Metopiron^®

Composizione

Principi attivi

Metirapone.

Sostanze ausiliarie

Macrogol 400, glicerolo 85%, acqua depurata, macrogol 4000

Involucro della capsula: gelatina, glicerolo 85%, titanio diossido (E171), etile 4-idrossibenzoato sodico (E215) 0,71 mg, etilvanillina, propile 4-idrossibenzoato sodico (E217) 0,35 mg, metossiacetofenone.

Inchiostro di stampa (rosso): acido carminico (E120), alluminio cloruro esaidrato, sodio idrossido, ipromellosa, glicole propilenico.

Ogni capsula contiene 0,13 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule da 250 mg di metirapone.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Metopiron è usato come test diagnostico per la valutazione della funzionalità dell'asse ipofisi-surrene e può essere impiegato anche a scopo terapeutico.

Diagnosi di una carenza latente di ACTH, in caso di disfunzione nota dell'ipofisi o di sospetto di tumore ipofisario nonché prima e dopo interventi chirurgici nella regione ipofisaria; durante o dopo una terapia a base di glucocorticoidi per la valutazione della soppressione di ACTH.

L'utilizzo di Metopiron come test diagnostico presuppone in questo caso una corteccia surrenale in grado di rispondere normalmente all'ACTH, cioè livelli di cortisolo del mattino e/o livelli di cortisolo dopo test Synacthen^® che rientrano o almeno sono ai limiti della norma.

Diagnosi differenziale di ipercorticosurrenalismo nella sindrome di Cushing

Nella sindrome di Cushing con produzione ectopica di ACTH, l'affidabilità del test con metirapone non è tuttavia dimostrata.

In condizioni associate a iperproduzione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi, Metopiron può essere utilizzato come terapia aggiuntiva, soprattutto quando non è possibile una terapia causale.

Sindrome di Cushing, soprattutto in relazione a tumori del surrene

Iperaldosteronismo

Posologia/impiego

Per i requisiti riguardanti la fattibilità del test consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

1. Applicazione diagnostica

a)  Test rapido a dose singola per la diagnosi di una carenza latente di ACTH (può essere eseguito in ambulatorio): Il test rapido a dose singola prevede la somministrazione di una dose singola di Metopiron per la determinazione dei livelli plasmatici di 11-desossicortisolo (composto S) e/o ACTH.

Il paziente deve assumere 1-2 g di Metopiron (30 mg/kg, anche in caso di bambini) a mezzanotte con yogurt o latte. Il campione di sangue per la determinazione di 11-desossicortisolo e ACTH viene prelevato secondo JUBIZ la mattina seguente alle ore 8. STAUB raccomanda il prelievo di sangue alle ore 7:30. Il plasma deve essere congelato appena possibile. Il paziente riceverà poi una dose profilattica di 50 mg di cortisone acetato.

Valutazione: L’intervallo di normalità dei valori dipende dal metodo usato in laboratorio per la determinazione dei livelli di ACTH e 11-desossicortisolo. Secondo STAUB la presenza di una riserva intatta di ACTH è generalmente indicata da un aumento dei livelli plasmatici di ACTH ad almeno 44 pmol/L (200 ng/L) o (secondo altri autori) da un aumento di 11-desossicortisolo a oltre 0,2 µmol/l (70 µg/L). I pazienti con sospetta insufficienza corticosurrenale, che si trovano in un contesto che non è in grado di garantire uno stretto monitoraggio, devono essere ricoverati per la notte in via precauzionale, sebbene ad oggi non siano noti casi di insufficienza corticosurrenale acuta dovuti all'esecuzione del test rapido a dose singola.

b)  Test a dosi multiple per la diagnosi di una carenza latente di ACTH e per la diagnosi differenziale di ipercorticosurrenalismo nella sindrome di Cushing (può essere eseguito solo in ospedale):

Questo test misura i livelli degli steroidi nelle urine. In primo luogo vengono determinati i valori basali per le 24 ore che precedono il test con Metopiron. In seguito, a intervalli di 4 ore per 24 ore, vengono somministrati 500-750 mg di Metopiron, per una dose totale di 3,0-4,5 g. Nei bambini si consiglia una dose di 15 mg/kg di peso corporeo, con una dose minima di 250 mg ogni 4 ore per 6 dosi somministrate. Si raccomanda l’assunzione delle capsule con latte o dopo i pasti. L’effetto massimo di Metopiron sui valori degli steroidi nelle urine dovrebbe essere raggiunto entro le 24 ore successive.

Valutazione: Carenza di ACTH: Se l’ipofisi anteriore funziona normalmente, Metopiron determina un aumento marcato (fino ad almeno due volte i valori basali) dei livelli urinari dei 17-idrossicorticosteroidi (17–OHCS) o degli steroidi 17-chetogenici (17–KGS). Nei soggetti con insufficienza corticosurrenale il mancato aumento è indicativo di una carenza di ACTH con relativa insufficienza corticosurrenale secondaria.

Sindrome di Cushing: In caso di iperproduzione di glucocorticoidi da parte della corteccia surrenale (e di norma una produzione ectopica di ACTH) sussiste una soppressione dell'ipofisi. In casi del genere il test non evidenzia un aumento significativo dei precursori del cortisolo.

Un aumento dei livelli urinari dei 17-idrossicorticosteroidi (17–OHCS) o degli steroidi 17-chetogenici (17–KGS) (per l'entità dell'aumento cfr. sopra) dopo assunzione di Metopiron è segno di un’iperproduzione di ACTH che ha determinato un quadro di iperplasia corticosurrenale (malattia di Cushing). Tale aumento può essere considerato indicativo dell’assenza di tumori corticosurrenali secernenti autonomamente cortisolo.

2. Uso terapeutico

Le capsule devono essere assunte con latte o dopo un pasto per minimizzare la comparsa di nausea e vomito che possono compromettere l’assorbimento.

Sindrome di Cushing

La dose iniziale di metirapone per la gestione della sindrome di Cushing può variare da 250 a 1500 mg/die, a seconda della gravità dell’ipercortisolismo e della causa della sindrome di Cushing.

La terapia con metirapone può iniziare a dosi di 750 mg/die per i pazienti con sindrome di Cushing di grado moderato. Per i pazienti con sindrome di Cushing di grado severo, le dosi iniziali possono essere superiori, fino a 1500 mg/die. Dosi iniziali più basse possono essere usate in caso di malattia di Cushing di grado lieve o di adenoma surrenale o iperplasia surrenale. La dose di metirapone deve essere aggiustata su base individuale a seconda delle esigenze del paziente e della tollerabilità del prodotto. La dose di mantenimento consueta è compresa tra 500 e 6000 mg/die da somministrare in tre o quattro dosi refratte.

Dopo alcuni giorni la dose giornaliera deve essere aggiustata per abbassare i livelli medi di cortisolo plasmatico/sierico e/o i livelli di cortisolo libero nelle urine delle 24 ore a un valore target normale o fino a raggiungere la dose massima tollerata di metirapone. I livelli medi di cortisolo sierico/plasmatico possono essere calcolati sulla media di 5-6 campioni di plasma/siero ottenuti nell’arco di una giornata o sulla base dei livelli di cortisolo misurati appena prima della dose mattutina. Per apportare ulteriori modifiche della dose, se eventualmente necessarie, occorre monitorare settimanalmente i livelli plasmatici/sierici di cortisolo e/o i livelli di cortisolo libero nelle urine delle 24 ore. Il periodo di aggiustamento della dose è solitamente di 1-4 settimane. Quando i livelli di cortisolo risultano prossimi ai livelli ottimali, è possibile allungare i tempi del monitoraggio (generalmente una volta al mese o ogni due mesi).

Alla soppressione completa della produzione di cortisolo ottenuta con metirapone è possibile aggiungere una terapia corticosteroidea sostitutiva fisiologica (regime «block and replace»). Questa terapia sostitutiva va iniziata quando il livello sierico o urinario di cortisolo è nell’intervallo normale e si è ottenuta la soppressione totale della secrezione di cortisolo con l’aumento delle dosi di metirapone. In caso di rapido incremento della dose o per i pazienti con sindrome di Cushing ciclica, è possibile aggiungere una terapia corticosteroidea sostitutiva fisiologica.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

Stessa posologia degli adulti. I dati disponibili sull’uso di metirapone negli anziani (≥ 65 anni) sono limitati. In base alle evidenze cliniche non sono necessarie raccomandazioni posologiche particolari per nessuna delle indicazioni.

Iperaldosteronismo

La dose giornaliera consueta è di 3 g di Metopiron, suddivisa in più dosi singole. In caso di iperaldosteronismo Metopiron deve essere somministrato in associazione a un glucocorticoide. In caso di edema resistente Metopiron è stato utilizzato in combinazione con un diuretico e per un breve periodo.

L’uso e la sicurezza di Metopiron in capsule nei bambini e negli adolescenti a fini terapeutici non sono ancora stati controllati.

Controindicazioni

Insufficienza corticosurrenale primaria manifesta; ipersensibilità a Metopiron o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Applicazioni diagnostiche

Pazienti con ridotta secrezione corticosurrenale e ipopituitarismo grave

Prima di utilizzare Metopiron come test diagnostico occorre verificare la capacità della corteccia surrenale di rispondere all’ACTH esogeno, poiché in pazienti con ridotta secrezione surrenale e in pazienti con insufficienza ipofisaria grave Metopiron può indurre insufficienza corticosurrenale acuta. Il test deve essere eseguito in ospedale tenendo il paziente sotto stretto monitoraggio in caso di sospetta insufficienza corticosurrenale.

Ridotta funzionalità epatica

I pazienti con cirrosi epatica presentano spesso un ritardo nella risposta a Metopiron a causa del danno epatico che prolunga l’emivita di eliminazione del cortisolo.

Pazienti con ipotiroidismo o in trattamento con farmaci che svolgono un’azione sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

In caso di ipofunzionamento della tiroide, i livelli degli steroidi nelle urine possono aumentare molto lentamente, o non aumentare affatto, in risposta a Metopiron. Prima di eseguire il test con Metopiron, è necessario interrompere il trattamento con farmaci che agiscono sulla funzione dell’ipofisi o della corteccia surrenale (ved. Altre indicazioni). Se la funzione della corteccia surrenale o dell’ipofisi anteriore è compromessa in misura superiore a quanto indicato dai risultati del test, Metopiron potrebbe provocare insufficienza corticosurrenale transitoria che può essere corretta rapidamente con la somministrazione di dosi appropriate di corticosteroidi.

Prima di eseguire il test con Metopiron, è necessario interrompere il trattamento con medicamenti che agiscono sulla funzione dell’ipofisi o della corteccia surrenale (ved. «Interazioni»).

Se la funzione della corteccia surrenale o dell’ipofisi anteriore è compromessa in misura superiore a quanto indicato dai risultati del test precedentemente ottenuti, Metopiron potrebbe provocare insufficienza corticosurrenale transitoria, che può essere corretta rapidamente con la somministrazione di dosi appropriate di corticosteroidi.

Uso terapeutico

Ipocortisolismo

Il prodotto deve essere usato solo sotto la supervisione di specialisti che abbiano a disposizione la strumentazione adeguata per il monitoraggio delle risposte cliniche e biochimiche. Il trattamento con Metopiron determina una riduzione rapida dei livelli circolanti di cortisolo e in via potenziale ipocortisolismo/iposurrenalismo. Pertanto è necessario monitorare e istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati a ipocortisolismo (p. es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatremia, ipoglicemia). In caso di ipocortisolismo documentato potrebbe essere necessaria una terapia sostitutiva temporanea a base di steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Metopiron.

Metodi di analisi

Allo scopo di calcolare in modo preciso l’aggiustamento della dose di Metopiron, si raccomanda l’impiego di una tecnica di analisi affidabile senza reattività crociata con i precursori steroidei, come un immunodosaggio specifico o una cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-MS/MS).

Pazienti con sindrome di Cushing di grado severo

La sindrome di Cushing di grado severo è nota per aumentare il rischio di infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jirovecii dovute all’immunosoppressione e all’effetto antinfiammatorio dell’ipercortisolismo. In generale, deve essere prevista l'infezione in tali pazienti ed è necessario un attentoa monitoraggio. È possibile valutare l’inizio di un trattamento profilattico appropriato.

Ipertensione

Il trattamento con Metopiron può provocare ipertensione a causa dell’eccesso di secrezione di desossicorticosterone.

Ipokaliemia

Può verificarsi ipokaliemia in pazienti con la sindrome di Cushing e durante il trattamento con Metopiron. I livelli di potassio devono essere controllati prima dell'inizio della terapia e monitorati periodicamente durante la terapia.

Qualsiasi ipokaliemia prima della somministrazione di Metopiron e/o durante la terapia deve essere corretta.

Prolungamento dell’intervallo QTc

In uno studio clinico condotto su pazienti con sindrome di Cushing trattati con metirapone (PROMPT, studio prospettico a braccio singolo, in aperto, 50 pazienti inclusi nel set di dati di sicurezza, vd. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»), tre pazienti hanno avuto un aumento asintomatico dell'intervallo QTcF superiore a 60 ms. Nessun paziente ha avuto un aumento dell'intervallo QTcF superiore a 480 ms.

Il metirapone deve essere usato con cautela in pazienti con patologie cardiache preesistenti rilevanti e/o disturbi elettrolitici. Se si verificano segni di aritmia cardiaca durante il trattamento con Metopiron, si raccomanda il monitoraggio con ECG e il controllo degli elettroliti.

Porfiria

Metopiron può scatenare un attacco acuto di porfiria.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ogni capsula contiene etile 4-idrossibenzoato sodico (E 215) e propile 4-idrossibenzoato sodico (E 217). Queste sostanze ausiliarie possono causare reazioni di ipersensibilità, anche ritardate.

Interazioni

Il potenziale di interazione di metirapone è in parte sconosciuto, pertanto si consiglia prudenza nei casi di avvio e interruzione del trattamento con altri medicamenti. Qualora si osservino variazioni nell’effetto e/o nel profilo di sicurezza di metirapone o del farmaco concomitante, occorre intraprendere misure adeguate.

Metopiron può potenziare la tossicità del paracetamolo nell’uomo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Non si può escludere che il metirapone inibisca la sintesi degli steroidi feto-placentari. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Metopiron (ved. «Dati preclinici»).

Metopiron non è raccomandato durante la gravidanza quando usato come test diagnostico o per la gestione della sindrome di Cushing endogena, salvo nel caso in cui il potenziale beneficio supera i rischi (in questo caso occorre monitorare la pressione arteriosa e gestire l’ipertensione per evitare complicazioni come la pre-eclampsia), e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

È inoltre probabile che le donne in gravidanza trattate con Metopiron per la soppressione di ACTH presentino una risposta ridotta.

Allattamento

Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di metirapone nel latte materno. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con metirapone tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Nell’uomo l’effetto di metirapone sulla fertilità non è stato indagato in studi clinici. Negli animali sono stati osservati effetti avversi sulla spermatogenesi e sullo sviluppo follicolare ovarico; tuttavia, non sono stati condotti studi formali sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Poiché Metopiron può causare capogiri e sedazione, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari fino alla scomparsa di questi effetti.

Effetti indesiderati

I dati di sicurezza provengono da segnalazioni spontanee, dalla letteratura pubblicata e dallo studio PROMPT (studio prospettico a braccio singolo, in aperto, 50 pazienti inclusi nel set di dati di sicurezza, vd. «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»). Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e termini preferiti MedDRA, in base alla seguente convenzione:

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco

* Principalmente durante il periodo di titolazione/aumento della dose

**Casi segnalati verificatisi durante lo studio PROMPT dopo un trattamento della durata di 12-36 settimane

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il quadro clinico di un'intossicazione da Metopiron è caratterizzato da sintomi gastrointestinali e dai segni di un'insufficienza corticosurrenale acuta.

Esami di laboratorio: iponatremia, ipocloremia e iperkaliemia.

Nei pazienti in trattamento con insulina o antidiabetici orali, i sintomi di un’intossicazione acuta da Metopiron possono essere diversi o manifestarsi in forma aggravata.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento immediato è essenziale nella gestione del sovradosaggio da metirapone. I pazienti devono essere indirizzati con urgenza all’ospedale e ricevere cure mediche immediate. È possibile valutare il trattamento con carbone attivo se il sovradosaggio è avvenuto da non più di 1 ora. In aggiunta alle misure di carattere generale, per favorire l'escrezione del medicamento e ridurre l'assorbimento, si deve somministrare subito una dose elevata di idrocortisone con infusioni di glucosio e soluzione salina da ripetere, se necessario, in base alle condizioni cliniche del paziente.

Per alcuni giorni occorre monitorare la pressione arteriosa e l’equilibrio idroelettrolitico.

Proprietà/effetti

Codice ATC

V04CD01

Meccanismo d’azione

Il metirapone agisce inibendo la sintesi dei corticosteroidi nella corteccia surrenale. Riduce la produzione di cortisolo e corticosterone inibendo la reazione di 11beta-idrossilazione nella corteccia surrenale. L’eliminazione dei potenti soppressori del meccanismo di feedback esercitato dal cortisolo determina un aumento della produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) da parte dell’ipofisi. Il blocco continuo delle reazioni enzimatiche che portano alla produzione di cortisolo e corticosterone induce un aumento marcato della secrezione corticosurrenale dei loro precursori immediati, 11-desossicortisolo e desossicorticosterone, che sono deboli soppressori del rilascio di ACTH, e un corrispondente aumento dei livelli plasmatici di questi steroidi e dei loro metaboliti nelle urine. Questi metaboliti possono essere individuati facilmente determinando i livelli urinari dei 17-idrossicorticosteroidi (17–OHCS) o degli steroidi 17-chetogenici (17–KGS). È per queste proprietà che Metopiron è usato come test diagnostico: i livelli plasmatici di 11-desossicortisolo e quelli urinari di 17–OHCS e di 17-KGS sono considerati indici di responsività dell’ipofisi all’ACTH. Alle seguenti condizioni i risultati del test non indicano un aumento significativo dei precursori dei glucocorticoidi: in caso di sindrome di Cushing correlata alla corteccia surrenale o di produzione ectopica di ACTH (per soppressione dell'ipofisi) e di carenza di ACTH (nei soggetti con insufficienza corticosurrenale secondaria). Il metirapone può inoltre sopprimere la biosintesi dell’aldosterone, provocando una lieve natriuresi.

L'effetto del metirapone dipende dall'orario della somministrazione.

Farmacodinamica

Ved. Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Sindrome di Cushing

L’efficacia clinica di metirapone è stata valutata in uno studio open-label prospettico, a braccio singolo, internazionale (PROMPT), condotto con 50 adulti con sindrome di Cushing di origine non maligna che non potevano essere sottoposti a intervento chirurgico. I pazienti erano eleggibili per lo studio se tre valori di cortisolo nelle urine (UFC) erano superiori al limite normale superiore (LSN) di almeno il 50%. Il trattamento è durato 12 settimane. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 750 mg o 1500 mg di metirapone orale in base all’UFC, suddivisa in 3 o 4 dosi giornaliere, e la dose poteva essere modificata in base alla risposta e alla tollerabilità individuale nel periodo di 12 settimane. L’endpoint primario era la normalizzazione dell’mUFC (valore medio di 3 UFC) dopo 12 settimane ed è stato raggiunto in 23 pazienti su 49 (46,9 %) [IC 95%: 33,7%-60,6%]. Il principale endpoint di efficacia secondario era la percentuale di "responder" (normalizzazione dell’mUFC o almeno riduzione del 50% dell’UFC) dopo 12 settimane, ed è stato raggiunto in 39 pazienti su 49 (79,6%). La riduzione dell'mUFC è stata molto rapida, a iniziare dalla settimana 1: la riduzione mediana dell’mUFC è stata di -49 % e ha raggiunto -74 % alla settimana 12. Una parte dei pazienti ha proseguito il trattamento in uno studio di estensione di 24 settimane e la percentuale di responder è stata simile a quella della prima fase dello studio di 12 settimane. La sicurezza è stata valutata in 50 pazienti trattati nel periodo di dodici settimane e in 41 pazienti che hanno proseguito con la fase di estensione.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il metirapone, il principio attivo di Metopiron, viene rapidamente assorbito ed eliminato dal plasma in seguito a somministrazione orale. Generalmente i picchi delle concentrazioni plasmatiche vengono raggiunti un’ora dopo la somministrazione. Dopo la somministrazione di 750 mg, la media dei picchi delle concentrazioni plasmatiche è di 3,7 µg/ml. A 4 ore dalla somministrazione questo valore scende a valori medi di 0,5 µg/ml.

Distribuzione

Ved. Assorbimento.

Metabolismo

Il metirapol, la forma ridotta del metirapone, è il principale metabolita attivo. Otto ore dopo una singola dose orale il rapporto di metirapone/metirapol nel plasma è 1:1,5.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica di metirapone è di circa 2 ore dalla somministrazione orale. Settantadue ore dopo una prima dose di 4,5 g di metirapone (750 mg ogni 4 ore), il 5,3% della dose totale era stato escreto nelle urine sotto forma di metirapone (il 9,2% in forma libera e il 90,8% coniugato con acido glucuronico) e il 38,5% sotto forma di metirapol, il principale metabolita attivo (l’8,1% in forma libera e il 91,9% coniugato con acido glucuronico).

Il tempo di eliminazione di metirapol dal plasma è circa due volte quello di metirapone.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Ad oggi non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale.

Dati preclinici

I dati preclinici per il metirapone non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola e a dosi ripetute. Il metirapone non è risultato mutageno in tre ceppi batterici diversi né con né senza attivazione metabolica. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Metopiron. Attualmente non sono disponibili studi non clinici per la valutazione del potenziale carcinogeno di Metopiron.

In studi preclinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni ritenute sufficientemente alte rispetto all'esposizione massima umana.

Il metirapone inibisce la sintesi del testosterone negli esemplari maschi di roditori, cani e primati non umani e influisce sulla steroidogenesi nelle cellule della granulosa e della teca ovarica nei ratti. Questi effetti sono stati annullati negli animali trattati in concomitanza con metirapone e corticosterone e sono stati pertanto attribuiti all’inibizione della sintesi del corticosterone ad opera di metirapone.

Il trattamento di esemplari maschi di cani e langur con metirapone rispettivamente per 40 o 30 giorni ha provocato una perdita marcata di spermatogoni, spermatociti e spermatozoi. In esemplari giovani di topo (età: 30 giorni) trattati con metirapone per 21 giorni sono stati osservati uteri sottosviluppati e atresia dei follicoli terziari nelle ovaie. La rilevanza di questi rilievi per i pazienti con sindrome di Cushing non è attualmente chiara.

In uno studio sui conigli è stato dimostrato che il metirapone attraversa la placenta.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Anticonvulsivanti (p. es. fenitoina, barbiturici), antidepressivi e neurolettici (p. es. amitriptilina, clorpromazina, alprazolam), ormoni che agiscono sull’asse ipotalamo-ipofisi, corticosteroidi, tireostatici e ciproeptadina possono alterare i risultati del test con Metopiron.

Se non è possibile sospendere questi farmaci, occorre rivalutare la necessità di eseguire il test con Metopiron.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare al riparo da umidità, a temperature non superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

27867 (Swissmedic).

Confezioni

Capsule: 50. [B].

Titolare dell’omologazione

EffRx Pharmaceuticals SA, 8807 Freienbach

Stato dell’informazione

Dicembre 2022.