Elidel^® 1% crema

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Pimecrolimus.

Sostanze ausiliarie

Natrii hydroxidum, acidum citricum, alcohol benzylicus 10 mg/g, natrii cetylo- et stearylosulfas, glyceroli monostearas 40-55, alcohol cetylicus 40 mg/g, alcohol stearylicus 40 mg/g, propylenglycolum (E1520) 50 mg/g, alcohol oleicus, triglycerida media, aqua purificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 g di crema contiene 10 mg di pimecrolimus.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento a breve termine e a lungo termine intermittente della dermatite atopica da lieve a moderata a partire dai 2 anni di età come terapia di seconda linea in situazioni in cui la terapia convenzionale con emollienti e corticosteroidi topici non può essere utilizzata.

Elidel 1% crema non è indicato per i bambini di età inferiore ai 2 anni.

Posologia/Impiego

Elidel 1% crema deve essere impiegato solo da medici con esperienza nel trattamento topico della dermatite atopica.

Il trattamento a lungo termine ininterrotto deve essere evitato e l'uso deve essere circoscritto alla superficie cutanea effettivamente da trattare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Uso negli adulti

Applicare uno strato sottile di Elidel 1% crema due volte al giorno sulla cute da trattare e massaggiare delicatamente fino a completo assorbimento. Le aree interessate devono essere trattate fino a completa guarigione. Negli intervalli liberi da riacutizzazioni, Elidel 1% crema deve essere sostituito con una crema o un unguento grassi e privi di principio attivo.

Se non si notano miglioramenti entro 6 settimane o se si verificano esacerbazioni durante il trattamento, il trattamento con Elidel 1% crema deve essere interrotto e deve essere considerata un'altra opzione terapeutica.

Il medico curante deve avvisare i pazienti di adottare adeguate misure di protezione solare, come ridurre al minimo l'esposizione al sole, usare prodotti di protezione solare e coprire la cute con indumenti adeguati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni»).

Elidel 1% crema può essere applicato su tutte le zone cutanee, inclusi la testa, il viso e il collo (eccetto le mucose). Elidel 1% crema non deve essere usato con bendaggi occlusivi.

Subito dopo l'uso di Elidel 1% crema possono essere applicati emollienti. Tuttavia, dopo un bagno/una doccia, gli emollienti devono essere applicati prima dell'uso di Elidel 1% crema.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

La dermatite atopica (eczema) viene osservata raramente nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Gli studi clinici con Elidel 1% crema non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti in questa fascia di età per determinare se queste persone reagiscono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

Elidel 1% crema non è indicato per i bambini di età inferiore ai 2 anni. Gli effetti a lungo termine e la sicurezza di Elidel 1% crema sul sistema immunitario in via di sviluppo non sono noti.

Per i bambini (2-11 anni) e gli adolescenti (12-17 anni) si raccomanda lo stesso regime posologico degli adulti.

Controindicazioni

Ipersensibilità a pimecrolimus, tacrolimus, ad altri macrolattamici o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

In studi sugli animali e in pazienti trapiantati, l'uso sistemico prolungato di inibitori della calcineurina per l'immunosoppressione duratura ha portato a un aumento del rischio di infezioni, linfomi e tumori maligni della cute. Questi rischi sono associati all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione.

Questi dati e il meccanismo d'azione portano a ritenere che esista un potenziale rischio associato all'uso di inibitori della calcineurina topici, incluso Elidel 1% crema. Sebbene non sia stato dimostrato un nesso causale, casi rari di malignomi (cutanei e altri linfomi, nonché melanomi maligni, carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose) sono stati riportati in seguito all'uso di inibitori della calcineurina topici, incluso Elidel 1% crema (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con eczema atopico trattati con Elidel 1% crema sono stati misurati bassi livelli sistemici di pimecrolimus. Per questo motivo:

·L'uso a lungo termine continuativo di inibitori della calcineurina topici, incluso Elidel 1% crema, deve essere evitato in qualsiasi fascia di età e l'applicazione deve essere circoscritta alle superfici cutanee affette da dermatite atopica.

·Elidel 1% crema non è indicato per i bambini di età inferiore ai 2 anni.

·Elidel 1% crema non deve essere usato nei pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita o nei pazienti in terapia immunosoppressiva.

·Se dopo 6 settimane non si verifica alcun miglioramento dei sintomi o le condizioni peggiorano, il trattamento con Elidel 1% crema deve essere interrotto e il paziente deve essere rivalutato.

·Elidel 1% crema non deve essere usato ininterrottamente; il trattamento a lungo termine deve essere intermittente. I pazienti devono essere istruiti a interrompere il trattamento quando i sintomi scompaiono e a non riprenderlo fino alla comparsa di nuovi sintomi. La sicurezza di Elidel 1% crema nell'uso a lungo termine per un periodo superiore a 12 mesi non è stata dimostrata.

Come ogni medicamento, Elidel 1% crema deve essere utilizzato al dosaggio minimo efficace per controllare i sintomi.

Poiché gli effetti a lungo termine sulla risposta immunitaria della cute e sull'incidenza delle alterazioni cutanee maligne non è nota, Elidel 1% crema non deve essere applicato su lesioni cutanee potenzialmente maligne o premaligne. Le lesioni cutanee maligne o premaligne, come ad es. i linfomi cutanei a cellule T, possono manifestarsi con i sintomi di una dermatite.

Per motivi di sicurezza, in caso di infezioni da EVB di recente insorgenza, la terapia con Elidel 1% crema deve essere interrotta fino alla risoluzione dell'infezione e i pazienti devono essere controllati per una linfoproliferazione locale.

Elidel 1% crema non deve essere applicato su zone interessate da infezioni cutanee virali acute (Herpes simplex, varicella).

L'efficacia e la tollerabilità del trattamento dell'eczema atopico clinicamente infetto con Elidel 1% crema non sono state valutate. Prima di iniziare il trattamento con Elidel 1% crema, è necessario che l'infezione clinica della zona interessata si sia risolta.

Negli studi clinici sono stati riportati 14 casi (0,9%) di linfoadenopatia (malattia linfonodale) su 1544 durante l'uso di Elidel 1% crema. Questi casi di linfoadenopatia si sono verificati generalmente in associazione ad infezioni e il più delle volte la malattia linfonodale si è risolta dopo un adeguato trattamento con antibiotici. Nella maggior parte di questi 14 casi, la malattia aveva un'eziologia chiara oppure era già in via di risoluzione. In 4 casi l'esito esatto non è noto, in quanto la linfoadenopatia non si è risolta fino alla fine dello studio. Nei pazienti che ricevono Elidel 1% crema e che sviluppano una linfoadenopatia, è necessario chiarire la causa di questa malattia. In assenza di una chiara eziologia della linfoadenopatia o in presenza di mononucleosi infettiva acuta, il trattamento con Elidel 1% crema deve essere interrotto. I pazienti che sviluppano una linfoadenopatia devono essere monitorati per accertarsi che questa si risolva.

I pazienti con eczema atopico sono suscettibili alle infezioni cutanee superficiali come l'Eczema herpeticum (eruzione cutanea simile all'eruzione varicelliforme di Kaposi). Il trattamento con Elidel 1% crema può quindi essere associato a un aumento del rischio di infezione da Herpes simplex - Eczema herpeticum (riconoscibile da una rapida diffusione di lesioni vescicolari ed erosive). In presenza di un'infezione da Herpes simplex, il trattamento con Elidel 1% crema non deve essere proseguito nella zona interessata fino a quando l'infezione non si sarà risolta.

Negli studi clinici con Elidel 1% crema, in 15 pazienti su 1544 (1%) di età compresa tra 2 e 12 anni sono stati osservati papillomi cutanei (verruche). Se i papillomi cutanei (verruche) aumentano durante il trattamento con Elidel 1% crema o non guariscono durante la terapia convenzionale, si deve considerare l'interruzione del trattamento con Elidel 1% crema fino a alla guarigione delle verruche.

Sebbene le infezioni batteriche della cute si siano verificate più raramente nei pazienti trattati con Elidel 1% crema rispetto ai pazienti trattati con placebo, nei pazienti con grave eczema atopico il rischio di infezioni batteriche della cute (impetigine) può risultare aumentato durante il trattamento con Elidel 1% crema.

L'uso di Elidel 1% crema può causare reazioni lievi e transitorie in sede di somministrazione, come una sensazione di calore e/o bruciore. Se in sede di somministrazione si manifestano reazioni cutanee marcate, il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere rivalutato.

Il contatto con gli occhi e le mucose deve essere evitato. In caso di applicazione accidentale su queste zone, la crema deve essere accuratamente rimossa e/o eliminata con acqua.

L'uso di Elidel 1% crema con bendaggi occlusivi non è stato studiato nei pazienti. I bendaggi occlusivi non sono consigliati.

La sicurezza di Elidel 1% crema non è stata studiata in pazienti con sindrome di Netherton ed eritrodermia generalizzata. A causa del possibile aumento dell'assorbimento sistemico del principio attivo, Elidel 1% crema non è consigliato in pazienti con sindrome di Netherton o con cute gravemente infiammata o danneggiata (ad es. eritrodermia).

Nei pazienti con pelle gravemente infiammata e/o danneggiata, le concentrazioni sistemiche di pimecrolimus possono risultare aumentate.

Non è noto se Elidel 1% crema possa alterare la reazione della cute ai danni causati dalle radiazioni UV. Pertanto, il medico curante deve istruire i pazienti ad adottare adeguate misure di protezione solare (l'uso di prodotti di protezione solare e la copertura della cute con indumenti appropriati) per tutta la durata del trattamento. I pazienti devono ridurre al minimo o evitare l'esposizione alla luce solare naturale o artificiale (cfr. «Interazioni», «Dati preclinici»), anche quando Elidel 1% crema non è applicato sulla pelle.

Avvertenze relative a sostanze ausiliarie di particolare interesse

Elidel 1% crema contiene alcol cetilico e alcol stearilico, che possono causare irritazione cutanea locale (ad es. dermatite da contatto). Questo medicamento contiene inoltre 10 mg di alcol benzilico per 1 g di crema. Tale sostanza ausiliaria può causare lievi irritazioni locali. Elidel 1% crema contiene anche 50 mg di glicole propilenico (E1520) per 1 g di crema; questa sostanza ausiliaria può causare irritazione cutanea.

Interazioni

Le possibili interazioni tra Elidel 1% crema e altri medicamenti non sono state studiate in modo sistematico.

Interazioni farmacocinetiche

Pimecrolimus viene metabolizzato principalmente dal CYP450 3A4. Pertanto, l'uso concomitante di noti inibitori dell'isoenzima CYP 3A4 (come ad es. eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, calcioantagonisti e cimetidina) deve avvenire con cautela nei pazienti con vaste superfici cutanee da trattare o cute molto infiammata. Considerato il grado minimo di assorbimento, le interazioni di Elidel 1% crema con medicamenti somministrati per via sistemica sono improbabili ma non da escludere (cfr. la reazione con l'alcol assunto per via orale).

Dati in vivo

Negli animali, Elidel 1% crema non mostra alcun potenziale fotocancerogeno. Poiché la rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota, l'irradiazione prolungata della cute con luce ultravioletta (come ad es. nei solarium, o nella terapia con PUVA, UVA o UVB) deve essere evitata durante il trattamento con Elidel 1% crema.

Altre interazioni

In rari casi, durante l'uso di crema a base di pimecrolimus, nei pazienti sono stati osservati sintomi cutanei come arrossamento, esantema, bruciore, prurito, gonfiore o sensazione di calore poco dopo l'assunzione orale di alcol. Questi sintomi si sono manifestati soprattutto nella zona del viso (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetto di Elidel 1% crema su altri medicamenti

I dati attualmente disponibili evidenziano che Elidel 1% crema può essere usato in concomitanza con antibiotici, antistaminici e corticosteroidi (orali/nasali/inalatori).

Dato l'assorbimento minimo, la possibilità che si verifichi un'interazione sistemica durante una vaccinazione è improbabile ma non da escludere. Tuttavia, questa interazione non è stata studiata.

Finché persistono reazioni locali alla vaccinazione, l'uso di pimecrolimus in queste sedi di vaccinazione non è consigliato. In caso di uso prolungato di Elidel 1% crema, le vaccinazioni devono essere effettuate solo negli intervalli liberi da trattamento.

La somministrazione concomitante di altri preparati antinfiammatori per uso topico, inclusi i corticosteroidi, non è stata studiata. Pertanto, Elidel 1% crema non deve essere somministrato in concomitanza con corticosteroidi topici o altri prodotti antinfiammatori per uso topico.

Non sono disponibili esperienze sull'uso concomitante di altre terapie immunosoppressive nella dermatite atopica come UVA, PUVA, UVB, azatioprina e ciclosporina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di Elidel 1% crema durante la gravidanza non è stato studiato. Poiché i potenziali rischi per l'uomo non sono noti, Elidel 1% crema non deve essere prescritto durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il pimecrolimus sia escreto nel latte materno dopo l'uso topico.

Il preparato deve quindi essere prescritto alle donne che allattano solo in casi eccezionali. L'applicazione sul seno deve essere evitata per prevenire l'assunzione orale accidentale del medicamento da parte del lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'effetto di Elidel 1% crema sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine non è stata studiata.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono state le reazioni in sede di somministrazione, riportate da circa il 19% dei pazienti trattati con Elidel 1% crema e dal 16% dei pazienti del gruppo di controllo. Queste reazioni si sono generalmente verificate all'inizio del trattamento, sono state di gravità lieve/moderata e di breve durata.

Categorie di frequenza (CIOMS): molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Molluscum contagiosum.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattiche, incluse forme gravi di collasso circolatorio, dispnea o eritrodermia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: intolleranza all'alcol (sintomi cutanei come arrossamento, esantema, bruciore, prurito, gonfiore o sensazione di calore si sono verificati soprattutto nella zona del viso poco dopo l'assunzione orale di alcol; cfr. «Interazioni»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: infezioni della cute (follicolite).

Non comune: foruncoli, impetigine, Herpes simplex, Herpes zoster, dermatite da Herpes simplex (Eczema herpeticum), papillomi cutanei e deterioramento del quadro clinico.

Raro: reazioni allergiche (ad es. eruzione cutanea, orticaria, angioedema), alterazioni del colore della pelle (ad es. ipopigmentazione, iperpigmentazione).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Mol. comune: bruciore in sede di somministrazione (19%).

Comune: reazioni cutanee in sede di somministrazione (irritazioni, prurito ed eritemi).

Non comune: reazioni in sede di applicazione (eruzione cutanea, dolore, parestesia, desquamazione della pelle, secchezza, edemi).

Effetti indesiderati post-marketing

Esperienze post-marketing: durante l'uso di crema a base di pimecrolimus, nei pazienti sono stati riportati casi di malignità come ad es. linfomi cutanei e di altro tipo, nonché melanomi maligni, carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante l'uso post-marketing e negli studi clinici sono stati riportati casi di linfoadenopatia; non è stato tuttavia possibile stabilire un nesso causale con il trattamento con Elidel 1% crema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esistono esperienze relative al sovradosaggio con Elidel 1% crema.

Non sono stati segnalati casi di assunzione accidentale.

Proprietà/Effetti

ATC-Code

D11AH02

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

Il pimecrolimus è un derivato macrolattamico lipofilo dell'ascomicina con proprietà antinfiammatorie. È un inibitore selettivo cellulare della produzione e del rilascio di citochine proinfiammatorie.

Il pimecrolimus si lega con alta affinità alla macrofilina-12 e inibisce la calcineurina fosfatasi calcio-dipendente, bloccando, di conseguenza, la sintesi delle citochine infiammatorie nelle cellule T.

Il pimecrolimus mostra un'elevata attività antinfiammatoria dopo uso topico e sistemico in modelli animali di pelle infiammata. A differenza dei corticosteroidi, il pimecrolimus non causa atrofia cutanea nei maiali.

Con la somministrazione topica, nei topi è stata osservata una riduzione fino al 50% dell'iperplasia indotta dall'ossazolone nei linfonodi drenanti locali. Con l'uso topico, il pimecrolimus penetra nella pelle umana in modo simile ai corticosteroidi, ma la permea in misura minore, il che indica un basso potenziale di assorbimento sistemico.

Uno studio con somministrazioni singole di pimecrolimus sulla pelle dei topi ha evidenziato che la concentrazione di pimecrolimus nei linfonodi drenanti primari può essere più alta di quella del sangue (cfr. «Farmacocinetica», «Risultati provenienti dagli studi sugli animali»).

Per informazioni sugli effetti osservati dopo la somministrazione orale, cfr. «Dati preclinici».

In sintesi, il pimecrolimus ha un profilo selettivo per la cute che si differenzia da quello dei corticosteroidi.

Efficacia clinica

Trattamento a breve termine (acuto) in pazienti pediatrici di 2-17 anni

Elidel 1% crema non deve essere usato nei bambini di età <2 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati condotti due studi controllati con veicolo della durata di 6 settimane, che hanno coinvolto un totale di 403 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni. I pazienti sono stati trattati con Elidel 1% crema due volte al giorno. I dati dei due studi sono stati riepilogati.

In questi due studi della durata di 6 settimane sono stati ottenuti i seguenti risultati di efficacia in relazione all'endpoint:

* Investigators Global Assessment (valutazione globale degli sperimentatori).

° Eczema Area Severity Index (EASI): variazione percentuale media dei segni clinici (eritema, infiltrazione, abrasione, lichenificazione) e area della superficie corporea da trattare.

# Endpoint secondario.

¹: valore p calcolato sulla base del test CMH, suddiviso per centro.

²: miglioramento = IGA più bassa rispetto all'inizio (basale).

³: valore p calcolato sulla base dell'EASI all'endpoint «Giorno 43» secondo il modello ANCOVA, con centro e trattamento come fattori ed EASI basale (Giorno 1) come covariata.

Un miglioramento significativo del prurito è stato osservato nel 44% dei bambini e degli adolescenti nella prima settimana di trattamento.

Trattamento a lungo termine in pazienti pediatrici di 2-17 anni

Uno studio in doppio cieco sulla gestione a lungo termine della dermatite atopica è stato condotto su 713 bambini e adolescenti (2-17 anni). L'uso di Elidel 1% crema è stato studiato come terapia di base farmacologicamente attiva.

Il medicamento in studio (Elidel 1% crema o veicolo) è stato utilizzato ai primi segni di prurito e arrossamento per prevenire le riacutizzazioni dell'eczema associate alla dermatite atopica. Il trattamento con un corticosteroide moderatamente potente è stato avviato solo in presenza di riacutizzazioni gravi che non rispondevano adeguatamente al medicamento in studio. All'avvio della terapia con corticosteroidi, la terapia con il medicamento in studio è stata interrotta.

Lo studio ha evidenziato una riduzione significativa delle riacutizzazioni della malattia (p <0,001) con il trattamento con Elidel 1% crema; il trattamento con Elidel 1% crema ha inoltre dimostrato una migliore efficacia in tutti gli endpoint secondari (indice di intensità e gravità dell'eczema, valutazione globale da parte dello sperimentatore, valutazione da parte del paziente); con Elidel 1% crema, il prurito risultava sotto controllo nell'arco di una settimana. Un numero significativo di pazienti trattati con Elidel 1% crema è rimasto privo di riacutizzazioni di eczema per 6 mesi (61% dei bambini trattati con Elidel 1% crema contro il 34% del gruppo di controllo) e per 12 mesi (51% dei bambini con Elidel 1% crema contro il 28% del gruppo di controllo).

Elidel 1% crema ha ridotto l'uso di corticosteroidi topici: nei 12 mesi, un numero significativo di pazienti trattati con Elidel 1% crema non ha utilizzato corticosteroidi (bambini 57% con Elidel 1% crema contro il 32% del gruppo di controllo). L'efficacia di Elidel 1% crema è rimasta invariata per tutta la durata del trattamento.

Lo studio clinico a lungo termine ha avuto una durata di 1 anno.

Una somministrazione più frequente rispetto a quella di due volte al giorno non è stata studiata.

Gli studi di tollerabilità hanno inoltre dimostrato che Elidel 1% crema non causa fotoirritazione, allergia da contatto, non ha potenziale fototossico o fotosensibilizzante di alcun tipo.

Il potenziale atrofogenico di Elidel 1% crema nell'uomo è stato testato rispetto a corticosteroidi topici di media e alta potenza (betametasone-17-valerato 0,1% crema, triamcinolone acetonide 0,1% crema) e rispetto un veicolo in 16 volontari sani nel corso di un trattamento di quattro settimane. Entrambi i corticosteroidi topici hanno causato una riduzione significativa dello spessore cutaneo misurato tramite ecografia rispetto a Elidel 1% crema e al veicolo, che invece non hanno causato alcuna riduzione dello spessore cutaneo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Adulti

L'esposizione sistemica al pimecrolimus è stata studiata in dodici pazienti adulti con dermatite atopica trattati con Elidel 1% crema due volte al giorno per 3 settimane. L'area della superficie corporea (body surface area, BSA) da trattare in questi pazienti variava tra il 15 e il 59%. Il 77,5% delle concentrazioni ematiche di pimecrolimus misurate era inferiore a 0,5 ng/ml e il 99,8% dei campioni totali mostrava valori inferiori a 1 ng/ml. La concentrazione massima di pimecrolimus rilevata nel sangue è stata, in un paziente, di 1,4 ng/ml.

Nei pazienti, le concentrazioni raggiunte nei linfonodi locali coinvolti non sono mai state misurate.

In 40 pazienti adulti, la cui area della superficie corporea da trattare era inizialmente compresa tra il 14 e il 62% e che sono stati trattati con Elidel 1% crema per 1 anno, il 98% dei livelli ematici di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml. Solo in 2 pazienti è stato misurato un livello ematico massimo di 0,8 ng/ml nella Settimana 6 di trattamento. Durante i 12 mesi di trattamento, in nessun paziente è stato osservato un aumento dei livelli ematici nel tempo. In 8 pazienti adulti con dermatite atopica in cui l'AUC risultava quantificabile, i valori di AUC_(0-12 h) erano compresi tra 2,5 e 11,4 ng h/ml.

Distribuzione

Studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche hanno evidenziato che il 99,6% del pimecrolimus nel plasma è legato alle proteine. La maggior parte del pimecrolimus risulta legata a varie lipoproteine.

Metabolismo

I livelli ematici di pimecrolimus dopo somministrazione topica sono molto bassi, motivo per cui non è stato possibile studiare il metabolismo del pimecrolimus dopo l'uso topico.

Dopo somministrazione orale di una singola dose di pimecrolimus radiomarcato a volontari sani, il pimecrolimus non metabolizzato era la principale sostanza presente nel sangue correlata al principio attivo. Sono stati trovati numerosi metaboliti secondari con moderata polarità, che sono stati attribuiti a prodotti di O-demetilazione e ossigenazione. La metabolizzazione avviene prevalentemente con il coinvolgimento del citocromo P450 3A4.

Non è stato rilevato alcun metabolismo di Elidel 1% crema nella cute umana in vitro.

Eliminazione

La radioattività correlata al principio attivo è stata escreta principalmente nelle feci (78,4%) e solo una piccola parte (2,5%) è stata recuperata nelle urine. La percentuale di recupero della radioattività è stata dell'80,9%. Il principio attivo non metabolizzato non è stato rilevato nelle urine e meno dell'1% della radioattività nelle feci era riconducibile al pimecrolimus non metabolizzato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

L'esposizione sistemica al pimecrolimus è stata studiata in 23 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 14 anni. L'area della superficie corporea da trattare variava tra il 20 e il 69%. I bambini sono stati trattati con Elidel 1% crema due volte al giorno per 3 settimane.

I livelli ematici erano costantemente bassi, indipendentemente dall'entità delle lesioni cutanee o dalla durata della terapia, ed erano comparabili a quelli dei pazienti adulti. Circa il 60% dei livelli ematici di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml e il 97% di tutti i campioni mostrava valori inferiori a 2 ng/ml. Il livello ematico più alto, misurato in un paziente pediatrico di 14 anni, è stato di 2 ng/ml.

Nei bambini, le concentrazioni raggiunte nei linfonodi locali coinvolti non sono mai state misurate.

In 8 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 14 anni, i valori di AUC_(0-12h) variavano da 5.4 a 18,8 ng h/ml. L'ordine di grandezza dell'AUC dei pazienti che inizialmente presentavano <40% di area della superficie corporea (BSA) da trattare e i pazienti che inizialmente presentavano un'area di superficie corporea da trattare ≥40% era comparabile.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Studi di tossicità dopo somministrazione cutanea

Con pimecrolimus in crema sono stati condotti vari studi preclinici di sicurezza in diverse specie animali. In questi studi non è stata osservata irritazione, fotosensibilizzazione o sensibilizzazione della cute, né tossicità locale o sistemica.

Studi di tossicità dopo somministrazione orale

In uno studio di tossicità con somministrazione orale nelle scimmie della durata di 39 settimane, a dosi da 15-120 mg/kg/d è stato osservato un disturbo linfoproliferativo dose-dipendente associato a Lymphocryptovirus e ad altre infezioni opportunistiche. La dose da 15 mg/kg/d si traduce in un'AUC_(0-24) media di 1193 ng⋅h/ml (equivalente a 31 volte l'esposizione massima osservata in pazienti pediatrici negli studi clinici). Un rischio per gli esseri umani non può essere escluso con assoluta certezza, in quanto il potenziale di immunosoppressione locale associato all'uso a lungo termine di pimecrolimus in crema non è noto. Alla dose di 45 mg/kg/d questo disturbo linfoproliferativo è stato associato a mortalità, ridotta assunzione di cibo, calo ponderale e alterazioni patologiche dovute all'immunosoppressione indotta dalla sostanza.

Nel gruppo di dose 120 mg/kg/d, si è verificata una risoluzione parziale o completa degli effetti dopo l'interruzione del trattamento.

I dati limitati di questo studio mostrano concentrazioni di pimecrolimus più elevate in certi tessuti rispetto al sangue. Ciò è coerente con quanto osservato nei roditori e con le proprietà fisico-chimiche note per il pimecrolimus.

Mutagenicità

Una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo, tra cui il test di Ames, il test su cellule di linfoma murino L5178Y, il test di aberrazione cromosomica su cellule V79 di criceto cinese e il test del micronucleo nel topo, non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno o clastogenico per il principio attivo studiato.

Cancerogenicità per uso prolungato

In uno studio di cancerogenicità cutanea della durata di 2 anni condotto con Elidel 1% crema nel ratto, non sono stati osservati effetti cancerogeni cutanei o sistemici nemmeno alla dose massima utilizzabile di 10 mg/kg/d o 110 mg/m²/d. La dose massima si traduce in un'AUC_{0-24 h} media di 125 ng⋅h/ml, che equivale a 3,3 volte l'esposizione massima osservata nei bambini in studi clinici.

In uno studio di cancerogenicità cutanea della durata di 104 settimane condotto con pimecrolimus in soluzione etanolica nel topo, non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di neoplasie della cute o di altri organi fino alla dose massima di 200 µg/topo o 12 mg/m²/d.

In uno studio analogo sulla cancerogenicità cutanea della durata di 52 settimane condotto con pimecrolimus in soluzione etanolica nel topo, non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di neoplasie. La concentrazione di pimecrolimus nei linfonodi mesenterici era 2-6 volte superiore a quella del sangue. In questo studio, la concentrazione nei linfonodi drenanti primari non è stata esaminata.

Nei topi, l'uso topico a lungo termine di pimecrolimus in soluzione etanolica, che ha portato ad un'elevata esposizione sistemica, è stato osservato un aumento dei disturbi linfoproliferativi, che si è verificato anche con altri inibitori della calcineurina sia negli studi sugli animali sia negli esseri umani dopo somministrazione sistemica a lungo termine.

In uno studio di fotocancerogenicità cutanea condotto con Elidel 1% crema in topi glabri, rispetto agli animali trattati con il veicolo non si è manifestato alcun effetto cancerogeno fino alla dose massima di 10 mg/kg/d o 30 mg/m²/d. Il trattamento degli animali con il veicolo ha portato a una riduzione del 30% del tempo di latenza all'insorgenza del tumore cutaneo rispetto ai controlli non trattati.

In uno studio di cancerogenicità orale condotto nel topo con 45 mg/kg/d o 135 mg/m²/d, che equivalgono a un'AUC_{0-24 h} media di 9'821 ng⋅h/ml o ad almeno 258 volte l'esposizione massima osservata nei bambini in studi clinici, l'incidenza dei linfomi con segni di immunosoppressione è risultata aumentata del 13% rispetto agli animali del controllo. Non è stato riscontrato alcun aumento dell'incidenza di linfomi o di effetti osservabili sul sistema immunitario a dosaggi da 15 mg/kg/d o 45 mg/m²/d, che equivalgono a un'AUC_{0-24 h} media di 5059 ng⋅h/ml o a 133 volte l'esposizione massima osservata nei bambini in studi clinici. In uno studio di cancerogenicità orale nel ratto, non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno a dosaggi fino a 10 mg/kg/d o 110 mg/m²/d, che sono superiori alla dose massima tollerata ed equivalgono a un'AUC_{0-24 h} di 1550 ng⋅h/ml o a 41 volte l'esposizione massima osservata nei bambini in studi clinici.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sugli animali che prevedevano l'applicazione sulla cute non hanno mostrato effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del pimecrolimus sulle funzioni riproduttive dopo somministrazione sistemica di dosi chiaramente tossiche, in particolare è stata osservata un'ossificazione ritardata o incompleta.

Negli studi sulla riproduzione cutanea, non è stata riscontrata tossicità nella madre o nel feto fino ai dosaggi massimi utilizzabili, ossia 10 mg/kg/d o 110 mg/m²/d nei ratti e 10 mg/kg/d o 36 mg/m²/d nei conigli. Nei conigli, l'AUC_{0-24 h} media corrispondente era di 24,8 ng⋅h/ml; nei ratti, l'AUC non è risultata quantificabile.

Alcuni effetti indesiderati non sono stati osservati negli studi clinici ma in studi sugli animali a esposizioni nettamente superiori all'esposizione massima abituale nell'uomo, ed è dunque improbabile che siano rilevanti per l'uso clinico. Gli effetti sono stati i seguenti: bassa tossicità nella madre, disturbi del ciclo estrale, perdita post-impianto dell'embrione e diminuzione delle dimensioni della prole in studi sulla riproduzione nel ratto con dosi orali fino a 45 mg/kg/d o 490 mg/m²/d, che equivalgono a un'AUC_{0-24 h} media estrapolata di 1448 ng⋅h/ml o ad almeno 63 volte l'esposizione massima osservata in pazienti adulti.

Non è stato riscontrato alcun effetto sulle funzioni riproduttive a dosaggi da 10 mg/kg/d o 110 mg/m²/d, che equivalgono a un'AUC_{0-24 h} media estrapolata di 465 ng⋅h/ml o ad almeno 20 volte l'esposizione massima osservata in pazienti adulti. In uno studio sulla riproduzione nei conigli con somministrazione orale, a concentrazioni ematiche di pimecrolimus 40 volte superiori o in presenza di un'AUC_{0-24 h} 21 volte superiore ai valori massimi osservati negli studi clinici in pazienti con dermatite atopica dopo somministrazione topica, sono stati osservati effetti embriotossici dovuti a tossicità nella madre, come ossificazione ritardata o incompleta.

Non sono stati effettuati studi sugli animali relativi all'escrezione nel latte dopo l'uso topico.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, il contenuto del tubo deve essere utilizzato entro 12 mesi.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare.

Numero dell'omologazione

55965 (Swissmedic).

Confezioni

Elidel 1% crema: tubi da 30 g e 60 g [B].

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Luglio 2021