Lorviqua^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Lorlatinibum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas anhydricus, carboxymethylamylum natricum A, magnesii stearas, hypromellosum, lactosum monohydricum, macrogolum 4000, triacetinum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum nigrum, ferrum oxydatum rubrum.

Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 1.58 mg di lattosio monoidrato e 0.32 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 4.2 mg di lattosio monoidrato e 0.84 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film da 25 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 25 mg di lorlatinib. Compressa rivestita con film a rilascio immediato di forma rotonda (8 mm), di colore marrone chiaro e con impresso «Pfizer» su un lato e «25» e «LLN» sull'altro.

Compressa rivestita con film da 100 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di lorlatinib. Compressa rivestita con film a rilascio immediato di forma ovale (8.5×17 mm), di colore lavanda e con impresso «Pfizer» su un lato e «LLN100» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lorviqua è utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e metastatico.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lorviqua deve essere istituito e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicamenti per la terapia antitumorale.

La diagnosi dei pazienti con NSCLC ALK-positivo effettuata mediante un test ALK convalidato deve essere confermata con un TKI ALK prima del primo trattamento.

Posologia abituale

Il dosaggio raccomandato di Lorviqua è di 100 mg da assumere in modo continuativo per via orale una volta al giorno. Il trattamento con Lorviqua deve essere proseguito fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale possono essere necessarie un'interruzione dell'uso e/o una riduzione della dose. Di seguito è riportata una sintesi delle riduzioni della dose:

·Prima riduzione della dose: Lorviqua 75 mg per via orale una volta al giorno.

·Seconda riduzione della dose: Lorviqua 50 mg per via orale una volta al giorno.

Il trattamento con Lorviqua deve essere interrotto definitivamente se il paziente non tollera la somministrazione orale di Lorviqua 50 mg una volta al giorno.

Gli aggiustamenti della dose raccomandati per tossicità e per pazienti in cui si manifesta un blocco atrioventricolare (AV) di primo o secondo grado oppure totale sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche della dose raccomandate per Lorviqua in caso di effetti indesiderati

Abbreviazioni: SNC = sistema nervoso centrale; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi); ECG = elettrocardiogramma; HMG CoA = 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A; ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore dell'intervallo normale); PAS= pressione arteriosa diastolica, PAD = pressione arteriosa sistolica.

^a Una terapia ipolipemizzante può essere eseguita con: inibitore della HMG-CoA reduttasi, acido nicotinico, fibrati o esteri etilici di acidi grassi omega-3.

^b Esempi di effetti sul SNC includono effetti psicotici e alterazioni della percezione, dell'umore, dello stato mentale o del linguaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

^c Le categorie dei gradi si basano sulla classificazione CTCAE.

Istruzioni posologiche speciali

Potenti inibitori del citocromo P-450 (CYP)3A

Come medicamento alternativo per una terapia concomitante, deve essere preso in considerazione un inibitore del CYP3A meno potente. Quando è necessaria la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A, la dose iniziale di Lorviqua deve essere ridotta a 75 mg una volta al giorno (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»). Se viene interrotto l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A, l'assunzione di Lorviqua deve proseguire al dosaggio utilizzato prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A e dopo un periodo di washout di 3-5 emivite del potente inibitore del CYP3A.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato non è consigliato alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh C) si raccomanda di ridurre la dose iniziale di lorlatinib da 100 mg a 50 mg per via orale una volta al giorno (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (velocità di filtrazione glomerulare [eGFR] assoluta stimata ≥30 ml/min). Per i pazienti con disturbo della funzionalità renale grave (eGFR assoluta <30 ml/min) si raccomanda una dose ridotta di lorlatinib, ad es. una dose iniziale da 75 mg una volta al giorno (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di lorlatinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non indicano la necessità di un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (cfr. «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di lorlatinib nei pazienti pediatrici non sono state dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose di lorlatinib è stata dimenticata, la dose deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, a meno che la dose successiva prevista non debba essere assunta entro meno di 4 ore; in tal caso la dose dimenticata deve essere saltata. I pazienti non devono assumere dosi doppie nello stesso momento per compensare una dose dimenticata.

Modo di somministrazione

Lorviqua può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere incoraggiati ad assumere la loro dose di lorlatinib all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere assunte intere (non devono essere masticate, frantumate o divise prima di essere ingerite). Le compresse rotte, frantumate o altrimenti danneggiate non devono essere assunte.

Controindicazioni

L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A con lorlatinib è controindicato a causa del potenziale sviluppo di epatotossicità grave (aumento di aspartato aminotransferasi [AST] e di alanina aminotransferasi [ALT]) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Ipersensibilità a lorlatinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di grave epatotossicità in caso di uso concomitante con potenti induttori del CYP3A

Una grave epatotossicità si è verificata in 10 volontari sani su 12 dopo la somministrazione di una singola dose di lorlatinib insieme a dosi multiple giornaliere di rifampicina, un potente induttore del CYP3A. Nel 50% dei volontari si sono verificati aumenti di ALT o AST di Grado 4, nel 33% di Grado 3 e nell'8% di Grado 2. Gli aumenti di ALT o AST si sono verificati entro 3 giorni e sono tornati ai valori normali mediamente entro 15 giorni; il tempo medio di recupero è stato pari a 18 giorni per i volontari con aumento di ALT o AST di Grado 3, e pari a 7 giorni per i volontari con aumento di ALT o AST di Grado 2.

Lorlatinib è controindicato nei pazienti che assumono potenti induttori del CYP3A. Prima di utilizzare lorlatinib è necessario interrompere la somministrazione di un potente induttore del CYP3A per almeno tre delle sue emivite plasmatiche.

La somministrazione concomitante di lorlatinib con induttori moderati del CYP3A. deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con induttori moderati del CYP3A, è necessario controllare AST, ALT e bilirubina 48 ore dopo l'inizio del trattamento con lorlatinib e almeno 3 volte durante la prima settimana di trattamento.

Se l'epatotossicità di Grado ≥2 persiste, è necessario interrompere lorlatinib o l'induttore del CYP3A, a seconda dell'importanza relativa del rispettivo medicamento.

Iperlipidemia

L'uso di lorlatinib è associato a un aumento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi (cfr. «Effetti indesiderati»). I valori sierici di colesterolo e trigliceridi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con lorlatinib, dopo 2, 4 e 8 settimane e, a seguire, a intervalli regolari. È necessario iniziare una terapia con principi attivi ipolipemizzanti o aumentarne il dosaggio (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1» e «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sistema nervoso centrale

Nei pazienti trattati con lorlatinib sono stati osservati effetti sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi effetti psicotici, alterazioni della funzione cognitiva, dell'umore (incluse idee suicide), del linguaggio e dello stato mentale (cfr. «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano all'insorgenza delle alterazioni è stato di 23 giorni (effetti psicotici), 49 giorni (linguaggio), 43 giorni (effetti affettivi) e 109 giorni (effetti cognitivi). In pazienti che sviluppano effetti sul SNC potrebbe essere necessaria una modifica della dose o un'interruzione. L'interruzione definitiva del trattamento con lorlatinib è raccomandata nei pazienti con disturbi del SNC di Grado 4 (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1» e «Effetti indesiderati»).

Eventi cardiaci

Blocco atrio-ventricolare (AV)

La popolazione studiata durante il trattamento con lorlatinib ha escluso i pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado (tranne quelli con pacemaker) o blocco AV con intervallo PR >220 ms. Nei pazienti trattati con lorlatinib sono stati riportati prolungamento dell'intervallo PR e blocco AV. I pazienti con prolungamento dell'intervallo PR all'inizio dello studio presentano un rischio aumentato di insorgenza di blocco AV. Deve essere effettuato mensilmente un controllo elettrocardiografico (ECG) prima e durante il trattamento con lorlatinib, specialmente nei pazienti con fattori predisponenti per eventi cardiaci clinicamente significativi. Nei pazienti che sviluppano un blocco AV può essere necessaria una modifica della dose (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1»). Se il blocco AV si ripresenta nei pazienti senza pacemaker, lorlatinib deve essere interrotto.

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

Nei pazienti trattati con lorlatinib si è manifestata una riduzione della LVEF. Nessuno dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di una riduzione della LVEF. La LVEF deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento e successivamente su base periodica, se clinicamente indicato.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Durante il trattamento con lorlatinib si sono manifestati effetti indesiderati polmonari gravi o potenzialmente fatali indicanti ILD/polmonite (cfr. «Effetti indesiderati»). La ILD/polmonite si è manifestata nell'1.4% dei pazienti in trattamento con lorlatinib, inclusa di Grado ≥3 nell'1% dei pazienti. Tutti i pazienti con peggioramento dei sintomi alle vie respiratorie indicanti una ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse e febbre) devono essere immediatamente esaminati per l'eventuale presenza di ILD/polmonite. In funzione della gravità, lorlatinib deve essere sospeso e/o interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1»).

Aumento di lipasi e/o amilasi

Nei pazienti trattati con lorlatinib si è verificato un aumento dei valori di lipasi e/o amilasi (cfr. «Effetti indesiderati»). I valori di lipasi e amilasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e successivamente su base periodica, se clinicamente indicato (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1»).

Ipertensione

Nei pazienti in trattamento con lorlatinib è stata osservata ipertensione (cfr. «Effetti indesiderati»). La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con lorlatinib. La pressione arteriosa deve essere monitorata 2 settimane dopo l'inizio del trattamento e in seguito almeno una volta al mese. Lorlatinib deve essere sospeso e ripreso a dosaggio ridotto e/o interrotto definitivamente in funzione della gravità (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1» e «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia

Nei pazienti in trattamento con lorlatinib si è manifestata iperglicemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Il glucosio plasmatico a digiuno deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento e, successivamente, controllato periodicamente. Lorlatinib deve essere sospeso e ripreso a dosaggio ridotto e/o interrotto definitivamente in funzione della gravità (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni tra medicamenti

In uno studio su volontari sani, l'uso concomitante di lorlatinib e rifampicina (potente induttore del CYP3A) è stato associato ad aumenti di ALT e AST, senza aumenti di bilirubina totale e di fosfatasi alcalina (cfr. «Interazioni»). L'uso concomitante di un potente induttore del CYP3A è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). Devono essere interrotti eventuali potenti induttori del CYP3A per almeno 3 emivite plasmatiche del potente induttore del CYP3A, comunque almeno 10 giorni prima di iniziare il trattamento con lorlatinib.

Fertilità e gravidanza

Sulla base dei dati sugli animali e del meccanismo d'azione, vi è il rischio di danno al feto in caso di esposizione a Lorviqua. Alle donne in età fertile deve essere consigliato di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Lorviqua. Le pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace durante il trattamento con Lorviqua, poiché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). Se è indispensabile un metodo contraccettivo ormonale, in combinazione con il metodo ormonale deve essere impiegato il preservativo. L'uso di un metodo contraccettivo efficace deve essere proseguito per almeno 35 giorni dopo il completamento del trattamento.

I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile (incluso il preservativo) durante il trattamento con Lorviqua e per un periodo di almeno 97 giorni dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento»). La fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con lorlatinib (cfr. «Dati preclinici»). Prima del trattamento gli uomini devono richiedere consulenza circa la preservazione efficace della fertilità.

Lattosio

Lorviqua compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

I dati in vitro evidenziano che lorlatinib viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e dall'uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) 1A4, con basso coinvolgimento di CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3. In vitro, lorlatinib non è un substrato per i trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3.

Inibitori del CYP3A

L'itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l'area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di una singola dose orale da 100 mg di lorlatinib del 42% e la C_max del 24% in volontari sani con una dose di 200 mg una volta al giorno per 5 giorni. La somministrazione concomitante di lorlatinib con potenti inibitori del CYP3A (ad es. boceprevir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telaprevir*, troleandomicina*, voriconazolo, ritonavir, paritaprevir in combinazione con ritonavir e ombitasvir e/o dasabuvir e ritonavir in combinazione con danoprevir*, elvitegravir, indinavir*, lopinavir, saquinavir* o tipranavir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib (* non omologato in Svizzera). Anche i prodotti a base di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. Come medicamento alternativo per una terapia concomitante deve essere preso in considerazione un inibitore del CYP3A meno potente. Se la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A è necessaria, si raccomanda una riduzione della dose di lorlatinib (cfr. «Posologia/impiego»).

Induttori del CYP3A

La rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l'AUC media di una dose singola da 100 mg di lorlatinib dell'85% e la C_max del 76% in volontari sani con una dose di 600 mg una volta al giorno per 9 giorni. Sono stati anche osservati aumenti nelle prove di funzionalità epatica (AST e ALT). La somministrazione concomitante di lorlatinib con potenti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. L'uso di un potente induttore del CYP3A con lorlatinib è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Devono essere interrotti eventuali potenti induttori del CYP3A per almeno 3 emivite plasmatiche del potente induttore del CYP3A, comunque almeno 10 giorni prima di iniziare il trattamento con lorlatinib. L'uso concomitante dell'induttore moderato del CYP3A modafinil non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lorlatinib e non ha portato a cambiamenti clinicamente rilevanti dei valori della funzionalità epatica nei volontari sani.

Inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H₂ o antiacidi ad azione locale

L'inibitore della pompa protonica rabeprazolo ha avuto un effetto minimo sull'esposizione plasmatica a lorlatinib (AUC) (intervallo di confidenza [IC] al 90% per il rapporto AUC_inf, espresso in percentuale: 97.6%, 104.3%). La C_max di lorlatinib è risultata ridotta del 29.3% in presenza di rabeprazolo. Se lorlatinib viene assunto insieme a inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H₂ o antiacidi ad azione locale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Medicamenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da lorlatinib

Substrati del CYP3A

Lorlatinib ha un chiaro effetto induttore sul CYP3A, sia in vitro sia in vivo. Lorlatinib 150 mg per via orale una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto del 64% l'AUC_inf e del 50% la C_max di una singola dose orale da 2 mg di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A). Poiché la somministrazione concomitante di lorlatinib riduce la concentrazione dei substrati del CYP3A (ad es. contraccettivi ormonali), è necessario evitare la somministrazione concomitante di lorlatinib con substrati del CYP3A, per i quali un piccolo cambiamento nell'esposizione plasmatica può portare a gravi insuccessi terapeutici e/o gravi effetti indesiderati (tra gli altri contraccettivi ormonali, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina*, fentanil, pimozide*, chinino*, sirolimus e tacrolimus [* non omologato in Svizzera]).

Studi in vitro su altri inibitori e induttori del CYP

Studi in vitro hanno evidenziato che le interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione del metabolismo dei substrati mediata da lorlatinib sono improbabili per CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 e CYP2D6.

Studi in vitro hanno mostrato che lorlatinib è un inibitore del CYP2C9 e che attiva il recettore X del pregnano umano (PXR), laddove l'effetto netto in vivo è una debole induzione del CYP2C9. La somministrazione per 15 giorni di lorlatinib 100 mg una volta al giorno ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale da 500 mg di tolbutamide (un substrato sensibile del CYP2C9) rispettivamente del 43% e del 15%. Lorlatinib è pertanto un debole induttore del CYP2C9 e non è necessario un aggiustamento della dose per medicamenti principalmente metabolizzati dal CYP2C9. In caso di trattamento concomitante con medicamenti con basso indice terapeutico metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. anticoagulanti cumarinici), i pazienti devono comunque essere monitorati.

Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che lorlatinib è un inibitore nonché induttore del CYP3A tempo-dipendente e che attiva il PXR, con un chiaro effetto induttivo in vivo. Studi in vitro hanno altresì dimostrato che lorlatinib è un induttore del CYP2B6 che attiva il recettore costitutivo per l'androstano (CAR) nell'uomo. La somministrazione concomitante di lorlatinib con substrati del CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2B6. In vitro, lorlatinib dimostra un basso potenziale di causare interazioni tra medicamenti dovute all'induzione del CYP1A2.

In vitro, il principale metabolita circolante per lorlatinib ha dimostrato un basso potenziale di causare interazioni tra medicamenti dovute all'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A o all'induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A.

Studi in vitro sull'inibizione della UDP-glucuroniltransferasi (UGT)

Studi in vitro hanno evidenziato che le interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione del metabolismo dei substrati mediata da lorlatinib sono improbabili per UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15. Studi in vitro hanno mostrato che lorlatinib è un inibitore di UGT1A1 e che attiva il PXR, laddove l'effetto netto in vivo è una debole induzione della UGT.

Studi in vitro hanno evidenziato che la comparsa di interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione dei substrati UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15 mediata da lorlatinib per mezzo dei suoi principali metaboliti circolanti è improbabile.

Studi in vitro con trasportatori di medicamenti

Studi in vitro hanno evidenziato che le interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione mediata da lorlatinib della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, a livello sistemico), della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2K, del trasportatore di anioni organici (OAT) 1, e del trasportatore di cationi organici (OCT) 2 sono improbabili. Studi in vitro hanno mostrato che lorlatinib è un inibitore della glicoproteina P (P-gp) e che attiva il PXR, laddove l'effetto netto in vivo è una moderata induzione. Esiste la possibilità che a concentrazioni clinicamente rilevanti lorlatinib inibisca BCRP (tratto GI), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 e OAT3.

Studi in vitro hanno evidenziato che la comparsa di interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione dei substrati mediata da lorlatinib per mezzo dei suoi principali metaboliti circolanti è improbabile per gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K.

Studi in vivo con trasportatori di medicamenti

Uno studio di interazione con altri medicamenti condotto su pazienti con NSCLC ha evidenziato che lorlatinib è un moderato induttore della P-gp. Lorlatinib 100 mg una volta al giorno per 15 giorni ha ridotto l'AUC_inf e la C_max di una singola dose orale da 60 mg di fexofenadina [un substrato sensibile della P-gp] rispettivamente del 67% e 63%. I substrati della P-gp con limitato indice terapeutico (ad es. digossina, dabigatran etexilato) devono essere utilizzati con cautela in combinazione con lorlatinib a causa della probabilità di ridotte concentrazioni plasmatiche di questi substrati.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Lorviqua. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali altamente efficaci durante il trattamento con Lorviqua e per almeno 35 giorni dopo il completamento della terapia, poiché lorlatinib può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Se è indispensabile un metodo contraccettivo ormonale, in combinazione con il metodo ormonale deve essere impiegato il preservativo.

Consigliare agli uomini con partner di sesso femminile in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace, incluso il preservativo, durante il trattamento con Lorviqua e per almeno 97 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose, e consigliare agli uomini con partner in gravidanza di usare il preservativo.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità embrio-fetale (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sulle donne in gravidanza che usano Lorviqua. Lorviqua può nuocere al feto, se somministrato a donne in gravidanza.

L'uso di Lorviqua non è consigliato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se lorlatinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può quindi escludere un rischio per il neonato.

Lorviqua non deve essere usato durante l'allattamento. Durante il trattamento con Lorviqua e per 7 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose non si deve allattare.

Fertilità

Sulla base dei dati di sicurezza non clinici, la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con Lorviqua (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se Lorviqua influenzi la fertilità femminile. Prima del trattamento gli uomini devono sottoporsi a una consulenza per preservare efficacemente la fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Lorlatinib ha un effetto moderato sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Si raccomanda cautela nella guida di un'auto o nell'impiego di macchine poiché possono manifestarsi effetti sul SNC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

I dati riportati di seguito descrivono l'esposizione di 476 pazienti adulti con NSCLC metastatico a lorlatinib 100 mg dopo l'assunzione orale giornaliera nello Studio B7461001 a braccio singolo o nello studio di Fase 3 randomizzato, in aperto, con controllo attivo B7461006.

La durata mediana del trattamento era di 16.3 mesi (intervallo: 0 giorni-55 mesi), l'età mediana era di 55 anni (intervallo: 19-90 anni) e il 25% dei pazienti aveva più di 65 anni. I pazienti erano complessivamente per il 57% donne, per il 50% bianchi e per il 39% asiatici e per l'1% di colore.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati ipercolesterolemia (81.1%), ipertrigliceridemia (67.2%), edema (55.7%), neuropatia periferica (43.7%), aumento ponderale (30.9%), effetti cognitivi (27.7%), stanchezza (27.3%), artralgia (23.5%), diarrea (22.9%) e effetti affettivi (21%).

Effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 7.4% dei pazienti che hanno ricevuto lorlatinib. Gli effetti indesiderati gravi più comunemente riportati includevano effetti cognitivi e polmonite.

Sono state effettuate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati nel 20% dei pazienti trattati con lorlatinib. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno determinato riduzioni della dose sono stati edema e neuropatia periferica. Nel 3.2% dei pazienti trattati con lorlatinib si è giunti a un'interruzione definitiva a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno determinato l'interruzione definitiva sono stati effetti cognitivi, neuropatia periferica e polmonite.

I dati di sicurezza dello Studio B7461006 erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per lorlatinib emerso dallo Studio B7461001, ad eccezione dei nuovi effetti indesiderati osservati, ossia ipertensione (18%) e iperglicemia (10.1%). Gli effetti indesiderati che si sono verificati durante gli studi clinici sono riportati in base alla frequenza correlata alla terapia, indipendentemente dalla loro origine, elencati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. La frequenza è definita come segue: «molto comune» (≥1/10; comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (18.5% [Grado 3-4: 4.2%]).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipercolesterolemia (81.1% [Grado 3-4: 18.3%]; include i «Preferred Terms» [PT] aumento del colesterolo ematico, ipercolesterolemia), ipertrigliceridemia (67.2% [Grado 3-4: 19.3%] include i PT aumento dei trigliceridi ematici, ipertrigliceridemia), aumento di peso (30.9% [Grado 3-4: 10.1%]).

Comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: effetti affettivi (21.0% [Grado 3-4: 1.5%] include i PT disturbo affettivo, labilità affettività, aggressività, agitazione, collera, ansia, disturbo bipolare I, umore depresso, idee suicide, depressione, sintomi depressivi, umore euforico, irritabilità, mania, umore alterato, sbalzi di umore, attaccho di panico, alterazione della personalità, stress).

Comune: effetti psicotici (include i PT delirio, allucinazione, allucinazione uditiva, allucinazione visiva, disturbo schizofreniforme), cambiamenti dello stato mentale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica (43.7% [Grado 3-4: 2.7%]; include i PT bruciore, disestesia, formicolio, disturbo dell'andatura, ipoestesia, disfunzione motoria, debolezza muscolare, nevralgia, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi peroniera e disturbo sensoriale), effetti cognitivi (27.7% [Grado 3-4: 2.9%]; include i PT amnesia, disturbo cognitivo, demenza, disturbo dell'attenzione, compromissione della memoria, disturbi mentali e disturbo da deficit di attenzione-iperattività, stato confusionale, delirio, disorientamento e disturbo della lettura), cefalea (17.9% [Grado 3-4: 0.6%]).

Comune: effetti sul linguaggio (include i PT disartria, linguaggio lento e disturbo del linguaggio).

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi visivi (17.2% [Grado 3-4: 0.2%]; include i PT diplopia, fotofobia, fotopsia, visione offuscata, compromissione della visione, ridotta acuità visiva, corpo mobile nel vitreo [mosche volanti]).

Patologie cardiache

Comune: frazione di eiezione ridotta.

Non comune: QT dell'elettrocardiogramma prolungato.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (13% [Grado 3-4: 6.1%]).

Comune: eventi tromboembolici venosi (include i PT embolia polmonare, trombosi venosa profonda, trombosi, embolia).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: polmonite (include i PT opacità polmonare, malattia polmonare interstiziale, polmonite).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (22.9% [Grado 3-4: 1.5%]), stipsi (17.4%), nausea (17.6% [Grado 3-4: 0.6%]), lipasi aumentata (12.4% [Grado 3-4: 6.9%], amilasi aumentata (11.3% [Grado 3-4: 2.7%]).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aspartato aminotransferasi aumentata (14.1% [Grado 3-4: 1.5%]), alanina aminotransferasi aumentata (14.3% [Grado 3-4: 1.9%]).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione (13.7% [Grado 3-4: 0.2%]; include i PT dermatite acneiforme, eruzione maculo-papulare, esantema pruriginoso, eruzione cutanea).

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (23.5% [Grado 3-4: 0.8]), mialgia (12.2% [Grado 3-4: 0.2%]; include i PT dolore muscoloscheletrico, mialgia).

Patologie generali

Molto comune: edema (55.7% [Grado 3-4: 2.7%]; include i PT edema generalizzato, edema periferico, edema, tumefazione periferica, tumefazione), stanchezza (27.3% [Grado 3-4: 1.3%]; include i PT astenia, stanchezza).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia

Livelli sierici elevati di colesterolo e trigliceridi sono stati riportati come effetti indesiderati rispettivamente nell'81.1% e nel 67.2% dei pazienti. Aumenti di Grado 3 o 4 del colesterolo totale e dei trigliceridi si sono verificati rispettivamente nel 18% e nel 19% dei 476 pazienti che hanno ricevuto 100 mg di lorlatinib una volta al giorno. L'intervallo mediano sino all'insorgenza è stato di 15 giorni sia per l'ipercolesterolemia sia per l'ipertrigliceridemia. La durata mediana dell'ipercolesterolemia e dell'ipertrigliceridemia è stata rispettivamente di 450 e 427 giorni. Negli Studi B7461001 e B7461006 si è dovuta sospendere temporaneamente la terapia rispettivamente nel 4% e nel 7% dei pazienti e ridurre la dose rispettivamente nell'1% e nel 3% dei pazienti a causa dell'aumento del colesterolo o dei trigliceridi. Nell'83% dei pazienti si è reso necessario l'avvio di una terapia ipolipemizzante, con un intervallo mediano sino all'avvio di 17 giorni. In nessun paziente si è dovuto interrompere il trattamento con lorlatinib a causa di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Gli effetti indesiderati sul SNC hanno incluso prevalentemente effetti cognitivi (27.7%), effetti affettivi (21%), effetti sul linguaggio (8.2%) ed effetti psicotici (6.9%), che sono risultati generalmente lievi o temporanei e reversibili dopo una somministrazione ritardata e/o una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). L'effetto cognitivo di qualsiasi grado più comune è stata una compromissione della memoria (11.3%) e gli effetti indesiderati di Grado 3 o 4 più comuni sono stati disturbi cognitivi e stati confusionali (risp. 0.8 e 1.7%). L'effetto affettivo di qualsiasi grado più comune è stata l'ansia (6.5%) e gli effetti indesiderati di Grado 3 o 4 più comuni sono stati irritabilità e depressione (risp. 0.8% e 0.4%). L'effetto sul linguaggio di qualsiasi grado più comune è stata la disartria (4%) e gli effetti indesiderati di Grado 3 o 4 più comuni sono stati disartria, linguaggio lento e disturbo del linguaggio (ciascuno 0.2%). L'effetto psicotico di qualsiasi grado più comune è stato allucinazione (2.9%) e gli effetti indesiderati di Grado 3 o 4 più comuni sono stati allucinazione uditiva e allucinazione visiva (ciascuno 0.2%).

L'intervallo mediano sino all'insorgenza degli effetti è stato di 23 giorni (effetti psicotici), 49 giorni (linguaggio), 43 giorni (effetti affettivi) e 109 giorni (effetti cognitivi). La durata mediana degli effetti cognitivi, affettivi, degli effetti sul linguaggio e degli effetti psicotici è stata rispettivamente di 223, 143, 147 e 78 giorni.

La terapia è stata temporaneamente sospesa nel 5.3% (effetti cognitivi), 3.2% (effetti affettivi), 1.7% (effetti psicotici) e 0.8% (linguaggio) dei pazienti. Riduzioni della dose sono state effettuate nel 4% (effetti cognitivi), 2.9% (effetti affettivi) e 1.3% (effetti psicotici) dei pazienti. L'interruzione definitiva è stata effettuata nello 0.8% (effetti cognitivi), 0.4% (effetti affettivi) e 0.4% (effetti psicotici) dei pazienti.

Ipertensione

L'ipertensione si è manifestata nel 13% dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg di lorlatinib una volta al giorno, inclusa l'ipertensione di Grado 3-4 nel 6% dei pazienti. L'intervallo mediano sino all'insorgenza dell'ipertensione è stato di 6.4 mesi (da 1 giorno a 2.8 anni) e nel 2.3% dei pazienti la terapia è stata temporaneamente sospesa a causa dell'ipertensione.

Iperglicemia

L'iperglicemia si è manifestata nel 9% dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg di lorlatinib una volta al giorno, inclusa l'iperglicemia di Grado 3-4 nel 3.2% dei pazienti. L'intervallo mediano sino all'insorgenza dell'iperglicemia è stato di 4.8 mesi (da 1 giorno a 2.9 anni) e nello 0.8% dei pazienti la terapia è stata temporaneamente sospesa a causa dell'iperglicemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il trattamento di un sovradosaggio con il medicamento consiste in misure generali di supporto. Alla luce dell'effetto dose-dipendente sull'intervallo PR, si raccomanda un monitoraggio con ECG (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Non esiste antidoto per lorlatinib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01ED05

Meccanismo d'azione

Lorlatinib è un inibitore selettivo, adenosina trifosfato (ATP)-competitivo, penetrante la barriera ematoencefalica, a basso peso molecolare delle tirosin-chinasi ALK e ROS1 che combatte i meccanismi di resistenza successivi a un precedente trattamento con un inibitore di ALK.

Farmacodinamica

In studi non clinici, lorlatinib ha inibito efficacemente le attività catalizzanti della ALK non mutante e di un'ampia gamma di chinasi ALK mutanti clinicamente rilevanti in saggi basati su enzimi e cellule ricombinanti. Le mutazioni di ALK analizzate comprendevano la resistenza ad altri inibitori di ALK, incl. alectinib, brigatinib, ceritinib e crizotinib.

A basse concentrazioni plasmatiche nanomolari libere, lorlatinib ha dimostrato una marcata attività antitumorale nei topi con xenotrapianti tumorali che esprimevano fusioni di EML4 (Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4) con la variante ALK 1 (v1), incluse le mutazioni di ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Due di queste mutazioni di ALK, G1202R e I1171T, sono note per essere meccanismi di resistenza agli inibitori di ALK di prima e seconda generazione. Lorlatinib può inoltre attraversare la barriera ematoencefalica e a raggiungere un'esposizione efficace nel cervello di topi e ratti. Nei topi con trapianti ortotopici di tumore cerebrale EML4-ALK o EML4-ALK^L1196M, lorlatinib ha portato alla regressione del tumore e a una maggiore durata della sopravvivenza. L'efficacia antitumorale di lorlatinib è risultata nel complesso dose-dipendente e fortemente correlata a un'inibizione della fosforilazione di ALK.

Elettrofisiologia cardiaca

Invervallo QT

Due pazienti (0.7%) nello Studio B7461001 presentavano valori assoluti di QTc corretti mediante formula di Fridericia (QTcF) >500 ms e in 5 pazienti (1.8%) i valori di QTcF sono cambiati di >60 ms rispetto al valore iniziale.

Inoltre, l'effetto di una singola dose orale di lorlatinib (50 mg, 75 mg e 100 mg) con e senza somministrazione di 200 mg di itraconazolo una volta al giorno è stato studiato in uno studio cross-over a due bracci condotto in 16 volontari sani. Sono stati riscontrati prolungamenti concentrazione-dipendenti dell'intervallo PR e riduzioni dell'intervallo QTc.

In 295 pazienti che nello Studio B7461001 hanno ricevuto lorlatinib una volta al giorno alla dose raccomandata di 100 mg non si sono constatati aumenti medi >20 ms rispetto al valore iniziale nell'intervallo QTcF. I pazienti con intervallo QTc >470 ms sono stati esclusi dallo studio.

Intervallo PR

In 295 pazienti che nello Studio B7461001 hanno ricevuto lorlatinib una volta al giorno alla dose raccomandata di 100 mg e che sono stati sottoposti a esame con ECG, la variazione media massima rispetto al valore iniziale per l'intervallo PR è stata di 16.4 ms (IC bilaterale superiore al 90% 19.4 ms). Tra i 284 pazienti con intervallo PR <200 ms, dopo l'inizio della terapia con lorlatinib il 14% ha mostrato un prolungamento dell'intervallo PR ≥200 ms. Il prolungamento dell'intervallo PR è stato concentrazione-dipendente. Nell'1.0% dei pazienti si è manifestato un blocco atrioventricolare.

Nei pazienti in cui si sviluppa un prolungamento dell'intervallo PR può essere necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Efficacia clinica

NSCLC ALK-positivo

Pazienti non precedentemente trattati

B7461006 (CROWN)

L'efficacia di lorlatinib in pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo non precedentemente trattati è stata esaminata nello studio randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo B7461006 (n=296). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 100 mg di lorlatinib una volta al giorno (n=149) o 250 mg di crizotinib due volte al giorno (n=147) e stratificati in base all'origine etnica (asiatici vs non asiatici) e alla presenza di metastasi cerebrali al basale (sì vs no). Il trattamento è stato proseguito in entrambi i bracci di trattamento fino a progressione o a tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), determinata con una revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration of Response, DOR). Per i pazienti con metastasi cerebrali al basale, gli endpoint aggiuntivi erano l'ORR intracranico (IC-ORR) e la durata della risposta intracranica (IC-DOR).

I pazienti evidenziavano le seguenti caratteristiche demografiche: l'età mediana era di 59 anni (intervallo: 26-90 anni) con il 35% ≥65 anni, il 59% era donna, il 49% caucasico, il 44% asiatico e lo 0.3% di colore. La maggior parte dei pazienti presentava un adenocarcinoma (95%) e non aveva mai fumato (59%). Secondo la BICR, il 26% (n=78) dei pazienti presentava metastasi cerebrali, di cui 30 pazienti presentavano metastasi cerebrali misurabili.

La durata mediana del trattamento secondo Kaplan-Meier è risultata non stimabile (not estimable, NE) nel braccio lorlatinib ed è stata di 9.6 mesi nel braccio di confronto (IC al 95%: 7.6, 11.1).

Per quanto riguarda l'endpoint primario della PFS secondo la BICR, è emerso un vantaggio statisticamente significativo per lorlatinib rispetto al braccio di confronto: l'hazard ratio (HR) è stato di 0.28 (IC al 95%: 0.191, 0.413; test dei ranghi logaritmici unilaterale stratificato, p<0.0001), corrispondente a una riduzione del 72% del rischio di progressione (valutazione BICR) o di morte rispetto al braccio crizotinib. La PFS mediana nel braccio lorlatinib è risultata non stimabile (IC al 95%: NE, NE) ed è stata di 9.3 mesi (IC al 95%: 7.6, 11.1) nel braccio crizotinib.

L'ORR è stato del 76% nel braccio lorlatinib contro il 58% del braccio crizotinib e la DOR mediana è risultata NE vs 11.0 mesi.

L'ORR intracranico è stato valutato in un'analisi esplorativa prespecificata. Nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale (n=30), l'IC-ORR è stato dell'82% (IC al 95%: 57, 96) nel braccio lorlatinib (n=17) e del 23% (IC al 95%: 5, 54) nel braccio crizotinib (n=13).

L'OS non risultava ancora raggiunta al momento dell'analisi (20 marzo 2020).

Pazienti precedentemente trattati

B7461001

Nello Studio B7461001 di Fase 1/2, multicentrico, a braccio singolo è stato valutato l'uso di lorlatinib per il trattamento di pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo precedentemente trattati con almeno un TKI ALK. Un totale di 111 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo che erano stati precedentemente trattati con almeno due TKI ALK sono stati inclusi in due sottogruppi (EXP-4 ed EXP-5) della Fase 2 dello studio. I pazienti hanno ricevuto in modo continuativo la dose raccomandata di lorlatinib da 100 mg una volta al giorno per via orale.

L'endpoint primario di efficacia nella Fase 2 dello studio era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), incluso l'ORR intracranico, secondo i Criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (versione RECIST 1.1 modificata), determinato con una revisione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Gli endpoint secondari erano la durata della risposta (Duration of Response, DOR) intracranica, il tempo alla risposta del tumore (Time-to-Tumor Response, TTR), la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS).

I 111 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo che erano stati precedentemente trattati con almeno due TKI ALK avevano le seguenti caratteristiche demografiche: il 56% era donna, il 53% era caucasico, il 33% era asiatico e l'età media era di 52 anni (intervallo: 29-83 anni) con il 14% ≥65 anni. All'inizio dello studio, il 95% dei pazienti aveva uno stato di validità secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 e il 5% dei pazienti aveva uno stato di validità secondo l'ECOG di 2. Il 73% dei pazienti presentava metastasi cerebrali all'inizio dello studio. Tutti i 111 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica; di questi, il 15% aveva ricevuto due, il 29% tre e il 56% quattro o più terapie sistemiche. Dei 111 pazienti, il 59% era stato precedentemente trattato con due TKI ALK e il 41% con tre o più TKI ALK.

L'ORR dei 111 pazienti è stato del 39.6% (IC al 95%: 30.5, 49.4), con un TTR mediano di 1.4 mesi (intervallo: 1.2-16.4 mesi). La PFS mediana è stata di 6.9 mesi (IC al 95%: 5.4, 9.5) e la OS mediana di 19.2 mesi (IC al 95%: 15.4, non raggiunto).

Dei 111 pazienti, 81 presentavano almeno una metastasi cerebrale all'inizio dello studio e 30 non ne presentavano nessuna. Negli 81 pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio, l'ORR intracranico è stato del 48.1% (IC al 95%: 36.9, 59.5). Degli 81 pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio, 48 presentavano almeno una metastasi cerebrale misurabile. L'ORR intracranico in pazienti con almeno una metastasi cerebrale misurabile all'inizio dello studio (n=48) è stato del 52.1% (IC al 95%: 37.2, 66.7).

La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio (n=81) è stata di 7.4 mesi (IC al 95%: 5.4, 11.0) e l'OS mediana di 18.6 mesi (IC al 95%: 14.8, 24.7).

L'ORR nei pazienti senza metastasi cerebrali all'inizio dello studio (n=30) è stata del 33.3% (IC al 95%: 17.3, 52.8). La PFS mediana di questo sottogruppo è stata di 5.5 mesi (IC al 95%: 3.5, 8.2) e l'OS mediana non è stata ancora raggiunta (IC al 95%: 9.1, non raggiunto).

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di lorlatinib vengono raggiunte rapidamente, con un T_max mediano di 1.2 ore dopo una singola dose da 100 mg e di 2.0 ore dopo la somministrazione multipla di 100 mg una volta al giorno.

Dopo la somministrazione orale di compresse di lorlatinib, la biodisponibilità assoluta media è dell'80.8% (IC al 90%: 75.7%, 86.2%) rispetto alla somministrazione endovenosa.

Quando lorlatinib è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di calorie e grassi, l'esposizione è aumentata del 5% rispetto alla somministrazione dopo il digiuno notturno (rapporto AUC_inf: 104.7%; IC al 90% per il rapporto: 101.3%, 108.3%). La C_max è diminuita del 9% (rapporto C_max: 90.9%; IC al 90% per il rapporto: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib può essere assunto con o senza cibo. L'inibitore della pompa protonica rabeprazolo ha avuto un effetto minimo sull'esposizione plasmatica a lorlatinib (rapporto AUC_inf del 100.9%, IC al 90% per il rapporto: 97.6%, 104.3%). La C_max è risultata ridotta del 29.3% in presenza di rabeprazolo (rapporto C_max: 70.7%; IC al 90% per il rapporto: 66.0%, 75.8%). Se lorlatinib viene assunto insieme a inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H₂ o antiacidi ad azione locale, non è consigliato alcun aggiustamento della dose.

Dopo somministrazione ripetuta della dose di una volta al giorno, la C_max di lorlatinib è aumentata proporzionalmente alla dose e l'ACU_tau è aumentata meno che proporzionalmente nell'intervallo di dose da 10 a 200 mg una volta al giorno. Con la dose di lorlatinib da 100 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione plasmatica di picco nei pazienti oncologici è stata di 577 ng/ml mentre l'AUC₂₄ di 5'650 ng h/ml.

Distribuzione

Il legame in vitro di lorlatinib alle proteine plasmatiche umane è del 66%, con un legame moderato all'albumina o alla α1-glicoproteina acida. Il volume geometrico medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) dopo somministrazione e.v. è stato di 305 l.

Metabolismo

Il metabolismo di lorlatinib nell'uomo avviene principalmente per ossidazione e glucuronidazione. I dati in vitro mostrano che lorlatinib viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e UGT1A4, con basso coinvolgimento di CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3.

Il principale metabolita di lorlatinib nel plasma è un metabolita dell'acido benzoico formato dalla scissione ossidativa dei legami ammidici e di quelli degli eteri aromatici di lorlatinib e che rappresenta il 21% della radioattività circolante. Il metabolita derivante dalla scissione ossidativa è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

L'emivita plasmatica di lorlatinib dopo una singola dose da 100 mg è stata di 23.6 ore. La media geometrica della clearance orale è stata di 17.7 l/h. Allo stato stazionario, la clearance orale di lorlatinib è aumentata rispetto alla dose singola, a indicare autoinduzione. Dopo la somministrazione orale di una dose radiomarcata di lorlatinib da 100 mg, mediamente il 47.7% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 40.9% nelle feci; il recupero totale medio è stato dell'88.6%.

Il lorlatinib immodificato era il componente principale nel plasma e nelle feci umane nonché il responsabile del 44% e del 9.1% della radioattività totale plasmatica e fecale, rispettivamente. Nelle urine è stato rilevato meno dell'1% di lorlatinib immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché lorlatinib è metabolizzato nel fegato, un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lorlatinib è probabile in caso di compromissione della funzionalità epatica. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con AST o ALT >2.5 × ULN o >5.0 × ULN a causa di una patologia maligna di base, o bilirubina totale >1.5 × ULN. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'esposizione a lorlatinib non era alterata in modo clinicamente rilevante nei pazienti con disfunzione epatica lieve (n=53). In uno studio sui disturbi della funzionalità epatica, l'AUC_inf di lorlatinib dopo somministrazione di una singola dose orale da 100 mg di Lorviqua è aumentata del 15% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh B) e dell'82% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (Child-Pugh C) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato non è consigliato alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave si raccomanda una dose di lorlatinib ridotta, ossia una dose iniziale di 50 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Meno dell'1% della dose somministrata è stata rilevata nelle urine come lorlatinib immodificato. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica >1.5 × ULN o CL_cr stimata <60 ml/min. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'esposizione a lorlatinib non era alterata in modo clinicamente rilevante nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (CL_cr≥30 ml/min) (n=103) o moderata (n=41). Sulla base di uno studio sul disturbo della funzionalità renale, per i pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (eGFR derivata dalla eGFR assoluta in base all'equazione «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]» [in ml/min/1.73 m²] × superficie corporea misurata/1.73 ≥30 ml/min) non sono consigliati aggiustamenti della dose. In questo studio, l'AUC_inf di lorlatinib è aumentata del 41% in volontari con disturbo della funzionalità renale grave (eGFR assoluta <30 ml/min) rispetto ai volontari con funzionalità renale normale (eGFR assoluta ≥90 ml/min). In pazienti con disturbo della funzionalità renale grave si raccomanda una dose ridotta di lorlatinib, ad es. una dose iniziale da 75 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»).

Età, sesso, etnia, peso corporeo e fenotipo

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con NSCLC avanzato e volontari sani, l'età, il sesso, l'etnia, il peso corporeo o il fenotipo non hanno effetti clinicamente significativi su CYP3A5 e CYP2C19.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Le tossicità più comunemente riportate hanno incluso le reazioni infiammatorie in diversi tessuti (con aumento dei globuli bianchi) e alterazioni del pancreas (con aumento di amilasi e lipasi), del sistema epatobiliare (con aumento degli enzimi epatici), degli organi riproduttivi maschili, del sistema cardiovascolare e del tratto gastrointestinale di ratti e cani. Altre tossicità sono state osservate a livello di nervi periferici e di sistema nervoso centrale (possibile compromissione della funzione cognitiva), nonché nei reni dei ratti. L'esposizione in ratti e cani a una dose senza tossicità osservabile è stata pari, rispettivamente, a 3.3 e 1.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo con 100 mg (sulla base dell'AUC). Inoltre, nei ratti e nei cani (con un'esposizione equivalente, rispettivamente, a ≥2.2 e 2.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo una singola dose da 100 mg sulla base della C_max) sono state osservate alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Nei cani (con un'esposizione equivalente a 2.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo una singola dose da 100 mg sulla base della C_max) sono stati osservati prolungamenti degli intervalli QRS e PR. Tutti i risultati sugli organi bersaglio, ad eccezione dell'iperplasia del dotto biliare epatico nei ratti femmina, sono stati da parzialmente a completamente reversibili.

Mutagenicità

Lorlatinib non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Lorlatinib ha indotto micronuclei tramite un meccanismo aneugenico in cellule TK6 linfoblastoidi umane sia in vitro sia nel midollo osseo dei ratti. L'esposizione degli animali alla dose senza alcun effetto osservabile per l'aneugenicità è stata 16.5 volte superiore rispetto all'esposizione clinica nell'uomo con 100 mg (sulla base dell'AUC).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità per lorlatinib.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla somministrazione ripetuta, nei ratti sono state osservate degenerazione dei tubuli seminiferi e infiammazione dell'epididimo. Nei cani sono state osservate degenerazione/atrofia dei tubuli seminiferi, vacuolizzazione dell'epididimo, oligospermia o aspermia, nonché atrofia della prostata (con un'esposizione equivalente, rispettivamente, a 3.9 e 1.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo con 100 mg sulla base dell'AUC nei ratti e nei cani). Gli effetti sugli organi riproduttivi maschili sono risultati completamente o parzialmente reversibili.

In studi sulla tossicità embrio-fetale sono stati osservati un aumento dell'embrioletalità nei ratti e nei conigli e una diminuzione del peso corporeo fetale nei ratti. Le anomalie morfologiche fetali osservate nei ratti e nei conigli hanno incluso arti ruotati, dita sovrannumerarie, gastroschisi, malformazioni renali, porzione fronto-occipitale arcuata, palato ad arco alto e dilatazione dei ventricoli cerebrali. Gli effetti sono stati osservati a esposizioni pari o inferiori all'esposizione clinica nell'uomo a 100 mg, sulla base dell'AUC.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66941 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film 25 mg: 90 (blister). [A]

Compresse rivestite con film 100 mg: 30 (blister). [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Maggio 2026.

LLD V023