Bondronat^® 6 mg/6 ml concentrato per soluzione per infusione

Atnahs Pharma Switzerland AG

Composizione

Principio attivo

Acido ibandronico sotto forma di monoidrato di sodio ibandronato.

Eccipienti

Cloruro di sodio (equivalente a 20,30 mg di sodio), acido acetico 99%, acetato di sodio trihidrato (equivalente a 0,21 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per preparare una soluzione per infusione

Una fiala da 6 ml contiene 6 mg di acido ibandronico (equivalente a 6,75 mg di sale monosodico ibandronato, equivalente a 0,43 mg di sodio).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario.

Posologia/Impiego

Dosaggio abituale

La dose raccomandata è 6 mg per via endovenosa ogni 3–4 settimane.

Bondronat concentrato per preparare una soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa dopo diluizione. L'infusione deve durare almeno 15 minuti.

A tale scopo, il contenuto delle fiale deve essere diluito con 100 ml di soluzione fisiologica isotonica o con 100 ml di soluzione di glucosio al 5% (vedere «Altre istruzioni»).

Bondronat deve essere somministrato solo per via endovenosa, poiché la somministrazione intra-arteriosa o paravenosa può causare danni ai tessuti.

Istruzioni specifiche sul dosaggio

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (CLCr ≥50 e <80 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr ≥30 e <50 ml/min) o con insufficienza renale grave (CLCr <30 ml/min), devono essere seguite le seguenti raccomandazioni posologiche.

Una dose ogni 3–4 settimane.

Soluzione salina allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento di dose.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti anziani. Tuttavia, va considerato che la funzione renale diminuisce con l'età.

Bambini e giovani

Sicurezza ed efficacia nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono stati studiati.

Controindicazioni

·Ipocalcemia.

·Gravidanza e allattamento.

·Ipersensibilità nota al principio attivo (acido ibandronico) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche/shock anafilattico, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati per via endovenosa con acido ibandronico. In particolare, sono state riportate reazioni broncospastiche in pazienti con asma sensibile all'acido acetilsalicilico in relazione all'uso di bisfosfonati.

Devono essere disponibili supporto medico appropriato e misure di monitoraggio quando l'acido ibandronico viene somministrato per via endovenosa. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità/allergiche gravi, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e iniziato il trattamento appropriato.

Si raccomanda cautela nei casi di nota ipersensibilità ad altri bisfosfonati.

Osteonecrosi della mandibola (Osteonecrosi della mandibola, ONJ)

È stata riportata osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati con bisfosfonati. La maggior parte dei casi ha riguardato pazienti con neoplasie sottoposti a procedure dentistiche, ma alcuni sono avvenuti in pazienti con osteoporosi postmenopausale e altre diagnosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (inclusa osteomielite). I fattori di rischio noti per osteonecrosi della mandibola includono neoplasie, terapie concomitanti (es. chemioterapia compresi inibitori dell'angiogenesi, radioterapia, corticosteroidi) e comorbidità (es. anemia, coagulopatie, infezioni, patologie dentali preesistenti). La maggior parte dei casi riportati ha riguardato pazienti trattati per via endovenosa con bisfosfonati.

Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola (ONJ) durante la terapia con bisfosfonati, la condizione può essere aggravata da procedure chirurgiche dentistiche. Non è noto se interrompere il trattamento con bisfosfonati prima della chirurgia dentale riduca il rischio di ONJ. Si raccomanda un controllo dentistico con adeguate misure preventive prima del trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti (es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale). Il piano di trattamento per ogni singolo paziente deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e il dentista o chirurgo orale, tenendo conto della valutazione individuale rischio-beneficio.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi in altre sedi orofacciali, incluso il condotto uditivo esterno, in pazienti in terapia con bisfosfonati, compreso l'acido ibandronico. I fattori di rischio sono simili a quelli per ONJ. Ulteriori fattori di rischio possono includere traumi minori ripetuti (es. uso abituale di cotton fioc). La possibilità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con bisfosfonati che presentano sintomi all'orecchio come otite cronica.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore durante la terapia con bisfosfonati, principalmente in pazienti trattati per osteoporosi per lunghi periodi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi lungo tutto il femore, dal piccolo trocantere ai condili. Queste fratture avvengono dopo traumi minimi o senza traumi, e alcuni pazienti avvertono dolore a coscia o inguine settimane o mesi prima della frattura completa, spesso con segni radiologici di frattura da stress. Le fratture si verificano spesso bilateralmente; pertanto, nei pazienti in terapia con bisfosfonati che subiscono una frattura del femore, anche il femore controlaterale deve essere esaminato. È stata segnalata anche scarsa guarigione di tali fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore, deve essere effettuata una valutazione individuale rischio-beneficio e considerata l'interruzione della terapia.

Tali fratture sono state riportate anche in pazienti con osteoporosi non trattati con bisfosfonati.

Fratture atipiche di altre ossa lunghe

Sono state riportate fratture atipiche di altre ossa lunghe, come ulna e tibia, in pazienti in trattamento a lungo termine con bisfosfonati. Come per le fratture atipiche del femore, queste fratture sono avvenute senza traumi o dopo traumi minimi, e alcuni pazienti hanno manifestato dolore prodromico prima della frattura completa. Nel caso delle fratture dell'ulna, ciò può essere correlato a stress ripetuti in combinazione con l'uso prolungato di ausili per la deambulazione.

Altre misure precauzionali

Ipocalcemia e altri disturbi del metabolismo minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare il trattamento con Bondronat. È importante un adeguato apporto di calcio e vitamina D per tutti i pazienti. Se l'apporto attraverso la dieta è insufficiente, deve essere considerata la supplementazione di calcio e/o vitamina D.

Negli studi clinici, circa il 3% dei pazienti ha mostrato una riduzione del calcio sierico a livelli ipocalcemici. La ridotta escrezione urinaria di calcio è spesso accompagnata da una diminuzione dei livelli sierici di fosfato che non richiede trattamento.

Nei trial clinici randomizzati controllati con placebo in pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario, non sono stati osservati segni di compromissione della funzione renale durante la terapia a lungo termine con ibandronato. Tuttavia, si raccomanda di monitorare la funzione renale e i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio durante il trattamento con Bondronat.

Materiali ausiliari di particolare interesse

Bondronat 6 mg/6 ml concentrato per soluzione per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Le interazioni clinicamente rilevanti sono improbabili, poiché l'acido ibandronico viene eliminato solo per via renale e non subisce biotrasformazione.

Interazioni farmacodinamiche

Si raccomanda cautela quando i bisfosfonati sono somministrati insieme ad aminoglicosidi, poiché entrambi i gruppi possono causare una riduzione dei livelli sierici di calcio nel tempo. Si deve anche prestare attenzione a eventuale ipomagnesemia concomitante.

Non sono state osservate interazioni quando l'acido ibandronico è stato somministrato insieme a melphalan/prednisolone in pazienti con mieloma multiplo.

Studi di interazione in donne in postmenopausa non hanno mostrato potenziale di interazione con tamoxifene o terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).

Nei trial clinici, Bondronat è stato somministrato insieme a comuni farmaci oncologici, diuretici, antibiotici e analgesici senza che si verificassero interazioni clinicamente manifeste.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso in donne in gravidanza.

La tossicità riproduttiva è stata riscontrata negli studi sugli animali (vedere «Dati preclinici»).

Non esistono studi adeguati sugli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo fetale e/o sullo sviluppo postnatale negli animali. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

Bondronat non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se l'acido ibandronico venga escreto nel latte umano. Studi in ratti in lattazione hanno mostrato che basse concentrazioni di acido ibandronico possono essere presenti nel latte dopo somministrazione endovenosa. Bondronat non deve essere usato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non è stato studiato se Bondronat influenzi i tempi di reazione, il giudizio e le capacità cognitive. Tuttavia, sono stati riportati effetti avversi oculari (vedere «Effetti indesiderati») e sonnolenza con l'ibandronato, che possono compromettere la capacità di guidare o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati seguenti sono stati osservati in due studi di Fase III e/o durante la sorveglianza post-marketing dell'ibandronato, elencati per sistema organico (MedDRA) e frequenza. Le definizioni seguenti sono utilizzate come base:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), sconosciuto (basato principalmente su segnalazioni spontanee dalla sorveglianza di mercato; la frequenza esatta non può essere stimata)

Infezioni e infestazioni parassitarie

Comune: infezione

Raro: candidosi orale

Malattie del sangue e del sistema linfatico

Raro: Anemia, linfedema

Malattie del sistema immunitario

Molto raro: Reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche (inclusi peggioramenti dell'asma), reazioni anafilattiche / shock anafilattico (inclusi eventi fatali; vedere «Avvertenze e precauzioni»), angioedema

Disturbi endocrini

Comune: Aumento dell'ormone paratiroideo

Raro: Perdita di peso

Disturbi metabolici e nutrizionali

Comune: Ipocalcemia

Raro: Ipofosfatemia

Disturbi psichiatrici

Raro: Ansia, amnesia

Malattie del sistema nervoso

Comune: Cefalea, vertigini, disguesia

Raro: Disturbi del sonno, parestesie circomorali, iperestesia, lesione radicolare, nevralgia, emicrania, parosmia

Malattie dell'occhio

Comune: Cataratta

Molto raro: Uveite, iridosclerite, sclerite

Sono stati riportati eventi oculari infiammatori come uveite, iridosclerite e sclerite durante il trattamento con bisfosfonati, incluso l'acido ibandronico. In alcuni casi, questi eventi sono guariti solo dopo l'interruzione del bisfosfonato.

Malattie dell'orecchio e del labirinto

Raro: Sordità

Malattie cardiache

Comune: Blocco di branca

Raro: Palpitazioni, ischemia miocardica

Malattie vascolari

Raro: Ipertensione

Malattie delle vie respiratorie, della cavità toracica e mediastino

Raro: Edema polmonare, stridore

Molto raro: Broncospasmi

Malattie gastrointestinali

Comune: Diarrea, dispepsia, vomito, dolore addominale, faringite, patologia dentale

Raro: Disfagia, gastroenterite, stomatite

Malattie del fegato e della cistifellea

Comune: aumento gamma-GT

Raro: Colelitiasi

Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comune: Vescicole, ecchimosi

Raro: Cheilite, rash, alopecia

Molto raro: reazioni cutanee gravi (come sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatite bollosa)

Malattie muscoloscheletriche, del tessuto connettivo e delle ossa

Comune: Mialgia, artralgia, dolore osseo

Occasionalmente: rigidità muscoloscheletrica

Raro: Dolore pelvico, fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (vedere «Avvertenze e precauzioni»), aumento fosfatasi alcalina

Molto raro: Osteonecrosi della mandibola e di altre aree orofacciali, incluso il condotto uditivo esterno (vedere «Avvertenze e precauzioni»)

Sconosciuto: fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie di ossa lunghe diverse dal femore (vedere «Avvertenze e precauzioni»)

Malattie dei reni e delle vie urinarie

Comune: aumento creatinina

Raro: Cistite, ritenzione urinaria

Malattie degli organi genitali e della mammella

Raro: Vaginite

Malattie generali e condizioni relative al sito di somministrazione

Molto comune: Febbre (11%)

Comune: Astenia, edema periferico, sete eccessiva, sintomi simil-influenzali

Raro: Dolore nel sito di iniezione, ipotermia

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione è di grande importanza. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio-rischio del farmaco. Si incoraggia il personale sanitario a segnalare qualsiasi nuovo evento avverso sospetto o grave tramite il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Ulteriori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

In caso di sovradosaggio, ci si può attendere un aumento della frequenza degli effetti avversi elencati nella sezione «effetti indesiderati», in particolare l'insorgenza di ipocalcemia.

Trattamento

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di acido ibandronico. Non esiste un antidoto specifico. Devono essere monitorate le funzioni renale ed epatica.

Se si verifica ipocalcemia clinicamente rilevante, può essere corretta mediante infusione di gluconato di calcio.

Le procedure standard di emodialisi consentono una significativa clearance dell'acido ibandronico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M05BA06

Meccanismo d'azione

L'acido ibandronico appartiene alla classe dei composti bisfosfonati, che agiscono specificamente sulle ossa. La loro influenza selettiva sul tessuto osseo si basa sull'elevata affinità per il componente minerale dell'osso. I bisfosfonati inibiscono l'attività degli osteoclasti; il meccanismo esatto è sconosciuto.

In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea sperimentalmente indotta da disfunzione gonadica, retinoidi, tumori o estratti tumorali.

Ciò previene la perdita ossea eccessiva e normalizza i livelli elevati di calcio. Dosaggi significativamente superiori a quelli farmacologicamente efficaci non hanno mostrato effetti sulla mineralizzazione ossea. Studi clinici hanno dimostrato che l'effetto inibitorio dell'acido ibandronico sull'osteolisi indotta da tumori e, in particolare, sull'ipercalcemia tumorale è caratterizzato da una riduzione del calcio sierico e dell'escrezione urinaria di calcio.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia dell'ibandronato nel trattamento delle metastasi ossee da carcinoma mammario è stata studiata in uno studio randomizzato, controllato con placebo di fase III con n=312 pazienti. I pazienti hanno ricevuto 6 mg di ibandronato per via endovenosa o placebo a intervalli di 3–4 settimane per un totale di 96 settimane. Lo studio includeva pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee confermate radiologicamente. L'endpoint primario dello studio era il tasso di periodo di morbidità scheletrica (SMPR), che considerava l'incidenza di fratture vertebrali e non vertebrali, l'irradiazione del tessuto osseo e qualsiasi trattamento chirurgico delle fratture. È stato osservato un vantaggio statisticamente significativo dell'ibandronato rispetto al placebo (riduzione di SMPR con ibandronato rispetto a placebo: 0,29; p=0,004). Ciò corrispondeva a una riduzione del rischio del 40%.

I risultati sono stati confermati da due studi simili con somministrazione orale di ibandronato (50 mg/giorno).

Gli endpoint secondari includevano la misurazione del dolore osseo, la qualità della vita e la determinazione dei marcatori di riassorbimento osseo nelle urine. Queste misurazioni miglioravano con Bondronat rispetto al placebo.

In uno studio su 130 pazienti con carcinoma mammario metastatico, la sicurezza di Bondronat è stata confrontata tra durata di infusione di un'ora e di 15 minuti. Non sono state riscontrate differenze riguardo alla funzione renale. Il profilo di effetti avversi di Bondronat con infusione di 15 minuti era coerente con il noto profilo di sicurezza per tempi di infusione più lunghi; non sono stati osservati nuovi effetti avversi in relazione alla durata di infusione di 15 minuti.

La durata di infusione di 15 minuti non è stata studiata in pazienti oncologici con clearance della creatinina <50 ml/min.

Farmacocinetica

Assorbimento

La concentrazione plasmatica di acido ibandronico aumenta proporzionalmente alla dose dopo somministrazione endovenosa fino a 6 mg.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione terminale è di almeno 90 litri. Dopo l'esposizione sistemica iniziale, l'acido ibandronico si lega rapidamente al tessuto osseo. La proporzione che raggiunge il tessuto osseo è stimata al 40-50% della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è di circa l'87% a concentrazioni terapeutiche, pertanto le interazioni con altri farmaci per spiazzamento sono improbabili.

Metabolismo

Non vi sono prove che l'acido ibandronico venga metabolizzato nell'uomo o negli animali.

Eliminazione

La frazione di acido ibandronico sistemicamente disponibile che non viene assorbita dal tessuto osseo è eliminata immodificata dai reni.

L'emivita terminale varia da 10 a 60 ore. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, raggiungendo il 10% dei valori massimi entro 3 o 8 ore dalla somministrazione endovenosa.

Nei pazienti con malattia ossea metastatica, non è stata osservata accumulazione sistemica dopo 48 settimane di trattamento con acido ibandronico somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane.

La clearance totale dell'acido ibandronico è bassa, con valori medi compresi tra 84-160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min nelle donne in postmenopausa sane) rappresenta il 50-60% della clearance totale e correla con la clearance della creatinina. Si presume che la differenza tra la clearance totale apparente e la clearance renale sia dovuta alla proporzione assorbita dal tessuto osseo.

Cinetica in gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

In un'analisi multivariata, l'età non si è dimostrata un fattore indipendente per i parametri farmacocinetici studiati. Poiché la funzione renale diminuisce con l'età, questo è l'unico fattore da considerare (vedere sezione «Insufficienza renale»).

Bambini e giovani

Non sono disponibili dati sull'uso di Bondronat in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina CLcr >50-<80 ml/min) o in pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr >30-<50 ml/min) che hanno ricevuto una singola dose di 6 mg per via endovenosa (durata infusione 15 minuti), l'AUC è aumentata rispettivamente del 14% e 86% rispetto ai soggetti sani.

I pazienti con grave insufficienza renale (CLcr ≤30 ml/min) avevano concentrazioni plasmatiche 2–3 volte superiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLcr >90 ml/min) (vedere «Dosaggio/Somministrazione, Istruzioni particolari per il dosaggio»).

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici per l'acido ibandronico in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Il fegato non gioca un ruolo rilevante nella clearance dell'acido ibandronico, in quanto non viene metabolizzato ma escreto integro tramite i reni e assorbito nelle ossa. Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.

Sesso/etnia

Attualmente non vi sono evidenze che il sesso o l'etnia influenzino i parametri farmacocinetici.

Dati preclinici

Come per altri bisfosfonati, il rene è stato identificato come organo bersaglio primario della tossicità sistemica. Effetti tossici sono stati osservati negli animali a dosi superiori alla dose massima per l'uomo.

Mutagenicità

Non sono state osservate prove di potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Non sono state osservate prove di potenziale cancerogeno.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati osservati effetti tossici immediati o teratogeni sul feto in ratti e conigli trattati per via orale con acido ibandronico, né effetti avversi sullo sviluppo della progenie F1 nei ratti a dosi extrapolate molto superiori all'esposizione umana. Nei studi riproduttivi sui ratti, sono stati osservati gli effetti avversi attesi per la classe di farmaci nota come bisfosfonati. Questi includono riduzione del numero di siti di impianto, compromissione del processo naturale di parto (distocia), aumento delle alterazioni viscerali (sindrome pelvi-ureterale renale) e anomalie dentarie nella prima generazione (F1).

Negli studi sulla fertilità, l'acido ibandronico alla dose di 1,2 mg/kg/die IV ha compromesso la fertilità delle ratti femmine. Quando sono state somministrate dosi da 1,0 a 16 mg/kg/die per via orale e 1,2 mg/kg/die per via endovenosa, il numero di siti di impianto è diminuito.

Teratogenicità

Non sono stati osservati effetti tossici diretti sul feto né effetti teratogeni in ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale con acido ibandronico.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Per escludere possibili incompatibilità, il concentrato Bondronat deve essere diluito solo con soluzione salina isotonica o soluzione glucosata al 5% per la preparazione di una soluzione per infusione. Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

Durata

Il medicinale deve essere utilizzato solo fino alla data indicata «EXP» sul contenitore.

Le preparazioni di infusione diluite non sono conservate. La stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata a 2-8°C per 24 ore. Per motivi microbiologici, la preparazione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione.

Istruzioni speciali di conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il concentrato per preparazione di infusione è per uso singolo; scartare eventuali porzioni inutilizzate.

Istruzioni per la manipolazione

La dispersione dei preparati farmaceutici nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Non smaltire il medicinale nelle acque reflue e evitare lo smaltimento nei rifiuti domestici. I medicinali non utilizzati o i materiali di scarto derivati da essi devono essere smaltiti secondo la normativa vigente.

Numero dell'omologazione

57424 (Swissmedic).

Confezioni

Bondronat 6 mg/6 ml: 1 flacone [B]

Titolare dell’omologazione

Atnahs Pharma Switzerland AG, 6300 Zug.

Stato dell'informazione

Ottobre 2025