Tizanidina axapharm
Composizione
Principi attivi
Tizanidina com tizanidina cloridrato.
Sostanze ausiliarie
Tizanidina axapharm 2 mg, compresse:
Lattosio monoidrato (106.79 mg per compressa), amido di mais pregelatinizzato, macrogol 4000, acido stearico, saccarosio (11.76 mg per compressa), magnesio stearato.
Tizanidina axapharm 4 mg, compresse:
Lattosio monoidrato (104.51 mg per compressa), amido di mais pregelatinizzato, macrogol 4000, acido stearico, saccarosio (11.76 mg per compressa), magnesio stearato.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Tizanidina axapharm 2 mg, compresse (divisibile):
1 compressa contiene 2 mg tizanidina com tizanidina cloridrato.
Le compresse di Tizanidina axapharm sono divisibili in due metà.
Tizanidina axapharm 4 mg, compresse (divisibile in quarti):
1 compressa contiene 4 mg tizanidina come tizanidina cloridrato.
Le compresse di Tizanidina axapharm sons divisibili in due metà e quattro quarti.
Indicazioni/Possibilità d’impiego
-Spasmi muscolari dolorosi.
-Spasticità dovuta a sclerosi multipla.
-Spasticità dovuta a lesioni del midollo spinale.
-Spasticità dovuta a lesioni cerebrali.
Posologia/Impiego
Tizanidina axapharm ha un ristretto indice terapeutico e un’elevata variabilità in termini di concentrazioni plasmatiche di tizanidina tra diversi soggetti. Pertanto, è importante aggiustare la dose in base alle esigenze del paziente.
Una dose ridotta da 2 mg all’inizio del trattamento riduce al minimo il rischio di effetti indesiderati. La dose andrebbe poi aumentata con cautela secondo necessità. Tizanidina axapharm compresse possono essere assunti con o senza cibo.
Adulti
Trattamento degli spasmi muscolari dolorosi
La dose abituale è 2-4 mg 3 volte al giorno sotto forma di compresse. In casi gravi, è possibile assumere un’ulteriore dose di 2 o 4 mg preferibilmente prima di coricarsi.
Spasticità dovuta a disturbi neurologici
La dose giornaliera iniziale non deve superare i 6 mg, suddivisi in tre dosi singole. Questa dose può essere aumentata gradualmente di 2-4 mg a intervalli di una settimana o mezza settimana. L’effetto terapeutico ottimale si ottiene di solito con dosi giornaliere comprese tra i 12 e i 24 mg, suddivisi in 3 o 4 dosi singole. Non devono essere comunque superati i 36 mg/die.
Popolazioni speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Per i pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <25 ml/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose va aumentata con piccoli incrementi a seconda della tollerabilità e dell’efficacia. Se è necessario aumentare l’efficacia del trattamento, occorre aumentare la dose singola prima di aumentare la frequenza di assunzione giornaliera (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Il trattamento con Tizanidina axapharm è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»). Tizanidina axapharm è ampiamente metabolizzato nel fegato. I dati sull’uso di tizanidina nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono limitati (vedere «Farmacocinetica»). L’utilizzo di tizanidina è stato associato ad anomalie reversibili nel test della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Tizanidina axapharm deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica moderata. Il trattamento deve essere iniziato somministrando la dose minima possibile: un eventuale aumento della dose deve avvenire con cautela e secondo la tolleranza del paziente a Tizanidina axapharm.
Uso nei bambini e negli adolescenti
L’esperienza di utilizzo di tizanidina nei bambini e negli adolescenti è limitata. Pertanto, l’uso di Tizanidina axapharm nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato.
Uso nei pazienti anziani
L’esperienza di utilizzo nei pazienti anziani è limitata. Tizanidina axapharm deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose minima efficace e di aumentarla con piccoli incrementi a seconda della tollerabilità e dell’efficacia.
Interruzione del trattamento
Se è necessario interrompere il trattamento, occorre ridurre la dose lentamente e gradualmente, soprattutto nei pazienti che hanno assunto una dose più alta per un lungo periodo di tempo. In questo modo, si riduce al minimo il rischio di ipertensione di rimbalzo e tachicardia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Funzionalità epatica gravemente ridotta.
La somministrazione concomitante di Tizanidina axapharm con forti inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina o ciprofloxacina è controindicata (vedere «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Avvertenze e misure precauzionali
La somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP1A2 con Tizanidina axapharm non è raccomandata (vedere «Interazioni» e «Controindicazioni»).
Sono stati osservati fenomeni di rimbalzo dopo l’interruzione improvvisa di tizanidina, specialmente in seguito a una terapia a lungo termine e/o in caso di somministrazione giornaliera di alte dosi e/o somministrazione concomitante di antipertensivi. In questo contesto, possono comparire ipertensione e tachicardia. In casi estremi, tale ipertensione di rimbalzo può portare a eventi cerebrovascolari. Il trattamento con Tizanidina axapharm non deve essere interrotto bruscamente, ma gradualmente (vedere «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <25 ml/min.), l’esposizione sistemica a tizanidina può aumentare fino a 6 volte. Pertanto, si raccomanda di iniziare il trattamento somministrando una dose di 2 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»). La dose deve essere aumentata con piccoli incrementi in base all’efficacia e alla tollerabilità. Se si desidera aumentare l’efficacia, si raccomanda di somministrare inizialmente una dose più alta una volta al giorno prima di aumentare la frequenza di assunzione.
Poiché sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica associati all’uso di tizanidina , seppur raramente a dosi giornaliere fino a 12 mg, si raccomanda di monitorare mensilmente la funzionalità epatica nei primi quattro mesi di trattamento. Ciò vale per dosi uguali o maggiori di 12 mg e in pazienti con sintomi clinici suggestivi di disfunzioni epatiche come nausea inspiegabile, anoressia o stanchezza. Il trattamento con Tizanidina axapharm deve essere interrotto se i livelli sierici della SGPT o della SGOT sono pari a più del triplo del range di normalità per un periodo di tempo prolungato.
In associazione all’uso di tizanidina sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, dispnea, dermatite, eruzione cutanea, orticaria, prurito ed eritema. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente durante i primi uno o due giorni dopo la somministrazione della prima dose di tizanidina. In caso di anafilassi, angioedema con shock anafilattico o dispnea, il trattamento con Tizanidina axapharm deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Durante il trattamento con Tizanidina axapharm, può comparire ipotensione, anche come risultato di interazioni farmacologiche con inibitori del CYP1A2 e/o antipertensivi (vedere «Interazioni» e «Effetti indesiderati»). Sono state osservate forme gravi di ipotensione come perdita di coscienza e collasso circolatorio.
Occorre prestare cautela nella somministrazione concomitante di Tizanidina axapharm con medicamenti che prolungano l’intervallo QT (tra cui, a titolo esemplificativo, cisapride, amitriptilina e azitromicina) (vedere «Interazioni»).
È richiesta prudenza anche nei pazienti affetti da coronaropatia e/o insufficienza cardiaca. Quando si inizia la terapia con Tizanidina axapharm in questi pazienti, è necessario eseguire un ECG a intervalli regolari.
Nei pazienti con miastenia grave, Tizanidina axapharm deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici.
La fertilità è risultata ridotta nei ratti maschi dopo la somministrazione di una dose da 30 mg/kg/die e nei ratti femmina a una dose di 10 mg/kg/die (vedere «Dati preclinici»).
Poiché l’esperienza di utilizzo nei bambini e negli adolescenti è limitata, l’uso di Tizanidina axapharm in questo gruppo di pazienti è sconsigliato.
Tizanidina axapharm deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.
Sostanze ausiliarie
Tizanidina axapharm compresse contiene lattosio e saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio e galattosio, di deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galatosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devone assumere questo medicamento.
Interazioni
La somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono l’attività del CYP1A2 può aumentare i livelli plasmatici di tizanidina (vedere «Farmacocinetica»).
La somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano l’attività del CYP1A2 può ridurre i livelli plasmatici di tizanidina (vedere «Farmacocinetica»). Questo può ridurre l’effetto terapeutico di Tizanidina axapharm.
La somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina o ciprofloxacina è controindicata (vedere «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante di tizanidina con fluvoxamina ha aumentato l’AUC di tizanidina di 33 volte e la somministrazione concomitante di tizanidina con ciprofloxacina ha aumentato l’AUC di tizanidina di 10 volte. Questo può portare a ipotensione clinicamente significativa e prolungata, accompagnata da sonnolenza, stordimento e ridotta capacità psicomotoria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). La somministrazione concomitante di altri inibitori del CYP1A2 come alcuni medicamenti antiaritmici (amiodarone, mexiletina, propafenone), cimetidina, alcuni fluorochinoloni (enoxacina, perfloxacina, norfloxacina), rofecoxib, contraccettivi orali e ticlopidina non è raccomandata.
Livelli plasmatici elevati di tizanidina possono provocare la comparsa di sintomi da posologia eccessiva, incluso il prolungamento dell’intervallo QT(c) (vedere «Posologia eccessiva»).
L’uso concomitante di tizanidina e antipertensivi, compresi i diuretici, può occasionalmente portare a ipotensione e bradicardia. Dopo l’interruzione improvvisa del trattamento con tizanidina, in alcuni pazienti sono state riscontrate ipertensione di rimbalzo e tachicardia di rimbalzo in caso di somministrazione concomitante di antipertensivi. In casi estremi, tale ipertensione di rimbalzo può portare a eventi cerebrovascolari (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di Tizanidina axapharm con medicamenti che prolungano l’intervallo QT.
La somministrazione concomitante di Tizanidina axapharm con rifampicina diminuisce la concentrazione di tizanidina del 50%, riducendo l’effetto terapeutico di Tizanidina axapharm, conseguenza che può rivelarsi clinicamente significativa in alcuni pazienti. In tal caso, occorre evitare la somministrazione concomitante prolungata. Se, tuttavia, è necessario pianificare una somministrazione concomitante prolungata in simili circostanze, occorre provvedere a un attento aggiustamento (aumento) della dose.
L’uso di tizanidina nei fumatori maschi (>10 sigarette al giorno) determina una riduzione del 30% dell’esposizione sistemica a tizanidina. Il trattamento a lungo termine nei fumatori assidui richiede una dose maggiore rispetto a quella media.
In caso di somministrazione concomitante di Tizanidina axapharm e altri medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale (ad esempio sedativi, psicofarmaci, alcuni antistaminici, anestetici e analgesici), si può verificare un aumento reciproco dell’effetto. Questo vale in particolare anche in caso di consumo concomitante di alcol, che può modificare o intensificare l’effetto di Tizanidian axapharm in modo imprevedibile. Tizanidina axapharm può aumentare l’effetto depressivo dell’alcol sul sistema nervoso centrale.
Tizanidina axapharm non deve essere assunto in concomitanza con agonisti alfa-2 adrenergici (ad es. clonidina) a causa del potenziale effetto ipotensivo additivo.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Le donne sessualmente attive in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con Tizanidina axapharm.
Le donne in età fertile devono sapere che tizanidina ha mostrato un effetto dannoso per il feto durante gli studi sugli animali. Durante tutta la durata del trattamento con Tizanidina axapharm e fino a 1 giorno dopo la fine del trattamento con Tizanidina axapharm compresse, si raccomanda alle donne sessualmente attive in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (ovvero metodi che comportino tassi di gravidanza inferiori all’1%).
Gravidanza
L’esperienza sull’impiego di Tizanidina axapharm nelle donne incinte è limitata. Tizanidina non è teratogeno nei ratti e nei conigli, ma nei ratti può provocare distocia, aumento della mortalità prenatale e postnatale e ritardi nello sviluppo della prole (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, non deve essere assunto in gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario (vedere anche «Donne in età fertile»).
Allattamento
Negli animali, piccole quantità sono escrete nel latte materno. Non è possibile escludere la possibilità di rischi per il bambino allattato al seno. Pertanto, tizanidina non deve essere assunto durante l’allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Anche quando usato secondo le indicazioni, tizanidina può causare sonnolenza, vertigine e/o ipotensione, compromettendo la capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine. Ciò vale ancora di più in combinazione con l’alcol.
Effetti indesiderati
In caso di somministrazione di basse dosi, come raccomandato per il trattamento degli spasmi muscolari dolorosi, possono verificarsi effetti indesiderati generalmente lievi e transitori quali sonnolenza, stanchezza, stordimento, bocca secca, calo della pressione arteriosa, nausea, disturbi gastrointestinali e aumento delle transaminasi sieriche.
A dosi più elevate, come raccomandato per il trattamento della spasticità, i suddetti effetti collaterali si verificano con maggiore intensità e frequenza; tuttavia, raramente sono così gravi da richiedere l’interruzione della terapia. Possono, inoltre, comparire i seguenti effetti indesiderati: ipotensione, bradicardia, debolezza muscolare, disturbi del sonno, allucinazioni ed epatite.
Sono stati osservati fenomeni di rimbalzo dopo l’interruzione improvvisa di tizanidina, specialmente in seguito a una terapia a lungo termine e/o in caso di somministrazione giornaliera di alte dosi e/o somministrazione concomitante di antipertensivi. In questo contesto, possono comparire ipertensione e tachicardia. In casi estremi, tale ipertensione di rimbalzo può portare a eventi cerebrovascolari. Pertanto, il trattamento con tizanidina non deve essere interrotto bruscamente, ma gradualmente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e poi per frequenza (a partire dai più comuni) in base alla seguente convenzione:
«Molto comune» (≥1/10),
«Comune» (≥1/100, <1/10),
«Non comune» (≥1/1000, <1/100),
«Raro» (≥1/10'000, <1/1000),
«Molto raro» (<1/10'000) inclusi i rapporti singoli.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia, disturbi del sonno.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sonnolenza, stordimento, vertigine.
Patologie cardiache
Non comune: bradicardia.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, lieve calo della pressione arteriosa.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: disturbi gastrointestinali, bocca secca.
Comune: nausea.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento delle transaminasi sieriche.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: debolezza muscolare.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza.
Esperienza post-marketing
Nella fase di post-marketing sono state osservate altre reazioni avverse da medicamento. Poiché questi effetti indesiderati sono stati riportati da una popolazione di pazienti di dimensioni non note, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza.
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità, compresi anafilassi, angioedema, dispnea e orticaria.
Disturbi psichiatrici
Allucinazioni, confusione.
Patologie del sistema nervoso
Vertigine.
Patologie cardiache
Sincopi.
Patologie dell’occhio
Visione annebbiata.
Patologie epatobiliari
Epatite, insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea, eritema, prurito, dermatite.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia, ricomparsa della malattia trattata dopo l’interruzione del medicamento (sindrome da astinenza).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Le segnalazioni di posologia eccessiva di tizanidina sono piuttosto limitate. La ripresa si è verificata senza problemi in tutti i pazienti che avevano ricevuto una posologia leggermente eccessiva da tizanidina, compreso un paziente che aveva assunto una dose da 400 mg.
Sintomi
Nausea, vomito, ipotensione, bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT(c), vertigine, miosi, depressione respiratoria, coma, irrequietezza, sonnolenza.
Trattamento
Si raccomanda di rimuovere la sostanza dal tratto gastrointestinale somministrando ripetutamente alte dosi di carbone attivo. Si presume che la diuresi forzata acceleri l’eliminazione di tizanidina. L’ulteriore trattamento è sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M03BX02
Meccanismo d’azione
Tizanidina è un miotonolitico/antispastico che agisce sul sistema nervoso centrale, in particolare sul midollo spinale.
Ci sono evidenze indicanti una riduzione del rilascio di aminoacidi eccitatori attivanti il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) mediante l’attivazione degli alfa2-adrenocettori presinaptici. Questo inibisce la trasmissione del segnale polisinaptica responsabile dell’eccessivo tono muscolare presso gli interneuroni del midollo spinale e riduce l’eccessivo tono muscolare.
Farmacodinamica
Tizanidina è efficace sia contro gli spasmi muscolari dolorosi acuti che contro la spasticità cronica di origine spinale e cerebrale. Riduce la resistenza ai movimenti passivi, allevia gli spasmi e il clono e migliora la forza dei muscoli volontari.
L’attività antispastica (misurata con la scala di Ashworth e il test del pendolo) e gli effetti indesiderati (frequenza cardiaca e pressione arteriosa) di tizanidina corrispondono alla concentrazione plasmatica di tizanidina.
Efficacia clinica
Non applicabile.
Farmacocinetica
Assorbimento/Distribuzione
La tizanidina viene assorbita rapidamente. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta della compressa è pari in media al 34% (CV 38%).
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 160 l. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 30%. La variabilità intraindividuale relativamente bassa dei parametri farmacocinetici (Cmax e AUC) consente di fare una stima individuale affidabile dei livelli plasmatici di tizanidina in seguito a somministrazione orale.
Metabolismo/Eliminazione
È stato dimostrato che la sostanza viene metabolizzata rapidamente e ampiamente (per circa il 95%) dal fegato. Tizanidina è metabolizzata in vitro principalmente dal CYP1A2. I metaboliti sembrano essere inattivi e vengono escreti perlopiù attraverso i reni (70%). L’escrezione della radioattività totale (cioè la sostanza immodificata più i metaboliti) è bifasica e comprende una fase di eliminazione rapida (t½ = 2.5 h) e una lenta (t½ = 22 h).
La sostanza immodificata è escreta per via renale solo in piccole quantità (circa il 2.7%). L’emivita di eliminazione media della sostanza immodificata è di 2-4 h per tizanidina compresse.
Linearità/Non linearità
Tizanidina presenta una farmacocinetica lineare in un intervallo di dose compreso tra 1 e 20 mg.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi in questa popolazione di pazienti. Tizanidina è ampiamente metabolizzata nel fegato dal CYP1A2. I pazienti con disturbi della funzionalità epatica possono presentare concentrazioni plasmatiche più elevate. L’uso di Tizanidina axapharm è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
I pazienti con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina <25 ml/min) presentano livelli plasmatici doppi rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma. Analogamente, la fase di eliminazione risulta prolungata fino a 14 h e il parametro farmacocinetico AUC è pari a circa 6 volte il valore medio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti anziani
I dati farmacocinetici disponibili in questa popolazione sono limitati.
Il sesso non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di tizanidina. L’impatto dell’etnia del paziente sulla farmacocinetica di tizanidina non è stata studiata.
Dati preclinici
Mutagenicità/Cancerogenicità
In nessuno degli studi in vitro e in vivo sono state rilevate evidenze di un potenziale mutageno.
Studi condotti su ratti e topi non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno.
Tossicità per la riproduzione
Non si sono verificati effetti embriotossici o teratogeni in seguito alla somministrazione di dosi fino a 30 mg/kg in femmine gravide di ratto e coniglio.
Negli studi, gli esemplari di ratto femmina sono stati trattati con dosi giornaliere di 3, 10 e 30 mg/kg prima dell’accoppiamento fino all’allattamento o durante la fase finale della gestazione fino allo svezzamento. La somministrazione di 10 e 30 mg/kg/die ha causato un prolungamento della gestazione e problemi al parto, con conseguente aumento della mortalità prenatale e postnatale e ritardi nello sviluppo della prole. A queste dosi, i ratti femmina hanno mostrato chiari segni di rilassamento muscolare e sedazione.
La fertilità non è risultata compromessa nei ratti maschi dopo la somministrazione di una dose da 10 mg/kg/die e nemmeno nei ratti femmina a una dose di 3 mg/kg/die. La fertilità è risultata ridotta nei ratti maschi dopo la somministrazione di una dose da 30 mg/kg/die e nei ratti femmina a una dose di 10 mg/kg/die. A queste dosi, sono stati osservati effetti sul comportamento materno ed effetti clinicamente rilevanti come grave sedazione, perdita ponderale e atassia.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30°C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
69260 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse da 2 mg: 30 e 100. [B]
Compresse da 4 mg: 10, 30 e 100. [B]
Titolare dell’omologazione
axapharm ag, 6340 Baar.
Stato dell’informazione
Gennaio 2026.