LEDAGA^®

L’efficacia e la sicurezza di Ledaga sono state verificate da Swissmedic solo sommariamente. L’omologazione di Ledaga si basa su Ledaga, 160 microgrammi/g gel, con stato dell’informazione aggiornato a febbraio 2021, che contiene lo stesso principio attivo ed è omologato nell'Unione Europea.

Composizione

Principi attivi

Clormetina (come clormetina cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Dietilenglicole monoetiletere, glicole propilenico (E1520) (175,7 mg/g), alcool isopropilico, glicerolo, acido lattico, idrossipropilcellulosa, cloruro di sodio, mentolo racemico, disodio edetato, butilidrossitoluene (E321) (100 µg/g).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gel incolore, trasparente.

1 grammo di gel contiene 160 microgammi di clormetina (come clormetina cloridrato).

Indicazioni/possibilità d’impiego

LEDAGA è indicato per il trattamento topico del linfoma cutaneo a cellule T tipo micosi fungoide (CTCL tipo-MF) in pazienti adulti.

Posologia/impiego

Il trattamento con LEDAGA va iniziato da un medico con adeguata esperienza.

LEDAGA dev'essere applicato una volta al giorno in strato sottile sulle zone cutanee interessate.

Il trattamento con LEDAGA deve essere interrotto in caso di comparsa di ulcerazioni o vescicole di qualsiasi grado, o di dermatiti moderatamente gravi o gravi (ad es. marcato arrossamento cutaneo con edema). A fronte di un miglioramento, il trattamento con LEDAGA può essere ripreso con una frequenza di applicazione ridotta: una volta ogni 3 giorni. Se dopo la ripresa il trattamento è tollerato per almeno 1 settimana, la frequenza di applicazione può essere aumentata a una applicazione a giorni alterni per almeno una settimana e successivamente, se tollerata, a un’applicazione una volta al giorno.

Pazienti anziani

La posologia raccomandata per i pazienti anziani ( ≥ 65 anni) è la stessa dei pazienti adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di LEDAGA nei pazienti di età compresa fra 0 e 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

LEDAGA viene utilizzato tramite applicazione topica sulla cute.

Le seguenti istruzioni devono essere seguite dai pazienti e da coloro che li assistono al momento dell’applicazione di LEDAGA:

• I pazienti devono lavarsi le mani scrupolosamente con acqua e sapone immediatamente dopo avere maneggiato o applicato LEDAGA. I pazienti devono applicare LEDAGA sulle aree interessate della cute. In caso di esposizione a Ledaga di aree cutanee non interessate, i pazienti devono lavare le suddette aree esposte con acqua e sapone.

• Chi assiste i pazienti deve indossare guanti di nitrile monouso quando applica LEDAGA ai pazienti. Chi ha assistito i pazienti deve rimuovere i guanti con attenzione (rimuovendoli dall'interno verso l'esterno per evitare il contatto con LEDAGA) e poi lavarsi scrupolosamente le mani con acqua e sapone, dopo la rimozione dei guanti. In caso di contatto accidentale della cute con LEDAGA, chi ha assistito i pazienti deve immediatamente lavare l’area esposta al contatto con acqua e sapone per almeno 15 minuti. Rimuovere e lavare gli indumenti contaminati.

• L’apertura del tubo è coperta da un sigillo laminato di sicurezza. Il tappo deve essere usato per perforare il sigillo. Se il sigillo è assente, o se appare danneggiato o sollevato, non utilizzare il tubo di LEDAGA e rivolgersi al farmacista.

• LEDAGA deve essere applicato immediatamente o comunque entro 30 minuti dopo essere stato tolto dal frigorifero. Il tubo deve essere riposto nel frigorifero subito dopo ogni utilizzo. Con le mani pulite, il tubo deve essere riposto nella sua scatola originale e la scatola deve essere inserita nella busta di plastica trasparente richiudibile fornita per la conservazione in frigorifero.

• LEDAGA deve essere applicato sulla cute perfettamente asciutta almeno 4 ore prima o 30 minuti dopo la doccia o il bagno. I pazienti devono lasciare asciugare l’area trattata per 5-10 minuti dopo l’applicazione prima di rivestirsi. Non si devono utilizzare bendaggi occlusivi (non traspiranti o resistenti all'acqua) sulle aree cutanee dove LEDAGA è stato applicato.

• Emollienti (creme idratanti) o altri prodotti per uso topico possono essere utilizzati sulle aree trattate 2 ore prima o 2 ore dopo l’applicazione di LEDAGA.

• Non fumare e non avvicinarsi al fuoco o a fiamme libere finché LEDAGA non sia completamente asciugato.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla clormetina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Composizione, Sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Esposizione di occhi e mucose

Il contatto con le mucose, in particolare quelle oculari, deve essere evitato. Il contatto con le mucose, come la mucosa orale o la mucosa nasale, può provocare dolore, arrossamento e ulcerazioni anche gravi. Un contatto diretto degli occhi con la clormetina causa dolore, bruciore, infiammazione, fotofobia e disturbi visivi. Possono verificarsi cecità e lesioni gravi e irreversibili della porzione anteriore dell’occhio.

I pazienti devono essere avvisati che in caso di contatto con le mucose:

• bisogna immediatamente irrigare l’area con abbondante acqua (o con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), oppure può essere usata una soluzione salina oftalmica bilanciata se si verifica contatto con gli occhi) per almeno 15 minuti, ed

• è necessaria assistenza medica immediata (inclusa una consulenza oftalmologica in caso di contatto con gli occhi).

Reazioni cutanee locali

Durante il trattamento, è necessario valutare nei pazienti la comparsa di eventuali reazioni cutanee come dermatite (ad es. rossore, gonfiore, infiammazione), prurito, vesciche, ulcerazioni e di infezioni cutanee. Il rischio di reazioni cutanee alla clormetina topica è maggiore per viso, genitali, regione anale e zone cutanee con intertrigine.

Per informazioni sulle modifiche della dose in caso di reazione cutanea, vedere paragrafo Posologia/impiego.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, inclusi casi isolati di anafilassi, sono stati riportati in letteratura dopo l’utilizzo di formulazioni topiche di clormetina (vedere paragrafi Controindicazioni ed Effetti indesiderati).

Tumore cutaneo

Le terapie topiche per il CTCL tipo-MF sono state associate a tumori cutanei secondari, sebbene il contributo specifico della clormetina non sia stato dimostrato. I pazienti devono essere monitorati per controllare l’eventuale sviluppo di tumori cutanei durante e dopo l’interruzione del trattamento con clormetina.

Esposizione secondaria a LEDAGA

Il diretto contatto della pelle con LEDAGA deve essere evitato in soggetti diversi dal paziente. I rischi dell’esposizione secondaria possono includere reazioni cutanee, lesioni alle mucose e tumori cutanei. Le istruzioni raccomandate per l’applicazione devono essere seguite per evitare esposizioni secondarie (vedere paragrafo Posologia/impiego).

Altri componenti

Il medicinale contiene glicole propilenico e butilidrossitoluene, che possono causare irritazione della cute (es. dermatite da contatto). Inoltre, è stato riportato che il butilidrossitoluene può causare irritazione degli occhi e delle mucose.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

LEDAGA non è raccomandato per donne in età fertile che non utilizzino un'adeguata contraccezione.

Gravidanza

Sono presenti dati limitati sull’utilizzo di clormetina in donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva dopo la somministrazione sistemica (vedere paragrafo Dati preclinici).

LEDAGA non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la clormetina possa essere escreta nel latte materno umano.

Un rischio per i neonati/bambini non può essere escluso a causa della possibilità di esposizione topica o sistemica alla clormetina del lattante tramite il contatto con la cute della madre.

Si dovrà decidere se interrompere l’allattamento al seno o la terapia con LEDAGA, valutando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la madre che allatta.

Fertilità

Negli animali sono stati documentati effetti avversi della clormetina sulla fertilità maschile dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo Dati preclinici). La rilevanza nell'uomo in terapia topica con clormetina è sconosciuta.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

LEDAGA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio randomizzato-controllato (n=128 soggetti esposti a Ledaga per un tempo mediano di 52 settimane), le più frequenti reazioni avverse a LEDAGA sono state relative alla cute: dermatite (54,7%; ad es. irritazione della cute, eritema, eruzione cutanea, orticaria, sensazione di bruciore della cute, dolore cutaneo), prurito (20,3%), infezioni cutanee (11,7%), ulcerazioni cutanee e vesciche (6,3%) e iperpigmentazione cutanea (5,5%). Reazioni di ipersensibilità cutanea sono state riportate nel 2,3% dei pazienti trattati.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in uno studio con controllo attivo con LEDAGA in pazienti con CTCL tipo-MF sono riportate nella tabella sottostante. Le frequenze sono state individuate usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10’000 a <1/1000); molto raro (< 1/10’000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: dermatite, infezioni della cute, prurito

Comune: ulcerazioni della cute e vesciche, iperpigmentazione della cute

Comune: ipersensibilità

Patienti anziani

Nello studio clinico controllato il 31% (79/255) della popolazione dello studio aveva 65 anni o più. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti anziani è risultato coerente con quello della popolazione generale di pazienti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Non è stato riportato nessun caso di sovradosaggio in seguito all’utilizzo cutaneo di LEDAGA durante il programma di sviluppo clinico o il periodo post-marketing. La gestione del sovradosaggio consiste nel lavaggio dell’area esposta con acqua.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01AA05

Categoria farmaco-terapeutica: agente antineoplastico, analoghi delle mostarde azotate.

Meccanismo di azione

La clormetina è un agente alchilante bifunzionale che inibisce rapidamente la proliferazione cellulare.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di LEDAGA sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in cieco per lo sperimentatore, con controllo attivo, di non inferiorità (Studio 201) su 260 pazienti con CTCL tipo-MF di stadio IA (141), IB (115) e IIA (4) che in precedenza avevano ricevuto almeno una terapia locale cutanea. Le terapie precedenti consentite includevano corticosteroidi topici, fototerapia, bexarotene topico e una mostarda azotata topica (clormetina). I pazienti non dovevano necessariamente essere refrattari o intolleranti alle terapie precedenti. I pazienti sono stati stratificati in base allo stadio della malattia (IA vs IB e IIA) e quindi randomizzati per ricevere LEDAGA (pari a clormetina HCl 0,02%) o il trattamento di confronto (un unguento a base di vasellina con clormetina HCl 0,02%).

Il trattamento topico veniva effettuato una volta al giorno per dodici mesi. Il dosaggio poteva essere sospeso o continuato con una frequenza ridotta in caso di reazioni cutanee. Il dosaggio mediano giornaliero di LEDAGA era di 1,8 g. La dose massima individuale giornaliera durante lo studio è stata di 10,5 g di gel (corrispondenti a 2,1 mg di clormetina HCl).

L’endpoint primario di efficacia nello Studio 201 è stato il tasso di risposta sulla scala CAILS (Composite Assessment of Index Lesion Severity). Lo studio è stato eseguito in cieco per lo sperimentatore. La risposta è stata definita come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio CAILS iniziale, confermato in una visita successiva almeno 4 settimane dopo. La risposta completa è stata definita come un valore CAILS confermato di 0. La risposta parziale è stata definita come una riduzione di almeno il 50% del valore CAILS iniziale. Si è stabilito che la non inferiorità sarebbe stata dimostrata, qualora il limite inferiore dell’intervallo di confidenza del 95% relativo al rapporto dell’indice di risposta (LEDAGA/medicamento di confronto) fosse stato superiore o uguale a 0,75. Il valore CAILS è stato aggiustato rimuovendo la valutazione della pigmentazione e semplificando la scala di valutazione della placca.

Come endpoint secondario principale, i pazienti sono stati valutati anche utilizzando il Severity Weighted Assessment Tool (SWAT), che è stato basato su una valutazione di tutte le lesioni. I criteri di risposta sono stati gli stessi del CAILS.

L’efficacia è stata valutata nella popolazione valutabile per l’efficacia (EE), che ha incluso tutti i 185 pazienti che erano stati trattati per almeno 6 mesi senza deviazioni maggiori dal protocollo [Tabella 1] e nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che ha incluso tutti i 260 pazienti randomizzati.

Tabella 1: tasso di risposta validata CAILS e SWAT per una durata dello studio di 12 mesi (popolazione valutabile per l’efficacia)

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; IC = intervallo di confidenza; RC = Risposta completa; RP = Risposta Parziale; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.

Il rapporto tra i tassi di risposta e l’intervallo di confidenza del 95% nella popolazione ITT sono stati 1,226 (0,974–1,552) per CAILS e 1,017 (0,783–1,321) per SWAT e pertanto coerenti con i valori di risposta generali di CAILS e SWAT nella popolazione EE.

Riduzioni del punteggio CAILS medio sono state osservate già dopo 4 settimane, con ulteriori riduzioni osservate proseguendo la terapia.

Nella popolazione EE, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta CAILS confermata è stata simile tra gli stadi IA (79,6%) e IB–IIA (73,2%) della malattia.

I risultati degli altri endpoint secondari (risposta in percentuale delle zone corporee colpite, tempo alla prima risposta CAILS confermata, durata della prima risposta CAILS confermata e tempo alla progressione della malattia) sono stati coerenti con quelli CAILS e SWAT.

Un piccolo numero di soggetti trattati con LEDAGA (6,3%, 8/128) ha utilizzato corticosteroidi topici. Pertanto, la sicurezza dell’utilizzo concomitante di LEDAGA con corticosteroidi topici non è stata ancora definita.

Bambini e adolescenti

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato ad imporre l’obbligo di presentare i risultati degli studi con LEDAGA in tutte le fasce di età della popolazione pediatrica per il linfoma cutaneo a cellule T (vedere paragrafo Posologia/impiego per informazioni sull’uso nei bambini e negli adolescenti).

Farmacocinetica

Assorbimento

Non si sono riscontrate concentrazioni rilevabili di clormetina nel sangue prelevato al Giorno 1 dopo 1, 3 e 6 ore dall’applicazione e alla visita del primo mese nei pazienti che hanno ricevuto LEDAGA nello Studio 201.

Allo stesso modo, non si sono riscontrate concentrazioni rilevabili di clormetina o del suo metabolita (half-mustard) nel sangue raccolto al Giorno 1 dopo 1 ora dall’applicazione o dopo 2, 4 o 6 mesi di trattamento nei pazienti che hanno ricevuto clormetina gel 0,04% in uno studio di follow-up (Studio 202).

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Dati preclinici

La clormetina si è dimostrata genotossica in batteri, in cellule di piante e mammiferi. La clormetina si è dimostrata cancerogena in studi di carcinogenesi nel ratto e nel topo dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa.

L’applicazione dermica di clormetina nei topi a una dose di 15 mg/kg fino a 33 settimane ha avuto come conseguenza la comparsa di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose e papilloma cutaneo). Non sono stati riportati casi di tumori sistemici dopo la somministrazione topica di clormetina.

La somministrazione endovenosa di clormetina ha compromesso la fertilità maschile nei ratti a una dose ≥ 0,25 mg/kg una volta ogni 2 settimane per 24 settimane. In letteratura non esistono studi su animali dedicati agli effetti della clormetina sulla fertilità femminile.

La clormetina ha causato malformazioni fetali in topi e ratti quando è stata somministrata come singola iniezione di 1 – 2,5 mg/kg. Altri riscontri su animali hanno incluso mortalità embrionale e ritardo nella crescita quando è stata somministrata come singola iniezione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tubo integro (non aperto) congelato:

conservare in congelatore (da –15 °C a –25 °C).

Tubo scongelato

Anche prima della prima apertura il tubo dev'essere conservato in frigorifero (da +2 °C a +8 °C). 60 giorni dopo lo scongelamento avviare il prodotto allo smaltimento.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

LEDAGA deve essere tolto dal frigorifero appena prima dell’applicazione e deve essere riposto immediatamente nel frigorifero dopo ogni utilizzo nella sua scatola all’interno della busta di plastica richiudibile, trasparente, a prova di bambino.

Dopo lo scongelamento

Conservare e trasportare in frigorifero (da +2°C a +8°C). Non ricongelare.

La data di scadenza aggiornata dopo lo scongelamento dev'essere annotata sulla scatola nell'apposito spazio.

Avviare allo smaltimento 60 giorni dopo lo scongelamento.

Indicazioni per la manipolazione

LEDAGA è un prodotto medicinale citotossico.

Chi assiste il paziente deve indossare i guanti di nitrile quando maneggia LEDAGA. I pazienti e chi li assiste devono lavarsi le mani dopo aver maneggiato LEDAGA.

LEDAGA è un prodotto a base di alcool ed è infiammabile. Seguire le istruzioni di applicazione raccomandate (vedere paragrafo Posologia/impiego).

Il tubo di LEDAGA conservato in frigorifero inutilizzato deve essere smaltito dopo 60 giorni, insieme alla busta di plastica.

Ogni prodotto medicinale non utilizzato o materiale di scarto, inclusi la busta di plastica e i guanti di nitrile utilizzati per l’applicazione, devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Numero dell’omologazione

67615 (Swissmedic).

Confezioni

LEDAGA è fornito in un tubo bianco di alluminio con l’interno smaltato e un sigillo di alluminio e un tappo a vite bianco in polipropilene.

Ogni tubo contiene 60 g di gel. (A).

Titolare dell’omologazione

Recordati AG, 4057 Basel

Stato dell’informazione

Medicamento estero di confronto: febbraio 2021

Senza integrazioni rilevanti per la sicurezza da parte di Swissmedic: settembre 2021