NovoSeven®
Novo Nordisk Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Eptacogum alfa (attivato)* (fattore VIIa della coagulazione ricombinante).
*Prodotto in cellule renali di criceto neonato (BHK – Baby Hamster Kidney Cells) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Sostanze ausiliarie
Polvere: Natrii chloridum**, Calcii chloridum dihydricum, Glycylglycinum, Polysorbatum 80, Mannitolum, Saccharum, Methioninum.
Solvente: Histidinum, Aqua ad iniectabile.
**La soluzione iniettabile, dopo la ricostituzione, contiene 0.92 mg di sodio per ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Soluzione iniettabile stabile a temperatura ambiente. Per uso endovenoso
Flaconcino con polvere da 1 mg (corrispondente a 50 KUI/flaconcino), 2 mg (corrispondente a 100 KUI/flaconcino), 5 mg (corrispondente a 250 KUI/flaconcino), 8 mg (corrispondente a 400 KUI/flaconcino). 1 KUI corrisponde a 1000 unità internazionali (International Units).
Solvente in siringa preriempita da 1 ml (per 1 mg), 2 ml (per 2 mg), 5 ml (per 5 mg) e 8 ml (per 8 mg).
Polvere liofilizzata bianca.
Solvente: soluzione limpida, incolore.
Dopo la ricostituzione con il solvente, il prodotto contiene 1 mg/ml di eptacog alfa (corrispondente a 50 KUI/ml) e 10 mg/ml di saccarosio. La soluzione ricostituita ha un pH approssimativamente uguale a 6.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
NovoSeven è indicato per il trattamento di episodi emorragici e in caso di interventi chirurgici in pazienti emofilici e non emofilici che hanno sviluppato anticorpi contro i fattori VIII o IX della coagulazione, in pazienti con deficit del fattore VII congenito e in pazienti con tromboastenia di Glanzmann con anticorpi contro la glicoproteina IIb/IIIa e/o HLA e con refrattarietà attuale o precedente alla trasfusione piastrinica.
Gravi emorragie postpartum
NovoSeven è indicato per il trattamento dell'emorragia postpartum grave quando i medicamenti uterotonici non sono sufficienti per ottenere l'emostasi.
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi emorragici.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Posologia abituale
Emofilia A o B con inibitori o quando si prevede una risposta anamnestica intensa
Dose
NovoSeven deve essere somministrato il prima possibile dopo l'insorgenza di un episodio emorragico. Si raccomanda una dose iniziale di 90 μg/kg di peso corporeo somministrato in bolo endovenoso per un periodo di 2-5 minuti.
Dopo la dose iniziale di NovoSeven, ulteriori iniezioni possono essere necessarie. La durata del trattamento e l'intervallo tra le somministrazioni variano a seconda della gravità dell'emorragia, delle procedure invasive o dell'intervento chirurgico eseguito.
Popolazione pediatrica
L'esperienza clinica attuale non giustifica in generale una differenza di dosaggio nei bambini rispetto agli adulti, sebbene la clearance nei bambini piccoli sia più rapida che negli adulti. Pertanto, nei pazienti pediatrici possono essere necessarie dosi di rFVIIa più elevate per ottenere concentrazioni plasmatiche simili a quelle dei pazienti adulti. Vedere anche il paragrafo «Farmacocinetica».
Intervallo di somministrazione
La somministrazione deve essere effettuata inizialmente ogni 2 - 3 ore per ottenere l'emostasi.
Se è necessario continuare la terapia, una volta raggiunta un'emostasi efficace, l'intervallo di somministrazione può essere aumentato ad ogni 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui è ritenuto indicato il trattamento.
Episodi emorragici da lievi a moderati (incluso trattamento domiciliare)
L'intervento precoce è risultato essere efficace nel trattamento degli episodi emorragici articolari, muscolari e mucocutanei, da lievi a moderati. Sulla base dei dati clinici, si possono raccomandare due regimi di dosaggio:
·da 2 a 3 iniezioni di 90 μg per kg di peso corporeo somministrate ad intervalli di 3 ore. Se viene richiesto un trattamento ulteriore, può essere somministrata un'altra dose di 90 μg per kg di peso corporeo.
·Una singola iniezione di 270 μg per kg di peso corporeo. Nei pazienti anziani non vi è alcuna esperienza clinica con l'uso di questa singola dose di 270 µg per kg di peso corporeo.
La durata del trattamento domiciliare non deve protrarsi oltre le 24 ore.
In uno studio clinico, il regime di dosaggio di 90 µg per kg di peso corporeo a intervalli di 3 ore ha mostrato una tendenza verso una migliore efficacia rispetto alla dose singola di 270 µg per kg di peso corporeo.
Episodi emorragici gravi
A titolo indicativo, si consiglia un dosaggio iniziale di 90 μg per kg di peso corporeo e.v., che può essere somministrato durante il trasporto nell'ospedale presso il quale il paziente viene solitamente trattato. La successiva somministrazione varia secondo il tipo e la gravità dell'emorragia. La frequenza di somministrazione dovrebbe essere inizialmente ogni 2 ore, sino al miglioramento clinico. Se è opportuno prolungare la terapia, l'intervallo fra una somministrazione e l'altra può essere aumentato sino a 3 ore per 1 - 2 giorni. Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono essere aumentati a 4, 6, 8 o 12 ore. Un'emorragia estesa può essere trattata per 2-3 settimane, ma può anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una giustificazione clinica.
Procedura invasiva/intervento chirurgico
Un dosaggio iniziale di 90 μg per kg di peso corporeo va somministrato tramite iniezione endovenosa immediatamente prima dell'intervento. La somministrazione va ripetuta allo stesso dosaggio dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2 - 3 ore per le prime 24 - 48 ore, in relazione al tipo di intervento effettuato e allo stato clinico del paziente. Nelle chirurgie maggiori il trattamento dovrebbe protrarsi per 6 - 7 giorni con intervalli fra una dose e l'altra di 2 - 4 ore. Successivamente l'intervallo tra le somministrazioni può essere portato a 6 - 8 ore per ulteriori 2 settimane di trattamento. Nelle chirurgie maggiori la terapia può essere protratta per un periodo di 2 - 3 settimane fino a guarigione.
Emofilia acquisita
Dose e intervallo tra le somministrazioni
NovoSeven deve essere somministrato il prima possibile dopo l'insorgenza di un episodio emorragico. La dose iniziale raccomandata, somministrata per iniezione in bolo endovenoso, è di 90 μg per kg di peso corporeo. Se necessario, dopo la dose iniziale di NovoSeven possono essere somministrate ulteriori iniezioni. La durata del trattamento e l'intervallo tra le iniezioni dipendono dalla gravità dell'emorragia, dalle procedure invasive o dall'intervento chirurgico effettuato.
L'intervallo iniziale tra le somministrazioni deve essere di 2 - 3 ore. Una volta ottenuta l'emostasi, l'intervallo tra le somministrazioni può essere portato progressivamente a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui si ritiene che il trattamento sia indicato.
Deficit di fattore VII
Dose e intervallo tra le somministrazioni
Per il trattamento di episodi emorragici e per la prevenzione di emorragie in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive il dosaggio consigliato è di 15 - 30 μg per kg di peso corporeo (e.v.) ogni 4 - 6 ore fino a raggiungere l'emostasi. La dose e la frequenza delle somministrazioni variano da paziente a paziente.
Tromboastenia di Glanzmann
Dose e intervallo tra le somministrazioni
Per il trattamento di episodi emorragici e per la prevenzione dei sanguinamenti in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive il dosaggio consigliato è di 90 μg (range 80 - 120 μg) per kg di peso corporeo, con intervalli di 2 ore (1,5 - 2,5 ore). Per garantire un'emostasi efficace, è necessario somministrare un minimo di 3 dosi. La via di somministrazione raccomandata è quella in bolo endovenoso poiché può comparire una mancanza di efficacia in associazione all'infusione continua. Nei pazienti con tromboastenia di Glanzmann sono stati riportati eventi tromboembolici.
Per i pazienti che non sono refrattari, le piastrine sono la prima linea di trattamento per la tromboastenia di Glanzmann.
Gravi emorragie postpartum
Intervallo posologico e intervallo tra le somministrazioni
L'intervallo posologico raccomandato per il trattamento delle emorragie è di 60-90 µg per kg di peso corporeo, somministrati come iniezione in bolo endovenoso. Il picco dell'effetto procoagulante è previsto dopo 10 minuti. Se la risposta emostatica è insufficiente, si può somministrare una seconda dose dopo 30 minuti. La posologia e l'intervallo di somministrazione devono essere basati sulla risposta clinica e adattati a ciascuna paziente.
I regimi di trattamento standard devono essere proseguiti in base alle esigenze della singola paziente. Si raccomanda di mantenere una concentrazione di fibrinogeno e una conta piastrinica adeguate per ottimizzare i benefici del trattamento con NovoSeven.
Analisi di laboratorio
La correlazione tra il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e i livelli di FVII:C è stata studiata in un laboratorio centrale. Non è stato possibile definire un range terapeutico per nessuno dei test.
Non è necessario un monitoraggio di laboratorio della terapia con NovoSeven. Il dosaggio deve essere stabilito in base alla gravità delle condizioni emorragiche e alla risposta clinica alla somministrazione di NovoSeven.
Modo di somministrazione
Somministrazione della soluzione iniettabile
La ricostituzione di NovoSeven viene eseguita come indicato in «Indicazioni per la manipolazione»; la somministrazione viene eseguita tramite iniezione endovenosa in bolo per un tempo di 2-5 minuti.
Controindicazioni
NovoSeven è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo, a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie o alle proteine bovine, di topo o di criceto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale (Tissue Factor) può essere espresso in modo più esteso del normale, vi può essere un potenziale rischio di sviluppo di eventi trombotici o di induzione della coagulazione intravascolare disseminata (DIC) in associazione al trattamento con NovoSeven.
Tali situazioni possono riguardare pazienti con aterosclerosi avanzata, lesione da schiacciamento (crush syndrome), setticemia o DIC, e pazienti sottoposti ad intervento chirurgico con estesa lesione tissutale. A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, è richiesta cautela nella somministrazione di NovoSeven in pazienti con una storia di patologia coronarica, di disturbi epatici, dopo interventi chirurgici, nelle donne in gravidanza o in periparto, in neonati e in pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravasale disseminata. In ognuna di queste situazioni, il potenziale beneficio del trattamento con NovoSeven deve essere valutato rispetto al rischio di queste complicazioni.
Poiché il fattore VIIa della coagulazione ricombinante può contenere tracce di proteine murine (massimo 1,2 ng/mg di rFVIIa), proteine bovine (massimo 30 ng/mg di rFVIIa) e proteine di criceto (massimo 19 ng di proteine BHK/mg di rFVIIa), esiste la possibilità remota che i pazienti trattati con NovoSeven possano sviluppare ipersensibilità a queste proteine. In tali casi deve essere considerato il trattamento con antistaminici e.v. Se si verificano reazioni allergiche o reazioni anafilattoidi, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock, devono essere attuati i trattamenti medici standard. I pazienti devono essere informati dei primi segni di reazioni di ipersensibilità. Se tali sintomi si verificano, si raccomanda ai pazienti di sospendere immediatamente l'uso del prodotto e di contattare il medico.
Il trattamento con NovoSeven deve avvenire solo dopo aver consultato il medico curante. In caso di gravi emorragie NovoSeven deve essere somministrato preferibilmente in centri esperti nel trattamento di pazienti emofiliaci con inibitori dei fattori VIII o IX della coagulazione, o se ciò non è possibile, in stretta collaborazione con un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.
La durata del trattamento domiciliare non deve protrarsi oltre le 24 ore.
Se l'emorragia non è tenuta sotto controllo è obbligatorio il trattamento ospedaliero. I pazienti o coloro che si occupano della loro assistenza devono informare non appena possibile il medico o il personale dell'ospedale riguardo a tutte le somministrazioni di NovoSeven.
Eventi trombotici sono stati segnalati in pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven durante interventi chirurgici. Tuttavia, il rischio di trombosi in pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven non è noto (vedere «Farmacodinamica»).
Pazienti con emofilia A e B
Non vi è alcuna esperienza clinica di somministrazione di una singola dose di 270 µg per kg di peso corporeo in pazienti anziani.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non è noto il rischio di una potenziale interazione tra rFVIIa e altri concentrati dei fattori della coagulazione.
L'uso contemporaneo con NovoSeven di concentrati del complesso protrombinico, attivati e non, deve essere evitato.
Nei pazienti emofilici la somministrazione di antifibrinolitici riduce la perdita di sangue associata ad interventi chirurgici, specialmente nella chirurgia delle mucose. Gli antifibrinolitici sono utilizzati anche per ridurre la perdita di sangue nelle donne con emorragia postpartum. L'esperienza iniziale ha mostrato che la somministrazione concomitante di NovoSeven e di antifibrinolitici in caso di interventi minori e maggiori è vantaggiosa e sicura. Non sono ancora disponibili studi clinici che documentino tali vantaggi. Non è quindi possibile formulare raccomandazioni terapeutiche in merito con linee guida sul dosaggio. Gli antifibrinolitici vengono somministrati per proteggere il coagulo di fibrina dalla normale fibrinolisi fisiologica locale. Gli antifibrinolitici (acido tranexamico) sono stati somministrati per via endovenosa in pazienti trattati con NovoSeven immediatamente prima dell'intervento e ogni 6 ore nelle prime 24 ore dopo l'intervento. Il trattamento è stato continuato per diversi giorni dopo l'intervento.
L'esperienza nella somministrazione di antifibrinolitici in concomitanza con il trattamento con NovoSeven è limitata.
È stato riportato che gli antifibrinolitici, compreso l'acido tranexamico, riducono le emorragie post-operatorie nei pazienti emofilici.
Sulla base di uno studio preclinico (vedere «Dati preclinici») non si raccomanda la combinazione di rFVIIa e rFXIII.
Non sono disponibili dati clinici sull'interazione tra rFVIIa e rFXIII.
Gravidanza, allattamento
Riproduzione, gravidanza, fertilità
Quale misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di NovoSeven durante la gravidanza. Studi riproduttivi negli animali hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa di NovoSeven non ha alcun effetto sullo sviluppo fetale, sulla fertilità o sulla riproduzione. Non è noto se NovoSeven possa causare danni al feto quando viene somministrato a una donna in gravidanza o se possa compromettere la capacità riproduttiva.
NovoSeven può essere usato in gravidanza solo quando è assolutamente necessario.
Allattamento
Non è noto se rFVlla sia escreto nel latte materno umano. L'escrezione di rFVIIa nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione se continuare/sospendere l'allattamento o continuare/sospendere la terapia con NovoSeven deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con NovoSeven per la donna.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Studi clinici condotti su 484 pazienti (comprendenti 4297 episodi di trattamento) con emofilia A e B, emofilia acquisita, deficit di fattore VII e tromboastenia di Glanzmann mostrano che le reazioni avverse al farmaco sono comuni (da ≥1/100 a <1/10). Essendo il numero totale di episodi di trattamento negli studi clinici inferiore a 10'000, la frequenza delle reazioni avverse al farmaco più bassa possibile che può essere assegnata è «rara» (da ≥1/10'000 a <1/1000).
Le più frequenti reazioni avverse al farmaco sono piressia ed eruzione cutanea (entrambe non comuni); le reazioni avverse più gravi sono gli eventi tromboembolitici (rari).
Elenco degli effetti indesiderati
Le frequenze degli effetti indesiderati (sia gravi che non gravi) sono definite come segue e suddivise secondo la classificazione sistemica organica MedDRA:
·«Molto comune» (≥1/10)
·«Comune» (<1/10, ≥1/100)
·«Non comune» (<1/100, ≥1/1000)
·«Raro» (<1/1000, ≥1/10'000)
·«Molto raro» (<1/10'000)
·«Frequenza non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
L'elenco seguente include effetti indesiderati segnalati durante gli studi clinici e provenienti da segnalazioni spontanee (post-marketing).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: coagulazione intravascolare disseminata e relativi risultati di laboratorio, compresi elevati livelli di D-dimero e diminuiti livelli di ATIII (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), coagulopatia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità.
Frequenza non nota: reazione anafilattica.
Patologie del sistema nervoso
Raro: mal di testa.
Patologie vascolari
Non comune: eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda, trombosi nella sede di iniezione e.v., embolia polmonare, eventi tromboembolici del fegato compresa trombosi della vena porta, trombosi della vena renale, tromboflebite, tromboflebite superficiale e ischemia intestinale).
Raro: eventi tromboembolici arteriosi (infarto miocardico, infarto cerebrale, ischemia cerebrale, occlusione dell'arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi dell'arteria renale, ischemia periferica, trombosi arteriosa periferica e ischemia intestinale), angina pectoris.
Frequenza non nota: trombo intracardiaco.
Patologie gastrointestinali
Raro: nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea (inclusa dermatite allergica ed esantema eritematoso), prurito e orticaria.
Frequenza non nota: arrossamento (flushing), angioedema.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: diminuzione della risposta terapeutica, piressia.
Raro: reazione nella sede di iniezione con dolore.
Esami diagnostici
Raro: aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi e protrombina.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Immunogenicità
Non sono stati segnalati anticorpi inibitori verso NovoSeven o il fattore VII in pazienti con emofilia A o B, tuttavia lo sviluppo di anticorpi inibitori verso NovoSeven è stato segnalato in un registro dello studio osservazionale post-marketing di pazienti con deficit congenito del FVII.
In alcuni casi, gli anticorpi hanno mostrato un effetto inibitorio in vitro. Possibili fattori di rischio sono trattamenti precedenti con plasma umano e/o fattore VII plasma-derivato, grave mutazione nel gene del fattore VII e sovradosaggio di NovoSeven. I pazienti con deficit di fattore VII devono essere controllati in relazione agli anticorpi verso il fattore VII.
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati i seguenti eventi avversi: eventi tromboembolici arteriosi (compresa l'ischemia intestinale), eventi tromboembolici venosi (incluse embolia polmonare, trombosi venosa profonda, flebite), coagulazione intravascolare disseminata, reazioni allergiche (incluse reazioni anafilattiche e angioedema) e riduzione della risposta terapeutica.
I dati aggregati provenienti da studi clinici controllati con placebo condotti al di fuori delle indicazioni attualmente omologate indicano un rischio maggiore (5,6% dei pazienti trattati con NovoSeven rispetto al 3% dei pazienti trattati con placebo) di eventi tromboembolici arteriosi avversi, inclusi infarto del miocardio, ischemia miocardica, infarto cerebrale e ischemia cerebrovascolare, derivanti dall'uso di NovoSeven rispetto al placebo.
Eventi tromboembolici venosi come la trombosi venosa profonda, la trombosi della vena porta e l'embolia polmonare sono stati riportati in studi clinici.
La sicurezza e l'efficacia di NovoSeven al di fuori delle indicazioni omologate non è stata dimostrata; pertanto l'uso di NovoSeven al di fuori delle indicazioni omologate non è raccomandato.
Popolazioni speciali
Pazienti con emofilia acquisita
In studi clinici condotti su 61 pazienti con emofilia acquisita per un totale di 100 episodi trattati, le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state riportate più frequentemente: eventi tromboembolici arteriosi specifici (occlusione dell'arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare), eventi tromboembolici venosi specifici (embolia polmonare e trombosi venosa profonda), angina pectoris, nausea, piressia, rash eritematoso e accertamenti di livelli aumentati di prodotti della degradazione della fibrina.
Donne con gravi emorragie postparto
Eventi tromboembolici venosi sono stati riportati in 5 pazienti trattate con NovoSeven (1,2%) e in 7 pazienti non trattate con NovoSeven (1,4%) in uno studio clinico e in studi non interventistici che hanno coinvolto 409 pazienti trattate con NovoSeven (intervallo posologico mediano: 58-105 µg/kg) e 485 pazienti non trattate con NovoSeven. Eventi tromboembolici arteriosi sono stati riportati in una paziente trattata con NovoSeven (0,2%) e in una paziente non trattata con NovoSeven (0,2%).
Le circostanze cliniche associate alla gravidanza e alle gravi emorragie postparto (parto, gravi emorragie, trasfusioni, CID, interventi chirurgici/invasivi e coagulopatia) sono fattori noti che contribuiscono a tale rischio tromboembolico (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con tromboastenia di Glanzmann
Pazienti con tromboastenia di Glanzmann sono stati trattati nell'ambito di uno studio clinico per 24 episodi di emorragia e un intervento chirurgico. Nello studio clinico non sono stati riportati eventi avversi.
Nota sulla notifica di effetti indesiderati
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Negli studi clinici non sono state studiate le dosi limite di tossicità di NovoSeven.
In 13 anni sono stati riportati tre casi di sovradosaggio in pazienti con emofilia. La sola complicazione riportata legata a un sovradosaggio è stato un lieve aumento transitorio della pressione arteriosa in un paziente di 16 anni trattato con 24 mg di rFVIIa invece che con 5,5 mg.
Nessun caso di complicanza trombotica da sovradosaggio è stato riportato in pazienti con emofilia, emofilia acquisita o tromboastenia di Glanzmann.
In pazienti con deficit di fattore VII, per cui la dose consigliata è 15 - 30 μg/kg di rFVIIa, un episodio di sovradosaggio associato a un evento trombotico (ictus occipitale) si è verificato in un paziente anziano (>80 anni) maschio trattato con una dose 10 - 20 volte superiore a quella raccomandata. Inoltre, lo sviluppo di anticorpi verso NovoSeven e FVII è stato associato a sovradosaggio in un paziente con deficit di fattore VII.
Lo schema del dosaggio non deve essere aumentato al di sopra delle dosi raccomandate per mancanza di informazioni sui rischi aggiuntivi in cui si può incorrere.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
B02BD08
Meccanismo di azione
NovoSeven contiene il fattore VII della coagulazione attivato ricombinante. Il fattore umano VII è stato clonato ed espresso in cellule renali di criceto neonato (BHK). Il fattore ricombinante VII viene secreto dalle cellule BHK e attivato durante il processo di purificazione. Il fattore di coagulazione ricombinante VIIa NovoSeven è strutturalmente molto simile al fattore VII attivato ottenuto dal plasma umano con piccole differenze solo nella glicosilazione.
Farmacodinamica
Il fattore VIIa, in combinazione con il fattore tissutale rilasciato nella sede della lesione, può attivare il fattore X nel fattore Xa e il fattore IX nel fattore IXa. Il fattore Xa converte la protrombina in trombina, il che, con la successiva conversione del fibrinogeno in fibrina, porta alla formazione di un coagulo di fibrina e quindi all'induzione dell'emostasi locale. Il rischio di attivazione sistemica del sistema di coagulazione è minimo in quanto il fattore VII attivato, se non è complessato con il fattore tessutale, è proteoliticamente inattivo. Un rischio teorico di sviluppo dell'attivazione sistemica della coagulazione non può essere completamente escluso in pazienti affetti da patologie predisponenti alla DIC.
Poiché NovoSeven può attivare direttamente il fattore X anche in assenza dell'attività dei fattori VIII o IX, può essere utilizzato per trattare le emorragie in pazienti con anticorpi inibitori dei fattori di coagulazione VIII o IX.
Efficacia clinica
Deficit congenito del fattore VII
In un registro osservazionale (F7HAEM-3578) comprendente pazienti con deficit congenito del fattore VII, 3 pazienti chirurgici su 91 hanno subito eventi tromboembolici.
Gravi emorragie postparto
Uno studio clinico multicentrico in aperto (NN7711-4816) ha valutato l'efficacia e la sicurezza di NovoSeven in 84 donne con grave emorragia postparto. Le pazienti sono state randomizzate al trattamento con una singola dose di 60 µg/kg di NovoSeven (in aggiunta alle cure standard; n = 42) o alla terapia di riferimento (solo cure standard; n = 42) dopo la mancata risposta agli uterotonici (sulprostone). I gruppi di trattamento erano ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche e di trattamento dell'emorragia postparto prima della randomizzazione. La somministrazione di NovoSeven alle donne con grave emorragia postparto ha comportato un rischio inferiore del 45% (IC 95% [24%; 60%], p<0,0001) di interventi invasivi, definiti come legatura dell'arteria uterina/arteria iliaca interna, sutura della compressione uterina, embolizzazione dell'arteria uterina e isterectomia. Complessivamente, 3 donne del gruppo NovoSeven sono state sottoposte a isterectomia rispetto a 8 donne del gruppo di riferimento (riduzione del rischio relativo = 63%; intervallo di confidenza al 95% [-32%; 89%]; p=0,1944). Nel gruppo di riferimento, 8 delle 42 pazienti hanno ricevuto NovoSeven come trattamento compassionevole in fase avanzata, in via sperimentale, per evitare l'isterectomia d'emergenza, che ha avuto successo in 2 casi.
«Grave emorragia postparto» è stata definita come perdita di sangue ≥1500 ml e/o instabilità emodinamica e/o necessità di trasfusione di concentrati eritrocitari.
Farmacocinetica
Assorbimento
Soggetti sani
Usando il test di coagulazione sul fattore VII, la farmacocinetica di rFVIIa è stata studiata in 35 soggetti sani, caucasici e giapponesi, in uno studio dose-effetto. I soggetti erano divisi per sesso ed etnia e trattati con 40, 80 e 160 μg di rFVIIa per kg di peso corporeo e/o placebo (3 dosi per ciascuno). I profili farmacocinetici hanno mostrato una proporzionalità al dosaggio. La farmacocinetica è risultata molto simile tra i sessi e i gruppi etnici.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio allo steady state oscillava tra 130 e 165 ml/kg.
Metabolismo
Eliminazione
Il valore medio di clearance era compreso tra 33,3 e 37,2 ml/h × kg e l'emivita terminale media era compresa tra 3,9 e 6,0 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Emofilia A e B con inibitori
Usando il test di coagulazione sul fattore VII, la farmacocinetica di rFVIIa è stata studiata in 12 pazienti pediatrici (2 – 12 anni) e 5 pazienti adulti in stato di non sanguinamento. La proporzionalità della dose è stata dimostrata nei bambini con dosi sperimentali di 90 e 180 μg per kg di peso corporeo, in accordo con i precedenti risultati a dosaggi inferiori (17,5 – 70 μg/kg di rFVIIa). La clearance media è risultata essere circa il 50% più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (78 rispetto a 53 ml/h × kg) e l'esposizione (AUC) circa il 33% più bassa, mentre il valore medio dell'emivita terminale è risultato pari a 2,3 ore in entrambi i gruppi. Il volume medio di distribuzione allo steady state è stato di 196 ml/kg nei pazienti pediatrici e 159 ml/kg negli adulti.
Deficit di fattore VII
La farmacocinetica di singole dosi di rFVIIa – 15 e 30 μg per kg di peso corporeo – non ha mostrato differenze significative tra le due dosi utilizzate relativamente ai parametri indipendenti dalla dose: clearance corporea totale (70,8 – 79,1 ml/h × kg), volume di distribuzione allo steady state (280 – 290 ml/kg), emivita (2,82 – 3,11 h) e tempo medio di permanenza (3,75 – 3,80 h). Il recupero medio nel plasma in vivo era pari al 20% circa.
Tromboastenia di Glanzmann
La farmacocinetica di rFVIIa nei pazienti con tromboastenia di Glanzmann non è stata ancora studiata; tuttavia, si prevedono valori farmacocinetici simili a quelli riscontrati nei pazienti con emofilia A e B.
Dati preclinici
Dai risultati degli studi sulla riproduzione negli animali si è concluso che la somministrazione endovenosa di NovoSeven non ha alcun effetto sullo sviluppo dei feti, sulla fertilità e sul comportamento di accoppiamento.
In un avanzato modello sperimentale cardiovascolare condotto su scimmie cynomolgus, un potenziale effetto sinergico del trattamento combinato di rFXIII e rFVIIa a dosi inferiori rispetto alla somministrazione dei singoli componenti si è manifestato con un'eccessiva risposta farmacologica (trombosi e morte).
Altre indicazioni
Incompatibilità
NovoSeven non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato in flebo.
Stabilità
NovoSeven non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Dopo la ricostituzione, la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 6 ore a 25 °C e 24 ore a 5 °C.
Per motivi microbiologici, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzata immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a temperature di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate.
Uso di siringhe in polipropilene negli ospedali
È stato dimostrato che la stabilità chimica e fisica dopo la preparazione della soluzione iniettabile in siringhe di polipropilene è di 24 ore a 25 °C. Il preparato pronto per l'uso può essere conservato in siringhe di polipropilene solo se la ricostituzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
La polvere e il solvente di NovoSeven non devono essere conservati a temperature superiori a 25 °C e devono essere conservati al di fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non congelare per evitare di danneggiare il flaconcino del solvente.
Indicazioni per la manipolazione
Polvere di NovoSeven in flaconcino e soluzione in siringa preriempita
Preparazione della soluzione iniettabile
Il flaconcino di NovoSeven polvere e la siringa preriempita con il solvente devono essere a temperatura ambiente durante la ricostituzione. Rimuovere il cappuccio di plastica dal flaconcino. Se il cappuccio è allentato o mancante, non usare il flaconcino. Pulire il tappo di gomma sul flaconcino con un tampone sterile imbevuto di alcool e lasciare asciugare per alcuni secondi prima dell'uso - dopo averlo pulito non toccare più.
Togliere il sigillo di carta protettivo dall'adattatore. Non estrarre l'adattatore del flaconcino dal cappuccio protettivo. Se il sigillo protettivo non è chiuso ermeticamente o è rotto, non utilizzare l'adattatore. Ribaltare il cappuccio protettivo e agganciare l'adattatore del flaconcino sul flaconcino. Premere leggermente il cappuccio protettivo tra il pollice e l'indice. Rimuovere il cappuccio protettivo dall'adattatore.
Avvitare l'asta dello stantuffo in senso orario allo stantuffo all'interno della siringa preriempita fino a sentire una resistenza. Togliere il cappuccio della siringa dalla siringa preriempita piegandolo verso il basso fino alla rottura - non toccare la punta della siringa sotto il cappuccio della siringa. Se il cappuccio della siringa è allentato o mancante, non usare la siringa preriempita.
Avvitare saldamente la siringa preriempita all'adattatore fino a quando non si avverte una resistenza. Tenere la siringa preriempita leggermente inclinata con il flaconcino rivolto verso il basso. Spingere lo stantuffo per iniettare tutto il solvente nel flaconcino. Tenere lo stantuffo premuto a fondo e ruotare delicatamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si scioglie. Non agitare il flaconcino per evitare la formazione di schiuma.
Se è necessaria una dose maggiore, ripetere la procedura con altri flaconcini, siringhe pre-riempite e adattatori per il flaconcino.
Se NovoSeven viene ricostituito e conservato in una siringa in polipropilene al posto della siringa preriempita, si raccomanda di utilizzare un filtro in linea con pori di 25 µm durante l'uso.
La soluzione ricostituita di NovoSeven è incolore e deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione alla ricerca di particelle e alterazioni del colore.
Si raccomanda l'uso di NovoSeven immediatamente dopo la ricostituzione, a meno che sia stato ricostituito in una siringa di polipropilene. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere «Altre indicazioni: stabilità».
Somministrazione della soluzione iniettabile
Tenere lo stantuffo premuto a fondo. Capovolgere la siringa con il flaconcino. Smettere di premere lo stantuffo e lasciarlo tornare indietro da solo, mentre la soluzione ricostituita riempie la siringa. Tirare lo stantuffo leggermente verso il basso per aspirare la soluzione miscelata nella siringa.
Tenendo il flaconcino capovolto, picchiettare delicatamente la siringa per far salire eventuali bolle d'aria verso l'alto. Spingere lentamente lo stantuffo fino a quando tutte le bolle d'aria siano sparite.
Se si ha bisogno solo di una parte dell'intera dose, usare la scala sulla siringa per aspirare il volume necessario di soluzione ricostituita.
Svitare l'adattatore con il flaconcino.
Ora NovoSeven è pronto per l'iniezione. Individuare una sede adatta e lentamente iniettare NovoSeven in vena per un periodo di 2-5 minuti senza rimuovere l'ago dalla sede di iniezione.
Gettare la siringa, il flaconcino e tutti i materiali non utilizzati. Tutto il medicinale inutilizzato e i materiali di consumo devono essere smaltiti in conformità alla norme locali vigenti.
Per ulteriori informazioni sulla corretta manipolazione di NovoSeven, consultare il foglietto illustrativo (istruzioni per l'uso alla fine dell'informazione destinata ai pazienti).
Numero dell'omologazione
58693 (Swissmedic).
Confezioni
NovoSeven è disponibile nelle seguenti confezioni:
NovoSeven 1 mg, 1 ml di solvente: 1 pezzo [B]
NovoSeven 2 mg, 2 ml di solvente: 1 pezzo [B]
NovoSeven 5 mg, 5 ml di solvente: 1 pezzo [B]
NovoSeven 8 mg, 8 ml di solvente: 1 pezzo [B]
Ogni confezione di NovoSeven contiene:
·1 flaconcino con polvere (in vetro di tipo I sigillato con un tappo di gomma clorobutilica coperto con un cappuccio di alluminio. Inoltre, il flaconcino è chiuso con un cappuccio protettivo in polipropilene che consente di riconoscere immediatamente le manipolazioni.)
·1 siringa preriempita con solvente (cilindro di vetro di tipo I con un dispositivo antiritorno di polipropilene e uno stantuffo di gomma bromobutilica. Il cappuccio della siringa è costituito da gomma bromobutilica e da un sigillo antimanomissione di polipropilene.)
·1 stantuffo in polipropilene
·1 adattatore per flaconcino e un foglietto illustrativo con istruzioni per l'uso.
Titolare dell’omologazione
Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicilio: Zürich
Stato dell'informazione
Settembre 2023.