Odomzo 200 mg, capsula rigida

Composizione

Principi attivi: sonidegib in forma di sonidegib difosfato

Sostanze ausiliare:

Crospovidone, lattosio monoidrato 38.6 mg, stearato di magnesio, poloxamer (188), sodio dodecilsolfato (E487) corrisponde a 0.605mg di sodio, biossido di silicio altamente disperso

Rivestimento della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro per la stampa: smalto shellac, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico (E1520)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide con 200 mg di sonidegib in forma di sonidegib difosfato per capsula rigida.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Odomzo è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma basocellulare (BCC) in stadio avanzato che non sono suscettibili di intervento chirurgico curativo o radioterapia.

Posologia/impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata di Odomzo è di 200 mg da assumere per via orale una volta al giorno due ore dopo un pasto e almeno un'ora prima del pasto successivo alla stessa ora del giorno.

Il trattamento deve essere proseguito fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

Durata della terapia

Negli studi clinici, il trattamento con Odomzo è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino ad una tossicità inaccettabile. Interruzioni del trattamento fino a 3 settimane sono state permesse in base alla tollerabilità individuale di ogni paziente.

Il beneficio di un trattamento continuato deve essere valutato periodicamente, la durata ottimale della terapia varia per ogni singolo paziente.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

I livelli di CK devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e anche quando c’è un'indicazione clinica, ad esempio quando vengono riportati sintomi muscolari. Incrementi dei livelli di CK e delle reazioni avverse correlate alla muscolatura possono condurre a interruzioni e/o riduzioni temporanee della dose di Odomzo . Se, a causa di una reazione avversa, è necessario ridurre la dose, la dose raccomandata di Odomzo deve essere ridotta a 200 mg ogni due giorni.

La tabella 1 riassume le raccomandazioni per l’interruzione della dose e/o la riduzione della dose di Odomzo nella gestione degli aumenti sintomatici della CK e delle reazioni avverse correlate alla muscolatura (come mialgia, miopatia, e/o spasmi).

Tabella 1 Modificazione della dose raccomandata e gestione degli aumenti sintomatici della CK e delle reazioni avverse a carico dei muscoli

* Le suddette raccomandazioni per la modifica del dosaggio si basano sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03, elaborati dal National Cancer Institute (USA). CTCAE è una classificazione standardizzata degli eventi avversi utilizzata nella valutazione dei medicinali per la terapia antitumorale.

^aCr: creatinina; ULN: limite superiore della norma

Istruzioni posologiche speciali

La gestione delle reazioni avverse severe o non tollerabili (Grad ≥ 3) può richiedere una interruzione temporanea della dose (con o senza una riduzione successiva) o la sospensione del trattamento.

Quando è richiesta un’interruzione della dose, considerare di riprendere Odomzo alla stessa dose dopo la risoluzione della reazione avversa al grado ≤1.

Se è richiesta la riduzione della dose, allora la dose deve essere ridotta a 200 mg a giorni alterni. Se la stessa reazione avversa persiste dopo il passaggio al dosaggio a giorni alterni e non migliora, considerare la sospensione del trattamento con Odomzo.

A causa della lunga emivita di sonidegib, il pieno effetto di un'interruzione o di un aggiustamento della dose su diverse reazioni avverse è atteso in genere dopo alcune settimane (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sonidegib non è stato valutato in pazienti con compromissione renale. Sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di sonidegib per via renale è trascurabile. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha rilevato che una compromissione renale lieve o moderata non ha avuto un effetto significativo sulla clearence apparente (CL/F) di sonidegib, suggerendo che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I dati di efficacia e sicurezza in pazienti di 65 anni e oltre non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose in questi pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Odomzo in pediatria con BCC non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Odomzo capsule rigide devono essere inghiottite intere. Non devono essere masticate o frantumate. Odomzo deve essere assunto due ore dopo un pasto ed almeno un’ora prima del pasto successivo per prevenire un aumento del rischio delle reazioni avverse dovute alla maggiore esposizione a sonidegib quando assunto con un pasto.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose raccomandata di Odomzo deve essere presa entro 6 ore dal tempo abituale della dose dimenticata. Se sono trascorse più di 6 ore, il paziente deve essere istruito a non assumere la dose dimenticata. Il paziente deve continuare con la dose successiva prescritta..

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliare.

Odomzo è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere «Gravidanza, Allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni avverse a carico dei muscoli

Nello studio registrativo di fase II, sono stati osservati spasmi muscolari, mialgie, miopatie e casi di aumento della CK. La maggior parte dei pazienti trattati con Odomzo 200 mg al giorno che hanno avuto aumenti della CK di grado 2 o superiore avevano sviluppato sintomi muscolari prima degli aumenti della CK. Per la maggior parte dei pazienti, i sintomi muscolari e gli aumenti della CK si sono risolti con una gestione appropriata.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Odomzo devono essere informati del rischio delle reazioni avverse correlate alla muscolatura, inclusa la possibilità di rabdomiolisi. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente qualsiasi dolore, indolenzimento o indebolimento muscolare di natura sconosciuta che si verificano durante il trattamento con Odomzo o se i sintomi persistono dopo l’interruzione del trattamento.

I livelli della CK devono essere controllati prima di iniziare il trattamento e come indicato clinicamente in seguito, ad esempio se sono segnalati sintomi correlati alla muscolatura. Se viene riscontrato un aumento clinicamente rilevante della CK, si deve valutare la funzione renale (vedere «Posologia/impiego»).

Devono essere seguite le linee guida per la modifica della dose o l’interruzione del trattamento (vedere «Posologia/impiego»). Deve essere presa in considerazione la gestione degli aumenti elevati della CK usando una terapia di supporto, inclusa un’adeguata idratazione, secondo gli standard locali di pratica medica e le linee guida di trattamento

I pazienti devono essere attentamente monitorati per i sintomi a carico della muscolatura qualora Odomzo è usato in combinazione con alcuni medicinali che possono incrementare il rischio potenziale di tossicità muscolare (es. inibitori del CYP3A4, clorochina, idrossiclorochina, derivati dell’acido fibrico, penicillamina, zidovudina, niacina ed inibitori della HMG CoA reduttasi) (vedere «Interazioni»).

I pazienti con disturbi neuromuscolari (es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale) devono essere attentamente monitorati a causa di un aumentato rischio di tossicità muscolare.

Gruppi particolari di pazienti

Donne in età fertile, gravidanza e uomini sessualmente attivi

Odomzo può causare morte embriofetale o gravi malformazioni alla nascita quando viene somministrato a donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d’azione, negli studi su animali, sonidegib ha dimostrato di essere teratogeno e fetotossico. Le donne che assumono Odomzo non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento e nei 20 mesi successivi la fine del trattamento.

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere stabilito prima dell’inizio del trattamento di Odomzo mediante un test di gravidanz eseguito da un operatore sanitario. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace nel periodo in cui assumono Odomzo e nei 20 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere «Gravidanza, Allattamento»). In caso di gravidanza il trattamento deve essere sospeso immediatamente (vedere «Dati preclinici»).

Gli uomini trattati da Odomzo devono usare sempre un preservativo quando hanno un rapporto sessuale. Non devono procreare o donare sperma durante il trattamento con Odomzo e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento (vedere «Gravidanza, Allattamento», «Dati preclinici»).

I pazienti devono essere avvertiti dei rischi di morte embrionaria e di gravi difetti congeniti, come pure della necessità di usare la contraccezione durante e dopo il trattamento. Si consiglia alle pazienti (e ai partner delle pazienti) di contattare il proprio dottore referente se sospettano di essere incinte. Le pazienti con potenziale fertile devono essere consigliate sulla contraccezione e sulla pianificazione della gravidanza. Se Odomzo viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente (o la compagna di un paziente) rimane incinta durante l'assunzione di Odomzo, la madre in attesa deve essere informata dei potenziali effetti avversi sul feto.

Le donne che possono essere esposte all'Odomzo durante la gravidanza, direttamente o attraverso il liquido seminale, devono essere incoraggiate a segnalarlo secondo i mezzi disponibili a livello locale.

Fertilità

Il potenziale di Odomzo di causare infertilità nei pazienti maschi e femmine è sconosciuto. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, Odomzo può influenzare la fertilità di uomini e donne (vedere «Dati preclinici»). Le strategie per preservare la fertilità dovrebbero essere discusse prima di iniziare il trattamento con Odomzo.

Fusione prematura delle epifisi

Una fusione precoce delle epifisi è stata segnalata nei pazienti pediatrici esposti agli inibitori della via di segnalazione Hedgehog (Hh). In alcuni casi, la fusione è avvenuta dopo l'interruzione dell'uso del farmaco.

Donazione di sangue

I pazienti devono essere istruiti a non donare il sangue durante il trattamento con Odomzo e per almeno 20 mesi dopo la fine del trattamento, perche' il loro sangue o i loro emoderivati potrebbero essere donati a una donna con potenziale procreativo.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

I pazienti con BCC in stadio avanzato hanno un aumento del rischio di insorgenza di cuSCC. Casi di cuSCC sono stati riportati in pazienti con BCC in stadio avanzato trattati con Odomzo. Non è stato stabilito se la comparsa di cuSCC sia correlata al trattamento con Odomzo. Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati di routine durante il trattamento con Odomzo, e il cuSCC deve essere trattato secondo la terapia standard.

Aumento della lipasi/amilasi

Odomzo provoca un aumento della lipasi/amilasi. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi della pancreatite, compresi i segni di dolore addominale associato a livelli elevati di lipasi e amilasi.

Indicazioni per la manipolazione

A causa del rischio di effetti teratogeni, le capsule rigide non devono essere aperte (vedere «Dati preclinici»).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 200 mg, quindi è praticamente "senza sodio".

Questo medicinale è controindicato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Interazioni

Sonidegib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e la co-somministrazione di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 può incrementare o diminuire significativamente le concentrazioni di sonidegib.

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di sonidegib

In soggetti sani, la co somministrazione di una singola dose di 800 mg di sonidegib con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A, ha portato ad un aumento dell’AUC e della C_max di sonidegib rispettivamente di 2,25 volte e di 1,49 volte rispetto a sonidegib da solo. La somministrazione concomitante di Odomzo e di potenti inibitori del CYP3A aumenta la concentrazione plasmatica del sonidegib. L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A, tra cui ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone, deve essere evitato. Se usato contemporaneamente, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli eventi avversi. All'insorgenza dei sintomi muscolari, le raccomandazioni per la riduzione del dosaggio devono essere prese in considerazione.

Principi attivi che possono diminuire la concentrazione plasmatica di sonidegib

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 800 mg di sonidegib con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A, ha portato ad una diminuzione dell’AUC e della C_max di sonidegib rispettivamente del 72% e del 54% rispetto a sonidegib da solo. La co-somministrazione di sonidegib con potenti induttori del CYP3A diminuisce la concentrazione plasmatica di sonidegib. L’assunzione concomitante di potenti induttori del CYP3A deve essere evitato; questi includono tra gli altri, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Se un potente induttore del CYP3A4 deve essere co-somministrato con sonidegib, si deve considerare un aumento della dose giornaliera di sonidegib in incrementi di 200 mg fino ad una dose massima giornaliera di 800 mg. Sulla base dei dati di farmacocinetica questa dose di sonidegib riporta l’AUC nell’intervallo osservato in assenza di induttori. Se l’assunzione del potente induttore viene interrotta, deve essere assunta nuovamente la dose di sonidegib utilizzata prima dell’inizio del trattamento con il potente induttore.

I risultati di uno studio sulle interazioni hanno dimostrato una variazione dell'esposizione a sonidegib (32% e 38% di diminuzione dell'AUC e della C_max) dopo la co-somministrazione di una singola dose di Odomzo 200 mg e esomeprazolo (un inibitore della pompa protonica) a 40 mg al giorno per 6 giorni in soggetti sani. Se necessario, Odomzo può essere usato con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

Probabili interazioni da osservare

Sonidegib è un inibitore competitivo di CYP2B6 e di CYP2C9 in vitro. Tuttavia, i risultati di uno studio di interazione farmacologica nei pazienti affetti da tumore dimostrano che l'esposizione sistemica di bupropione (un substrato CYP2B6) e warfarin (un substrato CYP2C9) non è alterata quando somministrata contemporaneamente con sonidegib. Sonidegib è anche un inibitore della proteina di resistenza del tumore della mammella (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein). I pazienti che usano in concomitanza substrati dei trasportatori BCRP, devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse al farmaco. Devono essere evitate sostanze che sono substrati della BCRP con stretto range terapeutico (es. metotrexato, mitoxantrone, irinotecan, topotecan).

Principi attivi che possono aumentare le reazioni avverse a carico dei muscoli

A causa del sovrapporsi delle tossicità, i pazienti in trattamento con Odomzo e contemporaneamente anche con medicinali noti per aumentare il rischio di tossicità muscolare possono presentare un incremento del rischio di sviluppare reazioni avverse a carico dei muscoli. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e, in presenza di sintomi muscolari, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose.

Nello studio registrative di fase II, 12 (15,2%) pazienti trattati con Odomzo 200 mg, hanno assunto inibitori della HMG-CoA reduttasi in concomitanza. Dei pazienti che sono stati trattati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, 7 (58,3%) hanno avuto sintomi muscolari al livello di intensità 1, rispetto ai 43 (64,2%) dei pazienti che non sono stati trattati con un inibitore della HMG-CoA reduttasi che hanno sviluppato sintomi fino al livello di intensità 3. Contrariamente a 6 (9,0%) pazienti che non avevano assunto alcun inibitore della HMG-CoA reduttasi, nessuno dei pazienti che avevano assunto inibitori della HMG-CoA reduttasi ha sviluppato aumenti di CK di intensità 3/4.

Interazione tra farmaci e alimenti

La biodisponibilità di sonidegib è aumentata in presenza di cibo (vedere «Farmacocinetica»). Odomzo deve essere assunto due ore dopo un pasto ed almeno un’ora prima del pasto successivo.

Gravidanza, allattamento

Le donne in età fertile devono essere istruite ad utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento con Odomzo e fino a 20 mesi dopo il completamento del trattamento.

Prima dell'inizio del trattamento, uno stato di gravidanza negativo deve essere confermato da un test effettuato da un operatore sanitario.

Gli uomini non devono procreare o donare sperma nel periodo in cui assumono Odomzo e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Che abbiano subito o no una vasectomia, gli uomini devono usare il preservativo nei rapporti sessuali durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento per evitare che la loro compagna sia esposta al farmaco attraverso il liquido seminale.

Gravidanza

Se usato durante la gravidanza, possono verificarsi o si sono verificati gravi malformazioni congenite.

Il farmaco è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e 20 mesi dopo il trattamento se il trattamento è inevitabile o non può essere rinviato.

Allatamento

Non è noto se sonidegib sia escreto nel latte materno. A causa delle potenziali gravi reazioni avverse, come lo sviluppo di gravi malformazioni correlate a sonidegib nei neonati/lattanti allattati al seno, le donne non devono allattare mentre assumono Odomzo o nei 20 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Odomzo non ha effetti o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate nel ≥10% dei pazienti trattati con Odomzo 200 mg sono state spasmi muscolari, alopecia, disgeusia, affaticamento, nausea, dolore muscoloscheletrico, diarrea, perdita di peso, diminuzione dell’appetito, mialgia, dolore addominale, mal di testa, dolore, vomito e prurito.

Le più comuni reazioni avverse di grado 3/4 che si sono manifestate nel ≥2% dei pazienti trattati con Odomzo 200 mg sono state affaticamento, perdita di peso e spasmi muscolari.

Le reazioni avverse registrate alla dose raccomandata in 12 studi con 571 pazienti sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, quelle più frequenti per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza per ogni reazione avversa è definita utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1.000, <1/100); «raro» (≥1/10.000, <1/1.000); «molto raro» (<1/10.000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto commune: Anemia (12%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto commune: Diminuzione dell’appetito (27%), Perdita di peso (23%)

Commune: Disidratazione

Patologie del sistema nervoso

Molto commune: Disgeusia (33%), Cefalea (16%)

Patologie gastrointestinali

Molto commune: Nausea (38%), Diarrea (21%), Dolore addonimale (11%) e Vomito (29%), Stipsi (16%)

Commune: Dispepsia, Reflusso gastroesofageo, Aumento della lipasi, Aumento dell’amilasi

Patologie epatobiliare

Molto commune: Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)* (11%), Aumento dell’alanina aminotransferasi (AST)* (12%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto commune: Alopecia (29%)

Commune: Rash cutaneo, Prurito

Non commune: Patologie della cornea (abrasione corneale)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto commune: Spasmi muscolari (39%), Aumento della creatinfosfochinasi sierica (CK) nel sangue* (32%), Dolore muscoloscheletrico (23%)

Commune: Miopaia [affaticamento muscolare e debolezza muscolare]

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto commune: Amenorrea*(14%)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto commune: Affaticamento (33%), Astenia (12%)

*Sulla base del peggior valore di laboratorio osservato dopo il trattamento a prescindere dal valore basale, secondo CTCAE versione 4.03

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

La valutazione della sicurezza nella popolazione pediatrica si è basata sui dati di 16 adulti e 60 pazienti pediatrici nello studio CLDE225X2104 e di 16 adulti e 2 pazienti pediatrici nello studio CLDE225C2301. La durata media dell'esposizione al sonidegib nello studio X2104 è stata di 97 giorni (da 34 a 511 giorni) per i pazienti adulti e di 55 giorni (range da 2 a 289 giorni) per i pazienti pediatrici. La durata media dell'esposizione al sonidegib nello studio C2301 è stata di 2,8 mesi (range da 0,4-33,2 mesi) per i pazienti adulti e di 3,5 mesi (range da 1,3-5,7 mesi) per i pazienti pediatrici.

La tossicità di sonidegib osservata negli studi C2301 e X2104 negli adulti è stata coerente con la tossicità correlata al trattamento precedentemente riportata in pazienti adulti con carcinoma basocellulare. La tossicità associata a sonidegib riportata nei pazienti pediatrici era simile ai risultati riportati negli adulti, ad eccezione di una diminuzione dell'incidenza della tossicità muscolare (ad esempio, aumenti di CK osservati nel 16,7% dei pazienti pediatrici contro il 50% dei pazienti adulti nello Studio X2104) e l'osservazione di un effetto sullo sviluppo postnatale, in particolare con esposizione prolungata (riportati come casi di disordine della placca epifisaria falangea, condensazione subcondrale nell'area della placca di crescita del ginocchio, disordine fisico del femore distale, condropatia e scheggiatura del dente).

L'Odomzo (sonidegib) non deve essere usato nei pazienti pediatrici in quanto la sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono ancora state stabilite.

Effetti indesiderati muscolari tra cui l’aumento della CK

Le reazioni avverse a carico della muscolatura è l’effetto indesiderato clinicamente rilevante riportato più frequentemente in pazienti in trattamento con sonidegib e si ritiene che sia un effetto di classe degli inibitori della via di segnalazione di Hh.

In un'analisi di sicurezza di 12 studi clinici coinvoltando 571 pazienti con vari tumori avanzati trattati con Odomzo da 100 mg a 3000 mg, un paziente (0,2%) trattato con Odomzo 800 mg ha sofferto di rabdomiolisi (definita come un aumento del CK del siero superiore a 10 volte il valore basale con un aumento simultaneo di 1,5 o più volte la creatinina sierica di riferimento).

Nello studio registrativo di fase II, gli spasmi muscolari sono stati gli eventi avversi "muscolari" più frequentemente segnalati e si sono verificati nel gruppo di 43 pazienti trattati con Odomzo 200 mg (54%).

Nell’8% dei pazienti che avevano assunto Odomzo 200 mg è stato riportato l’aumento di grado 3/4 della CK nel sangue. La maggior parte dei pazienti che hanno presentato incrementi della CK di grado 2 o superiore avevano sviluppato in precedenza sintomi muscolari. In questi pazienti, il tempo mediano di insorgenza dei valori di laboratorio della CK aumentati di grado 2 e superiore è stato di 12,9 settimane (range da 2 a 39 settimane) dopo l’inizio della terapia di Odomzo ed il tempo mediano di risoluzione (fino a normalizzazione o al grado 1) è stato di 12 giorni (95% CI da 8 a 14 giorni).

Un paziente in trattamento con Odomzo 200 mg ha avuto sintomi muscolari, con aumento dei livelli della CK superiore a 10xULN e necessità di somministrazione endovenosa di liquidi.

Nello studio registrativo di fase II, non sono stati riportati casi di rabdomiolisi (definiti come livelli della CK aumentati 10 volte rispetto al valore pretrattamento o basale o >10 x ULN, dove non era disponibile un valore basale, più un aumento di 1,5 volte della creatinina sierica rispetto al valore pretrattamento o basale) dopo almeno 18 mesi di osservazione di tutti i pazienti (esclusi i pazienti precedentemente esclusi). Tuttavia, in un altro studio non principale, un caso riportato in un paziente trattato con Odomzo 800 mg è stato confermato.

Amenorrea

Nello studio principale di fase II, 2 (14,3%) su 14 donne in età fertile o in età fertile ma sterilizzate con l’intervento di legatura delle tube hanno sviluppato amenorrea durante il trattamento con Odomzo 200 mg una volta al giorno.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Sovradosaggio

In studi di dose escalation, Odomzo è stato somministrato a dosi fino a 3000 mg per via orale una volta al giorno.

Trattamento

I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di eventi avversi e in tutti i casi di sovradosaggio devono essere adottate le appropriate misure di supporto.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01XJ02

Meccanismo d’azione

Sonidegib è un antagonista del recettore Smoothened (antagonista Smo) biodisponibile per via orale, selettivo e potente. Smo è una molecola, con una struttura simile a quella dei recettori accoppiati alle proteine G, che regola positivamente la via di segnalazione Hedgehog (via di segnalazione Hh). L'attivazione di Smo tramite la via di segnalazione Hh induce l'attivazione e la localizzazione nucleare dei fattori di trascrizione dell’oncogene associato al glioma (fattori di trascrizione GLI) ed è associata alla patogenesi di diversi tipi di cancro compreso il carcinoma basocellulare (BCC). Sonidegib si lega a Smo con alta affinità. Questo causa l'inibizione dell'attivazione della proteina GLI del gene target, inibendo così la trasduzione del segnale Hh.

Farmacodinamica

Le analisi di correlazione tra concentrazione plasmatica di sonidegib e intervallo QTc hanno mostrato che il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale al 95% dell’aumento dell'intervallo QTc era inferiore a 5 msec allo steady state della C_max per le dosi giornaliere di 800 mg, corrispondente a un’esposizione plasmatica 2,3 volte superiore rispetto a quella ottenuta alla dose raccomandata di 200 mg. Pertanto, alle dosi terapeutiche di Odomzo, non è atteso un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc. Inoltre, concentrazioni plasmatiche di sonidegib superiori a quelle ottenute con le dosi terapeutiche non sono risultate associate ad aritmie o a torsioni di punta pericolose per la vita.

La risposta del tumore è risultata indipendente dalla dose di Odomzo o dalla concentrazione plasmatica nell’intervallo di dose compreso tra 200 mg e 800 mg.

Efficacia clinica

È stato condotto uno studio di fase II, randomizzato in doppio cieco con due dosaggi (200 mg o 800 mg una volta al giorno) di Odomzo su 230 pazienti con carcinoma basocellulare localmente avanzato (laBCC) (n=194) o carcinoma basocellulare metastatico (mBCC) (n=36). Dei 230 pazienti, 16 avevano una diagnosi di Sindrome di Gorlin (15 laBCC e 1 mBCC). I pazienti adulti (≥18 anni) con laBCC o mBCC per i quali la radioterapia, il trattamento chirurgico o altre terapie locali erano esclusi, sono stati randomizzati a ricevere Odomzo alla dose di 200 mg o 800 mg al giorno fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta obiettiva secondo il mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) nei pazienti con laBCC determinato con una revisione centralizzata. Negli endpoint di efficacia secondaria sono inclusi la durata della risposta, il tempo di risposta del tumore e la sopravvivenza senza progressione (PFS) in accordo con i criteri mRECIST determinati della revisione centralizzata.

Lo studio non è stato pertinente per l'efficacia di Odomzo nei pazienti con mBCC. La dose di 800 mg non è raccomandata a causa di un profilo di sicurezza inferiore senza un sostanziale aumento dell'efficacia.

Per i pazienti con laBCC, un comitato di revisione indipendente (IRC) ha valutato la risposta totale sulla base di scansioni MRI analizzate centralmente, fotografie cliniche digitali e istopatologia, in accordo con mRECIST. Per laBCC, biopsie multiple sono state effettuate ogni volta che la presenza di ulcerazioni, cisti o cicatrici/fibrosi rendeva non chiara la valutazione della risposta. La risposta tumorale osservata alla MRI è stata valutata secondo RECIST 1.1. Per la fotografia digitale, la risposta è stata valutata con i criteri adattati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [risposta parziale (PR): ≥50% diminuzione nella somma del prodotto dei diametri perpendicolari (SPD) delle lesioni; risposta completa: scomparsa di tutte le lesioni; progressione della malattia: ≥25% aumento nel SPD delle lesioni]. I criteri per una risposta completa erano strettamente conformi al mRECIST. Una biopsia negativa da sola non era sufficiente, tutte le modalità utilizzate nella valutazione dovevano dimostrare l'assenza di tumore.

Dei 230 pazienti randomizzati, 79 pazienti sono stati assegnati a Odomzo 200 mg. Di questi 79 pazienti, 66 (83,5%) erano pazienti con laBCC (37 [46,8%] con istologia aggressiva e 29 [36,7%] con istologia non aggressiva) e 13 (16,5%) erano pazienti con mBCC. L’età media di tutti i pazienti trattati con Odomzo 200 mg era 67 anni (59,5% erano > 65 anni di età), 60,8% erano maschi e 89,9% caucasici. La maggioranza dei pazienti (laBCC 49 (74%), mBCC 12 (92%)) era stata sottoposta a precedenti terapie tra cui chirurgia (laBCC 48 (73%), mBCC 11 (85%)), radioterapia (laBCC 12 (18%), mBCC 7 (54%)) e terapie antineoplastiche (laBCC 4 (23%), mBCC 3 (23%)).

I principali risultati di efficacia secondo la revisione centralizzata e la valutazione degli sperimentatori locali sono i seguenti:

La durata mediana della risposta per i pazienti con CBCla è stata di 26,1 mesi (95% IC: non può essere stimata [NA]) per il sonidegib 200 mg, con il 32,4% di responder esclusi.

La sopravvivenza mediana senza progressione (PFS) per sonidegib 200 mg (revisione centrale) è stata di 22,1 mesi (95% IC: NA) nei pazienti con CBCla e di 13,1 mesi (95% IC: 5,6, 33,1) nei pazienti con CBCm.

Farmacocinetica

Assorbimento

A seguito della somministrazione di una singola dose di Odomzo (da 100 mg a 3000 mg) lontano dai pasti in pazienti con cancro, il tempo medio per la concentrazione massima (Tmax) è stato da 2 a 4 ore. Sonidegib ha mostrato aumenti nell’AUC e nella Cmax proporzionali alla dose nel range compreso tra 100 mg e 400 mg, tuttavia, sopra 400 mg l'aumento è inferiore all'aumento proporzionale della dose. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione non c’è stata evidenza di variazioni della clearance con dosi ripetute e l’accumulo stimato allo stato stazionario è stato di 19 volte superiore indipendentemente dalla dose. Lo stato stazionario è stato raggiunto circa 4 mesi dopo l’inizio della terapia con sonidegib. Lo stato stazionario medio (C_trough, valore di valle) erano di 830 ng/mL (range 200-2400 ng/mL) nei pazienti trattati con 200 mg. Rispetto a quando assunto a digiuno, la C_max e l’AUC di Odomzo 800 mg sono risultate aumentate rispettivamente di 7,8 e 7,4 volte quando la dose è stata assunta con un pasto ricco di grassi. Rispetto a quando assunto a digiuno, la C_max e l’AUC di Odomzo 200 mg sono risultate aumentate rispettivamente di 2,8 e 3,5 volte quando la dose è stata assunta con un pasto leggero. Rispetto a quando assunto a digiuno, la C_max e l’AUC di Odomzo 200 mg sono risultate aumentate rispettivamente di 1,8 e 1,6 volte quando un pasto moderato è stato assunto 2 ore prima della somministrazione. Un pasto moderato assunto 1 ora dopo la somministrazione di Odomzo 200 mg ha determinato esposizioni simili rispetto a quando assunto a digiuno.

La biodisponibilità assoluta del sonidegib non è stata studiata. Sulla base dello studio dell'ADME, l'assorbimento orale di 800 mg di sonidegib è risultato basso ed è stato stimato pari al 6-7% a digiuno. Coerentemente con il rapporto dose-risposta non lineare, l'assorbimento orale di 200 mg di sonidegib è probabilmente più elevato, ma è improbabile che superi il 14%.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su 351 pazienti che hanno ricevuto Odomzo per via orale nel range di dosi compreso tra 100 mg e 3000 mg, il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) era di 9170 litri. Allo stato stazionario, la concentrazione di sonidegib nella cute è risultato 6 volte più alta che nel plasma.

Sonidegib è risultato fortemente legato alle proteine plasmatiche umane (albumina sierica umana e alfa 1 glicoproteina acida) in vitro (>97%), e tale legame non era dipendente dalla concentrazione per valori compresi tra 1 ng/ml e 2500 ng/ml.

Sonidegib non è un substrato della P gp, della BCRP o dell’isoforma 2 della proteina di resistenza multifarmaco (MRP2). Sonidegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non ha inibito i trasportatori di efflusso apicale, P gp o MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori anionici organici renali OAT1 e OAT3, o i trasportatori cationici organici OCT1 o OCT2.

Metabolismo

Sonidegib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Il sonidegib non modificato rappresenta il 36% della radioattività circolante ed il suo maggior metabolita in circolo (che corrisponde al 45% dell’esposizione del sostanza madre) identificato nel plasma è il prodotto dell’idrolisi del sonidegib ed è farmacologicamente inattivo. Tutti i metaboliti sono stati considerati da 4 a 90 volte meno potenti rispetto a sonidegib.

Eliminazione

Sonidegib ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente per via epatica, con il 93,4% della dose somministrata rinvenuta nelle feci e l’1,95% nelle urine. Sonidegib non modificato presente nelle feci rappresentava l’88,7% della dose somministrata e non era rilevabile nelle urine. L’emivita di eliminazione (t_1/2) di sonidegib, stimata sulla base di modelli farmacocinetici di popolazione, era di circa 28 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di sonidegib è stata esaminata in soggetti con lieve (Child Pugh classe A; n=8), moderata (Child Pugh classe B; n=8) o severa (Child Pugh classe C; n=9) compromissione epatica ed in 8 soggetti sani con funzione epatica normale. La C_max di sonidegib dopo una singola dose orale di 800 mg era del 20%, del 21% e del 60% più bassa in caso rispettivamente di compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto a quanto riportato in condizioni di funzionalità epatica normale. L’AUC_inf di sonidegib era rispettivamente più bassa del 40%, 22% e del 8%. L’AUC_last era il 35% più bassa nella compromissione epatica lieve, il 14% più alta nella compromissione epatica moderata e il 23% più bassa nella compromissione epatica severa. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Disfunzioni renali

L’effetto della compromissione renale sull’esposizione sistemica di sonidegib non è stato studiato. Dato che sonidegib non è escreto dai reni, non è prevista una variazione nell’esposizione sistemica nei pazienti con compromissione renale. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un’influenza significativa della funzione renale (clearance della creatinina >27 ml/min) sulla clearance apparente (CL/F) di sonidegib. Ne consegue che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che non ci sono effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di sonidegib legati all’età, il peso corporeo, al genere, o alla clearance della creatinina.

Polimorfismi genetici

Rispetto ai valori nei soggetti occidentali sani, i valori C_max per il sonidegib erano 1,56 volte più alti e i valori AUC_inf erano 1,68 volte più alti nei soggetti giapponesi sani dopo una singola dose di 200 mg.

Dati preclinici

Sonidegib è stato studiato in farmacologia della sicurezza, tossicità per sommainistrazione ripetuta, genotossicità, tossicità per la riproduzione e fototossicità in ratti e cani.

Farmacologia di sicurezza

Studi preclinici di farmacologia per studiare la sicurezza cardiovascolare non hanno mostrato alcun aumento del prolungamento del QTc o aumento della tossicità cardiovascolare a concentrazioni plasmatiche fino a 25 volte superiori a quelle stimate nei pazienti che ricevono 200 mg al giorno a digiuno. Altri studi preclinici di farmacologia indicano che è improbabile che il sonidegib interagisca con le funzioni vitali del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La sicurezza di sonidegib è stata studiata utilizzando un programma di dosaggio giornaliero per via orale per un massimo di 6 mesi in ratti e cani. La maggior parte degli effetti avversi del sonidegib osservati nei ratti e nei cani negli studi di tossicità può essere attribuita all'effetto farmacologico sulla via di segnalazione durante lo sviluppo. Gli effetti nei ratti e nei cani erano paragonabili. Gli effetti principali erano sulle ossa in crescita e consistevano nella diluizione o nella chiusura della cartilagine di crescita dello sterno e del femore e nella diminuzione dei condrociti proliferanti nelle articolazioni costocondrali. Inoltre, sono stati osservati effetti sui denti in fase di crescita nei ratti, tra cui la displasia dentinale sugli incisivi e sulla goccia incisale. Tali effetti sulle ossa o sui denti non sono previsti nei pazienti adulti affetti da cancro a causa dello stadio avanzato di sviluppo dei denti.

Altri effetti correlati ai farmaci che sono probabilmente correlati alla farmacologia del sonidegib includono effetti sul sistema riproduttivo maschile e femminile come la maturità ritardata o assente e l'atrofia dei testicoli, delle vescicole seminali, della prostata, delle ovaie e dell'utero. L'atrofia dei follicoli piliferi e la perdita dei capelli sono anche effetti farmacologici di sonidegib. La tossicità gastrointestinale accompagnata da perdita di peso corporeo era dose-dipendente nei ratti e nei cani. Nei ratti si sono verificati gonfiore dello stomaco e del duodeno, emorragie nella parete gastrica, desquamazione con infiammazione e ulcerazione della mucosa non glandolare. Vomito e diarrea con necrosi cellulare dell'epitelio intestinale e perdita di epitelio con erosioni sono stati osservati nei cani.  

Un altro organo bersaglio osservato nei ratti è stato il rene con necrosi tubolare e mineralizzazione dell'epitelio tubolare. L'impoverimento linfoide del timo e della milza e la linfocitosi/linfopagocitosi nei linfonodi e nel tessuto linfoide associato all'intestino si sono verificati nei ratti e nei cani.

In uno studio su ratti giovani, sono stati osservati effetti simili su ossa, denti, apparato riproduttivo, tratto gastrointestinale e tessuto linfoide come nei ratti adulti. Inoltre, è stata osservata una degenerazione ad intensità minima a bassa delle fibre nervose del nervo sciatico e più raramente del midollo spinale toracico, ma non del midollo spinale cervicale o lombare o del nervo ottico. Si ritiene che questi effetti siano la conseguenza della compressione del midollo spinale e dei nervi causata dall'arresto della crescita ossea indotto da sonidegib. Negli studi di tossicità condotti su ratti o cani maturi non sono stati osservati effetti sui nervi.

Fototossicità

Sonidegib non ha evidenziato alcun rischio di fototossicità.

Mutagenicità e Cancerogenicità

Sonidegib non è risultato genotossico negli studi condotti in vitro e in vivo. Non è stato identificato alcun potenziale cancerogeno negli studi di cancerogenicità condotti su ratti e topi. Tuttavia, i livelli di esposizione erano di gran lunga inferiori ai livelli di esposizione clinica nel ratto e approssimativamente pari ai livelli di esposizione clinica nel topo.

Tossicità per la riproduzione

Sonidegib ha mostrato di essere fetotossico e teratogeno a dosi di ≥5 mg/kg/giorno nei conigli, come evidenziato da aborti e/o dal completo riassorbimento del feto o da gravi malformazioni. Gli effetti teratogeni comprendono malformazioni vertebrali, arto-distali e delle dita, gravi malformazioni craniofacciali ed altri gravi difetti della linea mediana. La fetotossicità è stata osservata nei conigli a basse dosi materne (0,01 mg/kg/giorno) dove l'esposizione materna era inferiore al limite di detezione.

In uno studio sulla fertilità nei ratti, sonidegib ha portato a una perdita completa della fertilità a dosi ≥20 mg/kg, anche se il ciclo estroso era normale e l'intervallo precoitale era simile a quello degli animali di controllo concorrenti. Al di sotto di 2 mg/kg/giorno, c'è stata anche una riduzione del numero di femmine gravide e una diminuzione del numero di feti vitali. La dose senza effetto osservato (No Observed Effect Level, NOEL) per la fertilità femminile era di 0,2 mg/kg. La dose (alta) di 20 mg/kg / giorno somministrata ai ratti maschi trattati con sonidegib non ha influenzato la fertilità delle femmine non trattate. Pertanto, 20 mg/kg/giorno è considerato un NOEL per la fertilità e la riproduzione nei ratti maschi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall’umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Particolari precauzioni per lo smaltimento

Questo medicamento rappresenta potenzialmente un pericolo per l’ambiente e in particolare per le acque.

Non smaltire nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista per sapere dove restituirle. Così facendo, contribuite a proteggere l'ambiente.

Numero dell’omologazione

65065 (Swissmedic)

Confezioni

Capsule rigide da 200 mg: blister da 10 o 30 [A].

Titolare dell’omologazione

SUN Pharma Schweiz AG, 8832 Wollerau

Stato dell’informazione

Giugno 2026