Cayston®
Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Composizione
Principi attivi
Aztreonam.
Sostanze ausiliarie
L-lisina, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere e solvente per soluzione per nebulizzatore.
1 flaconcino di Cayston contiene 121,7 mg di aztreonam lisina (ottenuto in situ da 75 mg di aztreonam e 52,5 mg di lisina monoidrato) come polvere liofilizzata sterile.
1 fiala di solvente sterile contiene 1 ml di sodio cloruro 0,17% p/v.
Dopo la ricostituzione della polvere con il solvente, la soluzione per nebulizzatore contiene 75 mg di aztreonam.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Cayston si usa per il trattamento soppressivo di infezioni polmonari croniche da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica (FC) a partire dai 6 anni.
Occorre tenere presente le raccomandazioni ufficiali per l'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni di utilizzo per evitare l'aumento della resistenza antibiotica.
Posologia/Impiego
I pazienti dovrebbero utilizzare un broncodilatatore prima di ogni dose di Cayston. I broncodilatatori a rapida insorgenza d'azione possono essere utilizzati da 15 minuti a 4 ore e i broncodilatatori a lunga durata d'azione possono essere utilizzati da 30 minuti a 12 ore prima di una dose di Cayston. Per i pazienti che ricevono numerose terapie inalatorie differenti, si raccomanda la sequenza seguente per la somministrazione:
1.broncodilatatore
2.mucolitici
3.e infine Cayston
Adulti
La posologia raccomandata per gli adulti è di 75 mg tre volte in 24 ore per 28 giorni. Tra i singoli utilizzi si dovrebbe osservare un intervallo temporale di almeno 4 ore.
Cayston può essere utilizzato in cicli di trattamento consecutivi, che consistono in un periodo di trattamento di 28 giorni seguito da una pausa nel trattamento di 28 giorni.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Cayston in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (valori di ALT o AST oltre 5 volte il limite superiore della norma). Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Poiché è dimostrato che aztreonam viene escreto per via renale, Cayston dovrebbe essere somministrato con cautela a pazienti con disturbi della funzionalità renale (creatinina sierica oltre 2 volte il limite superiore della norma). In pazienti con un disturbo della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose, poiché la concentrazione sistemica di aztreonam dopo l'inalazione di Cayston è molto bassa (l'1% circa della concentrazione dopo una dose di 500 mg di aztreonam iniettabile).
Pazienti anziani
Se Cayston deve essere somministrato a pazienti anziani, la posologia corrisponde a quella per gli adulti.
Bambini e adolescenti
Cayston si usa nei bambini a partire dall'età di 6 anni. I pazienti sotto i 6 anni di età sono stati esclusi dagli studi clinici con Cayston. La sicurezza e l'efficacia di Cayston nei bambini sotto i 6 anni non è dimostrata. La posologia per i bambini a partire dai 6 anni corrisponde a quella per i pazienti adulti. Non è adattata né in funzione del peso corporeo né in funzione dell'età. Per i dati attualmente disponibili cfr. «Proprietà / effetti».
Modo di somministrazione
Cayston è solo per inalazione.
Cayston deve essere utilizzato esclusivamente con il nebulizzatore portatile Altera e con il generatore di aerosol Altera collegato a un'unità di controllo eBase Controller o eFlow rapid. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima dell'utilizzo: cfr. «Indicazioni per la manipolazione».
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
Reazioni allergiche
Qualora si manifesti una reazione allergica a Cayston, occorre interrompere il medicamento e iniziare un trattamento adeguato. La comparsa di un'eruzione cutanea può indicare una reazione allergica a Cayston.
In pazienti con anamnesi nota di allergia agli antibiotici beta-lattamici come penicilline, cefalosporine e/o carbapenemi può insorgere una reattività crociata. I dati ottenuti negli animali e nell'uomo indicano un basso rischio di reazione crociata tra aztreonam e gli antibiotici beta-lattamici. L'aztreonam, un monobattame, è solo debolmente immunogeno. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di Cayston a pazienti con anamnesi nota di allergia ai beta-lattamici.
In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, incluso Cayston, sono state riportate gravi reazioni cutanee ai medicamenti (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da medicamento (DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Qualora si manifestino tali reazioni, il trattamento con Cayston deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.
In seguito all'utilizzo parenterale di medicamenti contenenti aztreonam, sono stati segnalati i seguenti rari effetti indesiderati gravi: necrolisi epidermica tossica, anafilassi, porpora, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, petecchie, prurito, sudorazione.
Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può concludersi con un infarto del miocardio. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.
Broncospasmo
Il broncospasmo (una riduzione acuta del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) ≥15%) rappresenta una complicanza delle aerosolterapie. Dopo l'utilizzo di Cayston è stato segnalato broncospasmo (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti dovrebbero utilizzare un broncodilatatore prima di ogni dose di Cayston. Se si sospetta che un broncospasmo faccia parte di una reazione allergica, è necessario prendere le misure adeguate (cfr. sopra «Reazioni allergiche»).
Emottisi
L'inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre una tosse riflessa. L'utilizzo di Cayston in pazienti pediatrici con FC è stato associato a emottisi durante i cicli di trattamento e potrebbe averne potenziato le cause sottostanti. La somministrazione di Cayston a pazienti con FC con emottisi in corso dovrebbe avvenire solo se il beneficio del trattamento supera il rischio dell'induzione di ulteriori sanguinamenti.
Altre misure precauzionali
L'efficacia non è stata esaminata in pazienti con una percentuale di FEV1 prevista >75%. I pazienti con Burkholderia cepacia isolata dall'espettorato nei 2 anni precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici.
L'aztreonam iniettabile non deve essere utilizzato con Altera o con altri nebulizzatori. L'aztreonam iniettabile non è stato formulato per l'inalazione e contiene arginina, che può provocare una reazione infiammatoria polmonare.
Resistenza ad aztreonam e ad altri antibiotici nonché a microrganismi che compaiono durante il trattamento
Lo sviluppo di ceppi di P. aeruginosa resistenti agli antibiotici e una superinfezione con altri germi patogeni rappresentano rischi potenziali associati ad una terapia antibiotica. Lo sviluppo di resistenza durante una terapia inalatoria con aztreonam potrebbe limitare le opzioni terapeutiche disponibili nelle esacerbazioni acute. In studi clinici con Cayston è stata osservata una riduzione della sensibilità dei germi di P. aeruginosa all'aztreonam e ad altri antibiotici beta-lattamici: in uno studio clinico su Cayston verso controllo attivo della durata di 24 settimane, sono stati osservati aumenti dei valori di MIC90 per tutti gli isolati di P. aeruginosa e aumenti delle percentuali di pazienti con ceppi di P. aeruginosa resistenti (valori di MIC oltre il limite di sensibilità parenterale) all'aztreonam, ad almeno un antibiotico beta-lattamico e a tutti i 6 antibiotici beta-lattamici testati (vedere «Proprietà / effetti»). Tuttavia, una ridotta sensibilità dei germi di P. aeruginosa non ha avuto alcuna rilevanza predittiva per l'efficacia clinica di una terapia con Cayston durante il periodo dello studio. Dopo un trattamento con Cayston, tra i pazienti con germi di P. aeruginosa multiresistenti è stato osservato un miglioramento dei sintomi respiratori e della funzionalità polmonare. L'insorgenza di una resistenza di P. aeruginosa all'aztreonam somministrato per via parenterale o ad altri antibiotici beta-lattamici potrebbe avere possibili conseguenze sul trattamento di esacerbazioni polmonari acute con antibiotici sistemici. Nei pazienti trattati con diversi cicli di trattamento con Cayston, nel corso del tempo è stato osservato un aumento della prevalenza di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. aureus meticillino-sensibile (MSSA), nonché di specie di Aspergillus e Candida. In letteratura è stata riportata un'associazione tra la rilevazione persistente di MRSA e un decorso clinico più sfavorevole. Durante gli studi clinici su Cayston, una rilevazione di MRSA non è stata associata a un peggioramento della funzionalità polmonare.
Utilizzo in pazienti anziani con bronchiectasie
In due studi in pazienti anziani con bronchiectasie e infezioni polmonari gram-negative, non affetti tuttavia da fibrosi cistica, non è stato possibile dimostrare alcuna efficacia. Per contro, in questi studi sono subentrati in misura maggiore effetti indesiderati, anche gravi e che hanno portato all'interruzione del trattamento.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi d'interazione. Tuttavia in studi clinici nei quali Cayston è stato somministrato congiuntamente a broncodilatatori, dornase alfa, enzimi pancreatici, azitromicina, tobramicina, corticosteroidi orali (meno di 10 mg al giorno/20 mg a giorni alterni) e corticosteroidi inalatori non sono tuttavia emerse evidenze di interazioni farmacologiche con aztreonam.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull'utilizzo di aztreonam in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non consentono di trarre conclusioni su effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).
La concentrazione sistemica di aztreonam dopo l'inalazione di Cayston è bassa rispetto alla concentrazione dopo una dose standard di aztreonam iniettabile (circa l'1% della concentrazione dopo una dose di 500 mg di aztreonam iniettabile).
Cayston non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della paziente richieda un trattamento con aztreonam.
Allattamento
Dopo la somministrazione di aztreonam iniettabile, aztreonam viene escreto nel latte materno umano in concentrazioni molto basse. Dopo l'inalazione di Cayston, la concentrazione sistemica di aztreonam è pari a circa l'1% della concentrazione rilevata dopo una dose standard di aztreonam. Pertanto, e per via del basso assorbimento orale, l'esposizione all'aztreonam dei bambini allattati da madri in trattamento con Cayston è verosimilmente estremamente bassa.
Cayston può essere utilizzato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Considerando il profilo di sicurezza e il meccanismo d'azione di Cayston, non si prevedono tuttavia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle esperienze di quattro studi clinici di fase 3 su pazienti affetti da FC con infezione cronica da P. aeruginosa (n=539) e su segnalazioni spontanee dall'introduzione sul mercato. In due studi di fase 3 controllati verso placebo, i pazienti hanno ricevuto Cayston 75 mg 2 volte (69 pazienti) o 3 volte (146 pazienti) al giorno per un periodo di 28 giorni. In uno studio di follow-up di fase 3, in aperto, 274 pazienti sono stati trattati con Cayston 75 mg 2 o 3 volte al giorno per un massimo di nove cicli di trattamento di 28 giorni. In uno studio di fase 3 con controllo attivo, nel periodo dalla fase di randomizzazione fino a tre cicli di trattamento della durata di 28 giorni, 136 pazienti sono stati trattati con Cayston 75 mg 3 volte al giorno; inoltre, in una fase di estensione in aperto, 65 pazienti hanno ricevuto un massimo di tre ulteriori cicli di trattamento di 28 giorni.
Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, emersi da studi clinici e dalle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, suddivisi per classi organiche e frequenza.
In ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: sibilo (15%), tosse (58%), dolore faringolaringeo (13%), congestione nasale (18%), dispnea (10%).
Comune: broncospasmo, fastidio al torace, rinorrea, emottisi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgia.
Non comune: tumefazione articolare.
Patologie sistemiche
Molto comune: piressia (12%).
Esami diagnostici
Comune: valori ridotti ai test di funzionalità polmonare.
In seguito all'utilizzo parenterale di medicamenti contenenti aztreonam, sono stati segnalati i seguenti rari effetti indesiderati gravi: necrolisi epidermica tossica, anafilassi, porpora, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, petecchie, prurito, sudorazione.
Bambini e adolescenti
Nell'ambito di studi clinici di fase 2 e 3 sono stati trattati con Cayston in totale 137 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con infezione cronica da P. aeruginosa e valori percentuali attesi di FEV1 ≤75% (6-12 anni, n=35; 13-17 anni, n=102).
In pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni è stato osservato un tasso di incidenza di febbre superiore a quello di pazienti adulti.
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato
Non nota: gravi reazioni cutanee ai medicamenti (SCAR) (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati identificati effetti indesiderati associati in modo specifico a un sovradosaggio di Cayston. Poiché la concentrazione di aztreonam nel plasma dopo l'utilizzo di Cayston (75 mg) è di circa 0,6 μg/ml rispetto a livelli sierici di 54 μg/ml dopo l'utilizzo di aztreonam iniettabile (500 mg), in caso di sovradosaggio di Cayston non si prevedono problemi di sicurezza.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J01DF01
Meccanismo d'azione
L'aztreonam mostra attività in vitro contro patogeni aerobi gram-negativi, incluso P. aeruginosa. L'aztreonam si lega alle proteine leganti la penicillina dei batteri sensibili, portando all'inibizione della sintesi della parete cellulare batterica, seguita da filamentazione e lisi cellulare.
Farmacodinamica
Meccanismi di resistenza
In pazienti affetti da FC con infezione da P. aeruginosa, una perdita di sensibilità all'aztreonam si verifica attraverso la selezione di ceppi con mutazioni localizzate sul cromosoma oppure, più raramente, attraverso l'acquisizione di geni tramite plasmidi/integroni.
I meccanismi noti di una resistenza all'aztreonam, mediati dalla mutazione di geni cromosomici, comprendono: iperespressione della beta-lattamasi di classe C AmpC e sovraregolazione della pompa di efflusso MexAB-OprM. Il meccanismo noto di una resistenza all'aztreonam mediata dall'acquisizione di geni comporta l'acquisizione di enzimi beta-lattamici ad ampio spettro (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBL) che idrolizzano l'anello a quattro elementi, contenente azoto, di aztreonam.
Le beta-lattamasi ESBL delle classi A, B e D possono presentare un'attività contro l'aztreonam. Le beta-lattamasi di classe A note per idrolizzare l'aztreonam, comprendono quelle di tipo VEB (principalmente Sud-est asiatico), di tipo PER (Turchia) e di tipo GES e IBC (Francia, Grecia e Sud Africa). Raramente sono stati segnalati organismi con metallo-beta-lattamasi (MBL), di classe B, resistenti ad aztreonam: VIM-5 (K. pneumoniae e P. aeruginosa – Turchia), VIM-6 (P. putida – Singapore) e VIM-7 (P. aeruginosa – Stati Uniti). Tuttavia è possibile che questi organismi esprimessero meccanismi di resistenza multipla e che pertanto la resistenza ad aztreonam osservata non fosse dovuta a una MBL. Vi sono rare segnalazioni di beta-lattamasi di classe D da isolati clinici di P. aeruginosa, OXA-11 (Turchia) e OXA-45 (Stati Uniti) che idrolizzano l'aztreonam.
Microbiologia
Un singolo campione di espettorato di un paziente con FC può contenere diversi isolati multipli di P. aeruginosa e ogni isolato può presentare un differente grado di sensibilità in vitro all'aztreonam. I metodi di analisi in vitro della sensibilità agli antimicrobici, impiegati nell'ambito della terapia parenterale con aztreonam, possono essere utilizzati anche per valutare la sensibilità di P. aeruginosa isolato in pazienti con FC.
Negli studi di fase 3 su Cayston, controllati verso placebo, le concentrazioni locali di aztreonam sono state generalmente superiori ai valori di MIC di aztreonam per P. aeruginosa, indipendentemente dal grado di sensibilità di P. aeruginosa.
Un trattamento con Cayston 75 mg 3 volte al giorno fino a nove cicli di 28 giorni ha determinato un miglioramento clinicamente rilevante della sintomatologia respiratoria e della funzionalità polmonare, nonché una riduzione della densità di unità formanti colonie di germi di P. aeruginosa nell'espettorato: non sono stati osservati aumenti della MIC50 per P. aeruginosa (± 2 fasi di diluizione), mentre la MIC90 è salita in modo intermittente a 4 volte il valore MIC iniziale. In uno studio clinico sulla terapia con Cayston con controllo attivo, della durata di 24 settimane, non sono stati osservati aumenti della MIC50 per P. aeruginosa (± 2 fasi di diluizione), mentre la MIC90 è salita a 4 volte il valore MIC iniziale. Al termine dello studio, la percentuale di pazienti con valori MIC di aztreonam per P. aeruginosa superiori al limite di sensibilità parenterale (>8 μg/ml) è aumentata al 49% rispetto al 34% a inizio studio. La percentuale di pazienti con germi di P. aeruginosa resistente ad almeno 1 antibiotico beta-lattamico è aumentata dal 56% a inizio studio al 67%. La percentuale di pazienti con germi di P. aeruginosa resistente a tutti i 6 antibiotici beta-lattamici testati è aumentata dal 13% al basale al 18%. Esiste il rischio che isolati di P. aeruginosa possano sviluppare, in pazienti trattati con Cayston, resistenza ad aztreonam o ad altri antibiotici beta-lattamici. L'insorgenza di una resistenza di P. aeruginosa ad aztreonam somministrato per via parenterale e ad altri antibiotici beta-lattamici potrebbe avere possibili conseguenze sul trattamento di esacerbazioni polmonari acute con antibiotici sistemici. Dopo il trattamento con Cayston sono stati tuttavia riscontrati miglioramenti della funzionalità polmonare comparabili in pazienti con isolati di P. aeruginosa sensibili o resistenti ad aztreonam.
In studi su una terapia con Cayston fino a nove cicli di 28 giorni, nel corso del trattamento non sono emersi aumenti clinicamente significativi nell'isolamento di altri patogeni gram-negativi delle vie respiratorie (specie Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia e specie Alcaligenes). Durante la fase randomizzata dello studio GS-US-205-0110, della durata di 6 mesi, nei pazienti trattati con Cayston sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento isolati di MSSA e MRSA rispetto a pazienti trattati con una soluzione di tobramicina per nebulizzatore (Tobramycin Nebuliser Solution, TNS). Nella maggioranza dei casi, gli isolati riscontrati durante il trattamento sono stati solo intermittenti. La rilevazione persistente di MSSA durante il trattamento (definita come assenza allo screening/a inizio studio, quindi presenza in 3 o più visite successive consecutive) ha interessato il 6% dei pazienti trattati con Cayston rispetto al 3% dei pazienti trattati con TNS. La rilevazione intermittente di MRSA durante il trattamento ha interessato il 7% dei pazienti trattati con Cayston rispetto all'1% dei pazienti trattati con TNS. La rilevazione persistente di MRSA durante il trattamento ha interessato il 3% dei pazienti trattati con Cayston rispetto allo 0% dei pazienti trattati con TNS. In letteratura è stata riportata un'associazione tra la rilevazione persistente di MRSA e decorsi gravi della malattia nonché un aumento della mortalità. Durante gli studi clinici su Cayston, una rilevazione di MRSA non è stata associata a un peggioramento della funzionalità polmonare.
Efficacia clinica
Cayston è stato confrontato con TNS per tre cicli di trattamento di 28 giorni di trattamento nell'ambito di uno studio multicentrico, randomizzato, con controllo attivo (GS-US-205-0110). I pazienti che partecipavano a questo studio in Europa e che avevano completato almeno 1 ciclo di trattamento con Cayston o TNS durante la fase randomizzata, potevano ricevere successivamente fino a tre ulteriori cicli di trattamento di 28 giorni con Cayston in una fase di estensione in aperto. I criteri di inclusione erano: FC, valori percentuali attesi di FEV1 ≤75%, malattia polmonare stabile, coltura di espettorato recente risultata positiva per P. aeruginosa nonché trattamento precedente con antibiotici nebulizzati in assenza di intolleranze note al medicamento.
In due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (CP-AI-005 e CP-AI-007), Cayston è stato esaminato per un periodo di trattamento di 28 giorni (un ciclo). I pazienti partecipanti a questi studi potevano ricevere successivamente cicli ripetuti di Cayston nell'ambito di uno studio di follow-up in aperto (CP-AI-006). I criteri di inclusione erano: FC con valore percentuale atteso di FEV1 a inizio studio compreso tra il 25% e il 75% e infezione polmonare cronica da P. aeruginosa. Complessivamente, in questi studi sono stati trattati 539 pazienti (78% adulti). In questi studi, è stato utilizzato il sistema nebulizzatore Altera per la somministrazione di Cayston.
GS-US-205-0110
Nello studio GS-US-205-0110, 268 pazienti con FC e infezione polmonare cronica da P. aeruginosa sono stati randomizzati a ricevere Cayston (n=136) o TNS (n=132). Nello studio sono stati inclusi 59 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere per via inalatoria Cayston (75 mg) 3 volte al giorno o TNS (300 mg) 2 volte al giorno. Il trattamento è avvenuto in tre cicli di 28 giorni e ad ogni ciclo di terapia è seguita una pausa di 28 giorni. Gli endpoint co-primari sono stati l'evidenza della non-inferiorità di Cayston rispetto a TNS in termini di variazione relativa dei valori percentuali attesi di FEV1 dall'inizio dello studio fino al giorno 28 e la superiorità di Cayston rispetto a TNS in termini di variazione assoluta dei valori percentuali attesi di FEV1 dall'inizio dello studio per 3 cicli di trattamento (la media della variazione assoluta dei valori percentuali attesi di FEV1 è stata determinata alla fine di ciascun ciclo di trattamento).
La variazione media percentuale aggiustata prevista della percentuale di FEV1 dal basale al giorno 28 è stata 8,35 e 0,55, rispettivamente, nei gruppi trattati con Cayston e TNS (differenza del trattamento: 7,80; p=0,0001; 95% CI: 3,86; 11,73). La variazione media reale aggiustata prevista della percentuale di FEV1 dal basale nei 3 cicli di trattamento è stata 2,05 e -0,66, rispettivamente, nei gruppi trattati con Cayston e TNS (differenza del trattamento: 2,70; p=0,0023; 95% CI: 0,98; 4,43).
Nei pazienti in trattamento con Cayston è stato riscontrato un tempo più lungo al ricorso ad antibiotici anti-Pseudomonas e.v. a causa di eventi respiratori rispetto ai pazienti trattati con TNS (p=0,0025). I valori di Kaplan-Meier per questo tasso di evento dopo 24 settimane si attestavano al 36% nei pazienti trattati con Cayston e al 54% nei pazienti trattati con TNS. Inoltre, per i pazienti trattati con Cayston il numero di ospedalizzazioni a causa di eventi respiratori è stato inferiore a quello dei pazienti trattati con TNS (40 versus 58, p=0,044) e anche il numero degli eventi respiratori che hanno richiesto l'utilizzo di antibiotici anti-Pseudomonas per via e.v. o inalatoria (84 versus 121, p=0,004) è risultato più basso. Nell'arco di 3 cicli di trattamento, i pazienti trattati con Cayston hanno mostrato anche miglioramenti più marcati dei valori medi dei punteggi CFQ-R per la sintomatologia polmonare rispetto ai pazienti trattati con TNS (6,30 versus 2,17, p=0,019).
Nel piccolo sottogruppo di pazienti (n=40) che nei precedenti 12 mesi avevano ricevuto tobramicina per inalazione per meno di 84 giorni, il miglioramento della funzionalità polmonare dopo 28 giorni e nei tre cicli di trattamento di 28 giorni è stato numericamente inferiore nei pazienti trattati con Cayston rispetto ai pazienti trattati con TNS.
CP-AI-007
Nello studio CP-AI-007 sono stati inclusi 164 pazienti pediatrici e (prevalentemente) adulti randomizzati in rapporto 1:1. La somministrazione tre volte al giorno di Cayston 75 mg per via inalatoria (80 pazienti) è stata confrontata con placebo (84 pazienti) per un periodo di 28 giorni (un ciclo). I pazienti non dovevano aver ricevuto antibiotici anti-Pseudomonas per almeno 28 giorni prima del trattamento con il medicamento in studio.
Nei pazienti che avevano ricevuto un ciclo di trattamento con Cayston, nel periodo intercorso tra l'inizio dello studio e il giorno 28 è stato riscontrato un miglioramento significativo della funzionalità polmonare e della sintomatologia respiratoria.
CP-AI-005
Nello studio CP-AI-005 sono stati inclusi 246 pazienti pediatrici e (prevalentemente) adulti. Tutti i pazienti hanno ricevuto 300 mg di TNS 2 volte al giorno per quattro settimane prima di ricevere subito dopo, per un periodo di 28 giorni, Cayston o placebo due o tre volte al giorno. I pazienti hanno proseguito la terapia di base, inclusi gli antibiotici macrolidi. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1:1 al trattamento con Cayston 75 mg due o tre volte al giorno o con placebo inalatorio, adattato in funzione del volume, due o tre volte al giorno per 28 giorni, in entrambi i casi dopo un pretrattamento iniziale, in aperto, con TNS.
Nei 66 pazienti trattati con un ciclo di Cayston 75 mg tre volte al giorno, al giorno 28 il trattamento con Cayston ha determinato un miglioramento significativo della funzionalità polmonare e della sintomatologia respiratoria.
CP-AI-006
Lo studio CP-AI-006 era uno studio di follow-up in aperto degli studi CP-AI-005 e CP-AI-007 per la valutazione della sicurezza di un'esposizione ripetuta a Cayston e dell'effetto sugli endpoint correlati alla malattia con cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti hanno ricevuto Cayston con la stessa frequenza (due o tre volte al giorno) con la quale avevano ricevuto Cayston o placebo negli studi randomizzati. I pazienti hanno proseguito la loro terapia di base e, quando necessario, nella maggior parte dei casi sono stati somministrati anche antibiotici per il trattamento di un'esacerbazione. A ogni ciclo di 28 giorni con Cayston è seguita una pausa di 28 giorni. Per i nove cicli di terapia di 28 giorni, con il trattamento è emerso un miglioramento tendenziale delle misurazioni della funzionalità polmonare (FEV1), dei punteggi CFQ-R per la sintomatologia respiratoria e della densità dei germi di P. aeruginosa nell'espettorato rispetto alle pause nel trattamento. Tuttavia, poiché il disegno dello studio non era controllato e per via dei medicamenti concomitanti, non è possibile trarre conclusioni sul fatto che il beneficio osservato a breve termine valga anche per i cicli di trattamento successivi.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
Nell'ambito di studi clinici di fase 2 e 3 sono stati trattati con Cayston in totale 137 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con infezione cronica da P. aeruginosa e valori percentuali attesi di FEV1 ≤75%. I pazienti pediatrici hanno evidenziato miglioramenti clinici con Cayston, determinati in base a un aumento dei valori di FEV1, al miglioramento dei punteggi CFQ-R per la sintomatologia respiratoria e alla riduzione della densità dei germi di P. aeruginosa nell'espettorato. Sulla base di questi valori risultanti dall'esperienza clinica, Cayston è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici a partire dai 6 anni con cicli di trattamento consecutivi, che consistono in un periodo di trattamento di 28 giorni seguito da una pausa nel trattamento di 28 giorni.
In uno studio di fase 2 in aperto (GS-US-205-0162), 105 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <18 anni (24 pazienti di età compresa tra 3 mesi e <2 anni; 25 pazienti di età compresa tra 2 e <6 anni; 56 pazienti di età compresa tra 6 e <18 anni) con FC e prima/nuova rilevazione documentata di un'infezione/colonizzazione da P. aeruginosa hanno ricevuto Cayston 3 volte al giorno in un singolo ciclo di 28 giorni.
Dei 101 pazienti con colture positive per P. aeruginosa durante il periodo di inclusione nello studio di 30 giorni, 56 (55,4%) dei quali risultavano liberi da P. aeruginosa all'inizio dello studio, e che hanno completato un ciclo di trattamento di 28 giorni, l'89,1% (n=90) era libero da P. aeruginosa alla fine del trattamento (giorno 28) e il 75,2% (n=76) è risultato libero da P. aeruginosa 1 mese dopo la fine del trattamento (giorno 56). In totale, 79 pazienti che hanno completato un ciclo di trattamento di 28 giorni e che durante il periodo di trattamento non hanno ricevuto un antibiotico anti-Pseudomonas aggiuntivo, risultavano valutabili 6 mesi dopo la fine del trattamento; di questi, il 58,2% (n=46) è rimasto libero da P. aeruginosa in questo arco di tempo.
Farmacocinetica
Assorbimento
Concentrazioni nell'espettorato
Le concentrazioni di aztreonam nell'espettorato dei singoli pazienti hanno presentato una variabilità considerevole. Negli studi combinati di fase 3, controllati verso placebo, a dieci minuti da una singola dose di 75 mg di Cayston nei giorni 0, 14 e 28, la concentrazione media nell'espettorato di 195 pazienti con FC è risultata rispettivamente di 726 µg/g, 711 µg/g e 715 µg/g, ciò indica che non si verifica un accumulo di aztreonam dopo somministrazioni ripetute.
Concentrazioni plasmatiche
Le concentrazioni di aztreonam nel plasma dei singoli pazienti hanno presentato una variabilità considerevole.
A un'ora da una singola dose di 75 mg di Cayston (all'incirca al momento del picco di concentrazione plasmatica), la concentrazione media nel plasma di pazienti con FC è risultata di 0,59 µg/ml. La media dei picchi di concentrazione plasmatica nei giorni 0, 14 e 28 di un ciclo di Cayston 75 mg tre volte al giorno è stata rispettivamente di 0,55 µg/ml, 0,67 µg/ml e 0,65 µg/ml, ciò indica che non si verifica un accumulo sistemico di aztreonam dopo 3 somministrazioni giornaliere. Per contro, la concentrazione sierica di aztreonam dopo somministrazione di aztreonam iniettabile (500 mg) è di circa 54 μg/ml.
Le concentrazioni di aztreonam nel plasma di pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <6 anni sono comparabili a quelle osservate nei bambini di età >6 anni, negli adolescenti e negli adulti.
Distribuzione
Il legame di aztreonam con le proteine nel plasma è di circa il 77% entro l'intervallo di dose clinico.
Metabolismo
Dopo la somministrazione intramuscolare di aztreonam iniettabile (500 mg) a intervalli di 8 ore per un periodo di 7 giorni, nell'urina raccolta su 8 ore nell'ultimo giorno di somministrazione ripetuta, circa il 6% della dose è stato escreto sottoforma del prodotto dell'idrolisi microbiologicamente inattivo (anello beta-lattamico aperto).
Eliminazione
L'emivita di eliminazione sierica di aztreonam per via inalatoria è di circa 2,1 ore; per aztreonam iniettabile è stato riportato un valore simile. Circa il 10% della dose totale di Cayston viene escreto immodificato nell'urina rispetto a circa il 60-65% con la somministrazione endovenosa di aztreonam iniettabile. Aztreonam assorbito per via sistemica viene eliminato, in parti pressoché uguali, mediante secrezione tubulare attiva e filtrazione glomerulare.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Età e sesso
L'età e il sesso non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di Cayston.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica non è stata esaminata.
Disturbi della funzionalità renale
La farmacocinetica in pazienti con un disturbo della funzionalità renale non è stata esaminata.
Farmacocinetica di aztreonam iniettabile
Le concentrazioni massime di aztreonam vengono raggiunte circa un'ora dopo l'utilizzo i.m. Dopo singole dosi identiche per via i.m. o e.v., le concentrazioni sieriche a 1 ora (a 1,5 ore dall'inizio dell'infusione e.v.) risultano comparabili, successivamente le curve mostrano un andamento discendente analogo. In soggetti con funzionalità renale normale, l'emivita sierica di aztreonam è stata mediamente di 1,7 ore indipendentemente dalla dose e dalla via di somministrazione. In soggetti sani, a 8 ore dalla somministrazione di una singola dose i.m. o e.v., il 60-70% è stato ritrovato nell'urina e l'eliminazione urinaria è terminata sostanzialmente dopo 12 ore.
Dati preclinici
In uno studio tossicologico di inalazione nei ratti, della durata di 104 settimane, per la valutazione del potenziale cancerogeno di dosi crescenti di Cayston non è emerso alcun aumento di tumori maligni dovuto al medicamento.
Gli studi di genotossicità (test di aberrazione cromosomica e di mutazione del linfoma del topo) condotti con aztreonam sono risultati negativi.
Sono stati condotti studi peri- e postnatali sulla fertilità e sulla teratogenicità con aztreonam iniettabile nei ratti a dosi giornaliere fino a 750 mg/kg senza eventi indesiderati. Il tasso di sopravvivenza nel periodo dell'allattamento è stato lievemente ridotto nella prole di ratti trattati con la dose massima.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura:
Cayston deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se l'utilizzo non è immediato, la soluzione ricostituita deve essere conservata a 2-8°C e utilizzata entro 8 ore. I tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Flaconcini e fiale di solvente di Cayston: Conservare in frigorifero (2-8°C). I flaconcini e le fiale non aperti possono essere conservati anche fuori dal frigorifero, ma a una temperatura inferiore a 25°C, per un massimo di 28 giorni.
Per le condizioni di conservazione per il medicamento ricostituito vedere «Stabilità dopo apertura».
Indicazioni per la manipolazione
Ricostituzione
Cayston deve essere ricostituito esclusivamente con il solvente fornito. Dopo la ricostituzione, Cayston si presenta come una soluzione limpida, da incolore a leggermente colorata.
Si raccomanda di utilizzare Cayston immediatamente dopo la ricostituzione con il solvente. Cayston può essere ricostituito soltanto se si deve preparare una dose per l'uso. Aprire un flaconcino contenente Cayston rimuovendo con attenzione il coperchio blu e l'anello in metallo e quindi il tappo in gomma di colore grigio. Trasferire il liquido contenuto in una fiala di solvente nel flaconcino contenente Cayston. Quindi scuotere delicatamente il flaconcino fino al completo scioglimento del contenuto. Versare Cayston ricostituito nel nebulizzatore Altera e somministrare la dose.
Cayston viene inalato nell'arco di 2-3 minuti, utilizzando un nebulizzatore Altera specifico per Cayston e un corrispondente generatore di aerosol Altera collegati a un'unità di controllo eBase Controller o eFlow rapid. Cayston non deve essere utilizzato con altri tipi di nebulizzatori o generatori di aerosol. Cayston non deve essere miscelato con altri medicamenti nel nebulizzatore Altera. Non versare altri medicamenti nel nebulizzatore Altera.
Non ricostituire Cayston con altri solventi né miscelarlo con altri medicamenti.
Non ricostituire più di una dose alla volta.
Smaltire il medicamento non utilizzato o i rifiuti conformemente alle prescrizioni nazionali.
Numero dell'omologazione
59389 (Swissmedic).
Confezioni
Cayston, polvere e solvente per la preparazione di una soluzione per un nebulizzatore:
confezione per 28 giorni con 84 flaconcini di Cayston, 88 fiale di solvente e un nebulizzatore Altera. [A]
Le 4 fiale di solvente aggiuntive sono di riserva, qualora il solvente venga versato accidentalmente.
Titolare dell’omologazione
Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
Stato dell'informazione
Giugno 2023