di caspofungin, seguita da una dose di 50 mg/giorno. La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, con un range compreso tra 1 e 162 giorni.

Il successo terapeutico è stato definito come regressione completa (risposta completa) o miglioramento clinicamente rilevante (risposta parziale) di tutti i sintomi soggettivi e oggettivi e dei pertinenti risultati radiografici. Una malattia stabile e non progressiva è stata valutata come fallimento terapeutico.

Tutti i pazienti sono stati valutati da un gruppo di esperti indipendenti e 63 di loro sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.

Il tasso di risposta è stato del 41% (26/63) nei pazienti che erano stati trattati con almeno una dose di caspofungin e del 50% (26/52) in quelli che erano stati trattati con caspofungin per più di 7 giorni. Nei pazienti che non avevano risposto ad altre terapie, il tasso di successo è stato del 36% (19/53) e in quelli che non avevano tollerato altre terapie del 70% (7/10).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di caspofungin sono state esaminate in due studi prospettici multicentrici in bambini e adolescenti dai 3 mesi ai 17 anni di età.

Il primo è stato uno studio randomizzato in doppio cieco che ha confrontato caspofungin (50 mg/m² e.v. una volta al giorno, con una dose iniziale di 70 mg/m² il giorno 1 [non si dovevano superare i 70 mg al giorno]) con AmBisome^® (3 mg/kg e.v. al giorno) come terapia empirica in 82 pazienti pediatrici dai 2 ai 17 anni d'età con febbre persistente e neutropenia (randomizzazione 2:1 [56 pazienti hanno ricevuto caspofungin, 26 AmBisome^®]). Il disegno dello studio e i criteri di efficacia sono stati simili a quelli dello studio sugli adulti (cfr. Studi clinici, Terapia empirica in pazienti adulti con febbre e neutropenia). I pazienti sono stati suddivisi in categorie di rischio; i pazienti a rischio elevato avevano subito un trapianto allogenico di cellule staminali o avevano avuto una recidiva di leucemia acuta. Il 27% dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento erano pazienti a rischio elevato. I tassi di successo complessivi nella popolazione MITT, aggiustati per le categorie di rischio, sono stati i seguenti: 46% (26/56) per caspofungin e 32% (8/25) per AmBisome^®. Per i pazienti nella categoria a rischio elevato, il tasso di risposta è stato del 60% (9/15) nel gruppo caspofungin e dello 0% (0/7) nel gruppo AmBisome^®.

Il secondo è stato uno studio prospettico, in aperto e non comparativo che ha valutato la sicurezza e l'efficacia del caspofungin in bambini e adolescenti dai 3 mesi ai 17 anni d'età con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea e aspergillosi invasiva (come terapia di salvataggio). Nello studio sono stati impiegati criteri diagnostici basati sui consolidati criteri EORTC/MSG per le infezioni diagnosticate o probabili. Questi criteri erano simili a quelli utilizzati negli studi sugli adulti per queste indicazioni. Di conseguenza, gli endpoint di efficacia e i momenti di valutazione di questo studio sono stati simili a quelli utilizzati nel corrispondente studio sugli adulti. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose di caspofungin di 50 mg/m² e.v. una volta al giorno, con una dose iniziale di 70 mg/m² il giorno 1 (non si dovevano superare i 70 mg al giorno). Dei 49 pazienti che hanno ricevuto caspofungin, 48 sono stati inclusi nell'analisi MITT. Di questi 48 pazienti, 37 avevano una candidiasi invasiva, 10 avevano un'aspergillosi invasiva e 1 paziente aveva una candidiasi esofagea. I tassi di risposta alla fine della terapia con caspofungin nelle analisi MITT sono stati i seguenti: 81% (30/37) per la candidiasi invasiva, 50% (5/10) per l'aspergillosi invasiva e 100% (1/1) per la candidiasi esofagea.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il caspofungin si lega ampiamente all'albumina (circa il 97%). La distribuzione tissutale ha il ruolo prominente nella farmacocinetica del caspofungin e influenza la clearance più dell'eliminazione o del metabolismo. La distribuzione nei tessuti ha raggiunto i valori di picco 1,5-2 giorni dopo la somministrazione. La penetrazione nel cervello non è dimostrata.

Metabolismo

Il caspofungin viene lentamente metabolizzato per idrolisi e N-acetilazione. Il caspofungin si degrada anche spontaneamente per apertura dell'anello. Se si somministra una singola dose di caspofungin [³H]-marcato, sono rilevabili ≥5 giorni dopo l'applicazione piccole quantità (≤7 pmol/mg di proteine o ≤1,3% della dose) di composti con legame covalente alle proteine plasmatiche e riconducibili a due prodotti intermedi reattivi che si formerebbero per degradazione del caspofungin. Il successivo metabolismo produce per idrolisi gli aminoacidi costitutivi e i loro derivati, tra cui la diidrossiomotirosina e la N-acetil-diidrossiomotirosina. Questi due derivati della tirosina si trovano solo nelle urine, suggerendo una rapida clearance renale.

Gli studi in vitro mostrano che il caspofungin non inibisce alcuno degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del sistema del citocromo P450. Il caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed è un substrato debole degli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

L'eliminazione del caspofungin dal plasma è lenta, con una clearance di 10-12 ml/min. La curva di eliminazione del caspofungin è multifasica. Subito dopo l'infusione compare una breve fase alfa, seguita da una fase beta con un'emivita di 9-11 ore. Inoltre, si osserva una fase gamma con un'emivita di 40-50 ore. È stato recuperato circa il 75% di una dose radiomarcata: il 41% nelle urine e il 34% nelle feci. Durante le prime 30 ore dopo la somministrazione di caspofungin, la biotrasformazione e l'escrezione sono molto basse. L'escrezione è lenta e l'emivita terminale della radioattività è stata di 12 giorni. Una piccola quantità di caspofungin viene escreta immodificata nelle urine (circa l'1,4% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso o all'etnia.

Pazienti anziani

Dopo una singola dose di 70 mg di caspofungin, le concentrazioni plasmatiche del caspofungin sono risultate solo lievemente aumentate (aumento dell'AUC di circa il 28%) in donne e uomini anziani sani (≥65 anni) rispetto a volontari maschi giovani. Nei pazienti in terapia empirica o con candidiasi invasiva è stato osservato un effetto altrettanto lieve dell'età nel confronto fra pazienti anziani e pazienti giovani.

Disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6), l'AUC del caspofungin è aumentata di circa il 55% dopo una singola dose di 70 mg rispetto ai volontari sani. In uno studio di 2 settimane con dosi multiple (70 mg il giorno 1, poi 50 mg al giorno), la concentrazione plasmatica in pazienti adulti con insufficienza epatica lieve è risultata lievemente aumentata (AUC aumentata di una percentuale dal 19 al 25%) ai giorni 7 e 14, rispetto al gruppo di controllo. I pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) hanno avuto un aumento medio dell'AUC del 76% dopo una singola dose di 70 mg rispetto al gruppo di controllo (cfr. «Posologia/Impiego»).

Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh maggiore di 9).

Bambini e adolescenti

Caspofungin è stato esaminato in cinque studi prospettici su bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Sono inclusi tre studi di farmacocinetica pediatrica (studio iniziale negli adolescenti [12-17 anni di età] e nei bambini [2-11 anni di età], seguito da uno studio in pazienti più giovani [3-23 mesi di età] e poi da uno studio in neonati e lattanti [<3 mesi] di età).

·Negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (massimo 70 mg al giorno), l'AUC_0-24h plasmatica del caspofungin è stata in generale simile a quella degli adulti trattati con 50 mg al giorno. Tutti gli adolescenti (8) hanno ricevuto dosaggi >50 mg al giorno e 6 di loro hanno ricevuto la dose massima di 70 mg/giorno. Le concentrazioni plasmatiche del caspofungin sono state più basse in questi adolescenti rispetto agli adulti trattati con 70 mg al giorno, ossia il dosaggio più comunemente usato negli adolescenti.

·Nei bambini (dai 2 agli 11 anni di età) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (massimo 70 mg al giorno), l'AUC_0-24h plasmatica del caspofungin dopo dosi multiple è stata simile a quella degli adulti trattati con 50 mg di caspofungin al giorno. Il primo giorno di assunzione, l'AUC_0-24h nei bambini è stata lievemente superiore a quella degli adulti (37% di aumento per 50 mg/m²/giorno rispetto a 50 mg/giorno). Tuttavia, i valori della AUC del giorno 1 in questi bambini sono stati inferiori a quelli degli adulti allo stato stazionario.

·Nei bambini piccoli (dai 3 ai 23 mesi di età) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (massimo 70 mg al giorno), l'AUC_0-24h plasmatica del caspofungin dopo assunzione di dosi multiple è stata simile a quella degli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Come i bambini più grandi, anche i bambini piccoli trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno hanno presentato il giorno 1 valori di AUC_0-24h lievemente più elevati rispetto agli adulti, che ricevevano il dosaggio standard di 50 mg al giorno. I risultati farmacocinetici per il caspofungin nei bambini piccoli (dai 3 ai 23 mesi di età) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno sono stati simili a quelli dei bambini più grandi (dai 2 agli 11 anni di età) trattati con lo stesso regime posologico.

·Nei neonati e nei lattanti (<3 mesi di età) trattati con 25 mg/m² di caspofungin al giorno, la concentrazione di picco del caspofungin (C_1h) e la concentrazione minima del caspofungin (C_24h) dopo dosi multiple sono state simili a quelle degli adulti trattati con 50 mg di caspofungin al giorno. Il giorno 1, in questi neonati e lattanti la C_1h è risultata simile a quella degli adulti e la C_24h lievemente aumentata (36%). Siccome erano disponibili solo pochi campioni di plasma, in questo studio non sono state effettuate misurazioni dell'AUC_0-24h. L'efficacia e la sicurezza di caspofungin nei neonati e nei lattanti sotto i 3 mesi d'età non sono state finora sufficientemente esaminate in studi clinici prospettici.

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione

Nel ratto, il caspofungin alla dose di 5 mg/kg/giorno, tossica per le madri, ha causato una perdita di peso dei feti e spesso un'ossificazione incompleta della testa e del tronco. Inoltre, a questo livello di dose, tossico per le madri, è comparso un aumento dell'incidenza di coste cervicali soprannumerarie nel ratto. Negli studi sugli animali, il caspofungin ha dimostrato di attraversare la barriera placentare.

Genotossicità

Il caspofungin è stato studiato in una serie di test in vitro e non ha mostrato effetti mutageni né genotossici. Inoltre, non sono stati messi in evidenza segni di genotossicità nel test cromosomico in vivo, effettuato su cellule di midollo osseo di topi a cui è stato somministrato il caspofungin per via endovenosa a dosi fino a 12,5 mg/kg.

Non è noto il potenziale immunotossicologico del caspofungin né quello dei suoi addotti proteici risultanti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le soluzioni contenenti glucosio non devono essere usate, perché Caspofungin-Mepha non è stabile in soluzioni contenenti glucosio. Caspofungin-Mepha non deve essere miscelato o infuso assieme ad altri medicamenti, perché non sono disponibili dati sulla compatibilità di caspofungin con altri composti, sostanze ausiliarie o medicamenti somministrati per via endovenosa. Accertarsi dell'assenza di particelle visibili o di alterazioni del colore della soluzione.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato dopo la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Soluzione madre di Caspofungin-Mepha: può essere conservata a massimo 25 °C fino a 24 ore, prima di preparare la soluzione per infusione per il paziente.

Soluzione per infusione diluita per il paziente: la soluzione per infusione diluita per il paziente può essere conservata in una sacca o in un flacone per infusione a massimo 25°C fino a 24 ore o in frigorifero (2-8°C) fino a 48 ore.

Caspofungin-Mepha non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se il prodotto non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso non devono superare le condizioni sopra riportate.

Stabilità della soluzione ricostituita

Soluzione madre di Caspofungin-Mepha: la soluzione deve essere usata immediatamente. Dati di stabilità hanno mostrato che la soluzione per infusione può essere preparata per il paziente con 24 ore di anticipo, se il flaconcino non viene conservato sopra i 25 °C e la ricostituzione avviene con acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione per infusione diluita per il paziente: la soluzione deve essere usata immediatamente. Dati di stabilità hanno mostrato che il prodotto può essere usato entro 24 ore, se non viene conservato sopra i 25 °C, oppure entro 48 ore, se la sacca (flacone) per l'infusione è conservata in ambiente refrigerato (2-8 °C) e la diluizione avviene con soluzione di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili allo 0,9 %, 0,45 % o 0,225 % oppure con soluzione Ringer lattato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e in frigorifero (2-8°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituzione di Caspofungin-Mepha

Caspofungin-Mepha viene preparato in due fasi. Nella prima fase si prepara, dalla polvere liofilizzata, la soluzione madre, dalla quale viene poi preparata la soluzione per infusione in una seconda fase. Controllare visivamente la soluzione per infusione per verificare la presenza di particelle o cambiamento di colore.

Avvertenze per i pazienti adulti

1^a fase: preparazione della soluzione madre:

Per disciogliere il medicamento in polvere, si porta a temperatura ambiente il flaconcino di Caspofungin-Mepha refrigerato. In condizioni asettiche, si aggiungono 10,5 ml di acqua o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino è quindi di 7,2 mg/ml (flaconcino da 70 mg) o di 5,2 mg/ml (flaconcino da 50 mg).

La sostanza biancastra si dissolve completamente. Va mescolata delicatamente, fino a quando la soluzione diventa limpida. Accertarsi dell'assenza di particelle visibili o di alterazioni del colore della soluzione madre, che per ragioni microbiologiche va usata immediatamente, perché Caspofungin-Mepha non contiene conservanti. La soluzione è stabile chimicamente e fisicamente a temperature ≤25°C fino a 24 ore. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

2^a fase: preparazione della soluzione per infusione per il paziente dalla soluzione madre:

Per la soluzione pronta per l'infusione da somministrare al paziente possono essere usate le seguenti soluzioni: soluzione salina fisiologica sterile per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato. In condizioni asettiche, la quantità appropriata di soluzione madre di Caspofungin-Mepha (vedere Tabella 1) viene aggiunta a una sacca o a un flacone per infusione da 250 ml. Se necessario dal punto di vista medico, si possono somministrare dosi giornaliere di 50 mg o 35 mg anche in un volume di infusione più piccolo, di 100 ml. La soluzione per infusione non va usata se risulta torbida o presenta dei precipitati. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione va usata immediatamente, perché Caspofungin-Mepha non contiene conservanti. La soluzione è stabile chimicamente e fisicamente a ≤25°C fino a 24 ore; in frigorifero (2-8°C) fino a 48 ore. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Caspofungin-Mepha va infuso lentamente per via endovenosa in circa 1 ora.

Se vengono somministrate dosi giornaliere >70 mg, l'infusione deve essere più lenta (2 ore).

Tabella 1:

Preparazione di soluzioni per infusione per pazienti adulti

* Per disciogliere la polvere vanno usati 10,5 ml per tutti i flaconcini.

** Se non è disponibile un flaconcino da 70 mg, la dose da 70 mg può essere preparata da due flaconcini da 50 mg.

Avvertenze per l'uso nei bambini e negli adolescenti

Calcolo della superficie corporea (BSA) per i dosaggi pediatrici

Prima di preparare l'infusione, calcolare la superficie corporea (BSA) del paziente usando la seguente formula (formula di Mosteller):

Preparazione dell'infusione da 70 mg/m² per i bambini di età ≥3 mesi da un flaconcino da 70 mg:

1.Determinare la dose iniziale da usare nel bambino, inserendo la BSA del paziente (come calcolata sopra) nella seguente equazione:
BSA (m²) × 70 mg/m² = dose iniziale
La dose massima iniziale al giorno 1 non deve superare i 70 mg, indipendentemente dalla dose calcolata per il paziente.

2.Per disciogliere il medicamento in polvere, si porta a temperatura ambiente il flaconcino di Caspofungin-Mepha refrigerato.

3.In condizioni asettiche, si aggiungono 10,5 ml di acqua o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino è quindi di 7,2 mg/ml.

4.Per la soluzione pronta per l'infusione da somministrare al paziente si possono usare le seguenti soluzioni: soluzione salina fisiologica sterile per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato. Si preleva in condizioni asettiche dal flaconcino il volume corrispondente alla dose iniziale calcolata (cfr. punto 1) e lo si aggiunge a una sacca o a un flacone per infusione da 250 ml. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione va usata immediatamente, perché Caspofungin-Mepha non contiene conservanti. La soluzione è stabile chimicamente e fisicamente a ≤25°C fino a 24 ore; in frigorifero (2-8°C) fino a 48 ore. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Caspofungin-Mepha va infuso lentamente per via endovenosa in circa 1 ora.

5.Se la dose iniziale calcolata è <50 mg, la dose può essere preparata usando un flaconcino da 50 mg. Seguire le fasi 2-4 della sezione «Preparazione dell'infusione da 50 mg/m² per i bambini di età ≥3 mesi da un flaconcino da 50 mg». La concentrazione della soluzione nel flaconcino è quindi di 5,2 mg/ml.

Preparazione dell'infusione da 50 mg/m² per i bambini di età ≥3 mesi da un flaconcino da 50 mg:

1.Determinare la dose di mantenimento giornaliera da usare nel bambino, inserendo la BSA del paziente (come calcolata sopra) nella seguente equazione:
BSA (m²) × 50 mg/m² = dose di mantenimento giornaliera
La dose massima di mantenimento giornaliera non deve superare i 70 mg, indipendentemente dalla dose calcolata per il paziente.

2.Per disciogliere il medicamento in polvere, si porta a temperatura ambiente il flaconcino di Caspofungin-Mepha refrigerato.

3.In condizioni asettiche, si aggiungono 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino è quindi di 5,2 mg/ml.

4.Per la soluzione pronta per l'infusione da somministrare al paziente si possono usare le seguenti soluzioni: soluzione salina fisiologica sterile per preparazioni iniettabili o soluzione Ringer lattato. Si preleva in condizioni asettiche dal flaconcino il volume corrispondente alla dose iniziale calcolata (cfr. punto 1) e lo si aggiunge a una sacca o a un flacone per infusione da 250 ml. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione va usata immediatamente, perché Caspofungin-Mepha non contiene conservanti. La soluzione è stabile chimicamente e fisicamente a ≤25°C fino a 24 ore; in frigorifero (2-8°C) fino a 48 ore. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Caspofungin-Mepha va infuso lentamente per via endovenosa in circa 1 ora.

5.Se la dose di mantenimento giornaliera calcolata è >50 mg, la dose può essere preparata usando un flaconcino da 70 mg. Seguire le fasi 2-4 della sezione «Preparazione dell'infusione da 70 mg/m² per i bambini di età ≥3 mesi da un flaconcino da 70 mg». La concentrazione della soluzione nel flaconcino è quindi di 7,2 mg/ml.

La soluzione preparata è limpida quasi quanto la stessa quantità di solvente o di acqua purificata, come da verifica in un recipiente simile. La soluzione non va usata se risulta torbida o presenta dei precipitati.

Numero dell'omologazione

67231 (Swissmedic).

Confezioni

Caspofungin-Mepha 50 mg polvere per soluzione per infusione: confezione da 1 flaconcino. (A)

Caspofungin-Mepha 70 mg polvere per soluzione per infusione: confezione da 1 flaconcino. (A)

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Luglio 2026.

Numero interno della versione: 5.1