CORDARONE® (Soluzione iniettabile o per infusione)
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
Composizione
Principio attivo:
Amiodaroni hydrochloridum.
Sostanze ausiliarie:
Alcohol benzylicus 20 mg/ml, polysorbatum 80, aqua ad iniectabile.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile o per infusione in fiala (E.V.) da 150 mg/3 ml (= 50 mg/1 ml) di amiodaroni hydrochloridum.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Cordarone deve essere somministrato unicamente quando altri trattamenti non hanno sortito gli effetti desiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
·Aritmie atriali: flutter e fibrillazioni atriali;
·Aritmie ventricolari gravemente sintomatiche e invalidanti;
·Aritmie giunzionali: tachicardie giunzionali dovute a ritmo reciproco.
Posologia/Impiego
L'amiodarone iniettabile deve essere utilizzato solo in un contesto ospedaliero specializzato e sotto costante controllo (ECG, pressione arteriosa).
Infusione endovenosa
Dosaggio di carico: in media 5 mg/kg esclusivamente in 250 ml di soluzione di glucosio al 5%, somministrati in un arco di tempo compreso tra 20 minuti e 2 ore e ripetibili da 2 a 3 volte nelle 24 ore. Adattare la velocità di infusione ai risultati.
L'effetto si manifesta nei primi minuti e si esaurisce gradualmente, pertanto è necessario istituire un'infusione continua.
Dosaggio di mantenimento: da 10 a 20 mg/kg/24 h (in media da 600 a 800 mg/24 h, fino a 1200 mg/24 h) in 250 ml di soluzione di glucosio al 5% per qualche giorno. Iniziare l'uso orale dal primo giorno di infusione.
Iniezione e.v. diretta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»): 5 mg/kg. Il tempo di iniezione non deve mai essere inferiore a 3 minuti. Non aggiungere alcun altro prodotto nella siringa.
(Informazioni relative al polisorbato e Istruzioni speciali per la somministrazione: cfr. «Indicazioni per la manipolazione».)
Rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla cardioversione elettrica: la dose iniziale per uso endovenoso è di 300 mg (o 5 mg/kg di peso corporeo) diluiti in 20 ml di glucosio al 5%, iniettati rapidamente. Se la fibrillazione ventricolare persiste, si può prendere in considerazione la somministrazione di una dose aggiuntiva di 150 mg (o 2,5 mg/kg di peso corporeo).
Ad oggi, né la somministrazione né la sicurezza d'uso di Cordarone soluzione iniettabile sono state studiate nei bambini e negli adolescenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
·Ipersensibilità nota all'amiodarone, allo iodio o a una della sostanze ausiliarie.
·Bradicardia sinusale e blocco cardiaco senoauricolare.
·Blocco cardiaco atrioventricolare, disturbi della conduzione bi- o trifascicolare senza elettrostimolatore. In questi casi, l'amiodarone iniettabile può essere utilizzato in un contesto specializzato e tramite stimolazione elettrosistolica.
·Sindrome del seno malato senza elettrostimolatore (rischio di arresto sinusale).
·Collasso cardiovascolare, grave ipotensione arteriosa.
·Patologie tiroidee (ipotiroidismo o ipertiroidismo).
·Terapia combinata con medicamenti che possono causare «torsioni di punta» (cfr. anche «Interazioni»).
·Prolungamento del QT preesistente.
·Gravidanza, solo in presenza di necessità vitale, a causa del rischio di ipotiroidismo e ipertiroidismo, gozzo ed effetto cardiodepressivo nei neonati (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Ipokaliemia.
·Terapia combinata con IMAO.
Tutte queste controindicazioni non si applicano alla somministrazione di amiodarone per la rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare resistente alla cardioversione elettrica.
Controindicazioni specifiche all'iniezione e.v. diretta
La somministrazione e.v. diretta è controindicata in caso di ipotensione, grave insufficienza respiratoria, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca (rischio di aggravamento).
Avvertenze e misure precauzionali
L'amiodarone iniettabile deve essere utilizzato solo in un contesto ospedaliero specializzato e sotto costante controllo (ECG, pressione arteriosa).
Per evitare reazioni in sede di iniezione, l'amiodarone e.v. deve essere somministrato possibilmente a livello centrale (cfr. «Effetti indesiderati»).
Si raccomanda prudenza in caso di ipotensione, grave insufficienza respiratoria, cardiomiopatia scompensata o insufficienza cardiaca grave.
Prima di iniziare il trattamento con amiodarone, è importante correggere l'ipokaliemia, l'acidosi e l'ipossia. Prima di scegliere il trattamento migliore per il paziente, è opportuno identificare qualsiasi prolungamento del QT preesistente (sviluppato o congenito).
A causa dei potenziali effetti indesiderati, Cordarone deve essere somministrato unicamente quando altri trattamenti non hanno sortito gli effetti desiderati.
Patologie cardiache
La somministrazione di Cordarone provoca alterazioni dell'elettrocardiogramma. Tali alterazioni «indotte da Cordarone» consistono in un prolungamento del QT, che riflette l'allungamento della ripolarizzazione, con la possibile comparsa di un'onda U nonché di un prolungamento e una deformazione dell'onda T. Un prolungamento eccessivo del QT aumenta il rischio di torsioni di punta.
ll rallentamento della frequenza cardiaca può essere più pronunciato nei pazienti anziani.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco AV di secondo o terzo grado, blocco cardiaco senoauricolare o blocco bi-fascicolare in un paziente senza elettrostimolatore.
Come altri antiaritmici, l'amiodarone può aggravare aritmie esistenti o provocarne di nuove (effetto proaritmico), talvolta con esito fatale. È importante, anche se difficile, stabilire se l'effetto proaritmico sia causato dalla mancanza di efficacia dell'amiodarone o se si tratti di un peggioramento delle condizioni cardiache.
L'effetto proaritmico dell'amiodarone ha un'incidenza di circa il 3-5% e si verifica in particolare nel contesto di fattori di prolungamento del QT, come in caso di determinate associazioni di medicamenti o di disturbi elettrolitici (cfr. «Effetti indesiderati» e «Interazioni»). La somministrazione concomitante di amiodarone con medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT o inibiscono il CYP3A4 deve basarsi su un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente, tenendo presente che il rischio di torsioni di punta può aumentare. I pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT. Nonostante il prolungamento dell'intervallo QT, amiodarone presenta una bassa attività torsadogenica. Lo squilibrio ionico (in particolare del potassio e del magnesio) deve essere corretto (rischio aumentato dell'effetto aritmico) (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).
Bradicardia severa e disturbi della conduzione
Sono stati osservati casi di bradicardia severa e disturbi della conduzione potenzialmente fatali in caso di somministrazione concomitante di amiodarone con sofosbuvir in associazione con antivirali ad azione diretta (AAD), come daclatasvir, simeprevir o ledipasvir, per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV).
Pertanto, la somministrazione concomitante di questi medicamenti per l'epatite C con amiodarone non è raccomandata e deve essere evitata il più possibile (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Se l'uso concomitante di amiodarone è ritenuto assolutamente necessario, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti all'avvio di terapia con sofosbuvir in associazione con AAD. I pazienti ritenuti ad alto rischio di bradiaritmia devono essere monitorati costantemente per almeno 48 ore in ambiente ospedaliero idoneo dopo l'avvio della terapia concomitante con sofosbuvir. La decisione di proseguire il monitoraggio dipende dai singoli casi, in accordo con il cardiologo.
Tenuto conto della lunga emivita di amiodarone, è necessario effettuare un monitoraggio appropriato anche nei pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone negli ultimi mesi e che devono iniziare la terapia con sofosbuvir in associazione con AAD.
Tutti i pazienti trattati con questi medicamenti contro il virus dell'epatite C e che ricevono amiodarone con o senza altri medicamenti ad azione bradicardizzante devono anche essere avvisati dei sintomi della bradicardia e dei disturbi della conduzione e informati riguardo alla necessità di rivolgersi urgentemente a un medico in caso di comparsa di tali sintomi.
Ipertiroidismo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»)
L'ipertiroidismo può insorgere durante il trattamento con amiodarone e fino a qualche mese dopo l'interruzione della terapia. Segni clinici, generalmente lievi, come calo ponderale, insorgenza di aritmia, angina, insufficienza cardiaca dovrebbero allertare il medico.
La diagnosi è supportata da una chiara diminuzione del livello di usTSH. In tal caso è necessario interrompere il trattamento. Generalmente si ottiene la guarigione clinica entro pochi mesi. Casi gravi, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza; il trattamento deve essere adattato al singolo caso: antitiroidei di sintesi, la cui azione può rivelarsi incostante, corticosteroidi, betabloccanti, ecc.
Disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco
Studi retrospettivi hanno dimostrato che l'uso di amiodarone prima di un trapianto di cuore aumenta il rischio di disfunzione primaria del trapianto nel paziente trapiantato. La disfunzione primaria del trapianto cardiaco (insufficienza ventricolare sinistra, destra o biventricolare) è una complicanza potenzialmente fatale che si verifica nelle prime 24 ore dopo il trapianto cardiaco e per la quale non esiste alcuna causa secondaria apparente (cfr. «Effetti indesiderati»). Una disfunzione primaria del trapianto cardiaco grave può essere irreversibile.
Per i pazienti che sono in lista d'attesa per il trapianto cardiaco, è necessario prendere in considerazione il prima possibile il ricorso a un trattamento antiaritmico alternativo prima del trapianto.
Organi respiratori (patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche) (cfr. «Effetti indesiderati»):
La comparsa di dispnea da sforzo o di tosse non produttiva può essere correlata a tossicità polmonare, come una polmonite interstiziale.
Con amiodarone e.v. sono stati segnalati casi molto rari di polmonite interstiziale.
La dispnea da sforzo, isolata o associata a un decadimento delle condizioni generali (stanchezza, dimagrimento, febbre, ecc.), richiede un controllo radiologico e un test di funzionalità polmonare.
Il trattamento con amiodarone deve essere rivalutato, poiché la polmonite interstiziale è generalmente reversibile in seguito a interruzione precoce di amiodarone.
È possibile valutare una terapia concomitante con corticosteroidi. I segni clinici regrediscono di norma entro 3 o 4 settimane, mentre il miglioramento del quadro radiologico e della funzionalità richiede più tempo (diversi mesi).
In caso di sospetta induzione di pneumopatia da ipersensibilità dovuta all'amiodarone, il trattamento con Cordarone deve essere interrotto e occorre valutare la possibilità di una terapia con corticosteroidi.
Sono stati riportati anche alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nella fase postoperatoria, talvolta con esito fatale. È stata suggerita una possibile interazione con un'elevata concentrazione di ossigeno (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).
Anestesia: prima di qualsiasi intervento chirurgico, l'anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone (cfr. «Interazioni»).
In caso di uso prolungato o di passaggio programmato all'uso orale, si raccomanda di effettuare un test TSH ultrasensibile prima di iniziare il trattamento.
Pazienti anziani: a causa della limitata esperienza clinica nei pazienti anziani (>65 anni), il dosaggio in questi pazienti deve essere effettuato con cautela. Come regola generale, i dosaggi dovrebbero iniziare a partire dal valore inferiore dell'intervallo di dosaggio, tenendo presente che i pazienti anziani spesso presentano una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, oltre a malattie concomitanti, e sono in cura con altri medicamenti.
Pazienti pediatrici: ad oggi, né la somministrazione né la sicurezza d'uso di Cordarone soluzione iniettabile sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. La somministrazione di amiodarone per uso endovenoso non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti. Le fiale di Cordarone contengono alcol benzilico (cfr. «Composizione» e «Avvertenze e misure precauzionali/Alcol benzilico»).
Sono stati riportati casi di tossicità fatale nei neonati in seguito alla somministrazione di soluzioni endovenose contenenti alcol benzilico. I segni di tossicità nei neonati sono l'acidosi metabolica, che progredisce fino alla depressione respiratoria, talvolta con ipotensione e collasso cardiovascolare («gasping syndrome»).
Inoltre, l'amiodarone e.v. può indurre il rilascio di plastificanti, come il DEHP, a contatto con le linee di infusione (cfr. «Altre indicazioni», Incompatibilità fisico-chimiche). Sulla base di studi sugli animali, il DEHP può avere effetti negativi sullo sviluppo dell'apparato genitale del feto, del neonato e del bambino di sesso maschile (cfr. «Controindicazioni»).
Precauzioni specifiche per l'iniezione e.v. diretta
Questa via di somministrazione è generalmente sconsigliata a causa dei rischi emodinamici (grave ipotensione, collasso cardiovascolare); la somministrazione per infusione venosa è da preferire quando possibile.
Deve essere limitata a situazioni di emergenza, quando altre alternative terapeutiche hanno fallito, e deve essere utilizzata solo in un'unità di terapia intensiva cardiaca sotto sorveglianza.
La posologia media è di 5 mg/kg.
In nessun caso il tempo di iniezione deve essere inferiore a 3 minuti, ad eccezione della rianimazione cardiopolmonare nei casi di fibrillazione ventricolare resistente alla cardioversione elettrica.
Non effettuare una seconda iniezione e.v. diretta a meno di 15 minuti dalla prima, anche se è stata somministrata una sola fiala (rischio di collasso irreversibile).
Non aggiungere alcun altro prodotto nella siringa. Se il trattamento deve essere continuato, passare all'infusione. Cfr. anche «Posologia/impiego».
Patologie epatobiliari (cfr. «Effetti indesiderati»)
Gli effetti indesiderati di natura epatica sono frequenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) fin dall'inizio del trattamento con amiodarone e regolarmente durante il trattamento.
In caso di ittero colestatico o epatomegalia, nelle prime 24 ore successive all'iniezione endovenosa di amiodarone possono comparire gravi disturbi epatici acuti (tra cui insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, talvolta fatale) e cronici. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o la terapia interrotta se l'aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
I segni clinici e biologici di epatopatie croniche possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il limite superiore della norma): si raccomanda pertanto di monitorare regolarmente la funzionalità epatica durante il trattamento. Un'ipertransaminasemia, anche se moderata, che si verifica dopo un trattamento di più di 6 mesi, è meritevole di approfondimento diagnostico. I risultati clinici e dei test di laboratorio anormali regrediscono dopo l'interruzione della terapia, anche se sono stati riportati casi fatali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: (cfr. «Effetti indesiderati»)
L'amiodarone può provocare reazioni cutanee gravi potenzialmente fatali come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET/sindrome di Lyell). Se sono presenti segni o sintomi di SJS o NET (ad esempio eruzione della pelle progressiva accompagnata da lesioni vescicali o delle mucose), il trattamento con Cordarone deve essere interrotto immediatamente.
Patologie neuromuscolari (cfr. «Effetti indesiderati»)
L'amiodarone può indurre neuropatie periferiche sensomotorie e/o miopatie, nella maggior parte dei casi reversibili entro pochi mesi dall'interruzione della terapia. Il recupero è talvolta incompleto.
Patologie dell'occhio (cfr. «Effetti indesiderati»)
Durante il trattamento con Cordarone, è consigliabile sottoporre il paziente a regolari esami oftalmologici, compresa la fundoscopia e l'esame con lampada a fessura.
La comparsa di neuropatia/neurite ottica richiede l'interruzione dell'amiodarone a causa della potenziale evoluzione verso la cecità bilaterale.
Precauzioni
Durante il trattamento è consigliabile non esporsi ai raggi UV (sole, solarium) o adottare misure protettive.
Nota: una volta raggiunta l'impregnazione dei tessuti e ottenuto il risultato terapeutico desiderato, si raccomanda di continuare il trattamento di mantenimento alla dose minima efficace. L'esperienza ha dimostrato che dosi di mantenimento più elevate possono essere accompagnate da una maggiore frequenza di effetti collaterali gravi.
Monitoraggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»)
Prima di iniziare il trattamento, è consigliabile eseguire ECG, dosaggio dei livelli di potassio sierico, test di funzionalità epatica e biliare, tiroidea, polmonare nonché radiografia del torace.
Durante il trattamento si raccomanda il costante monitoraggio dei livelli di transaminasi a intervalli regolari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Durante il trattamento è necessario effettuare controlli cardiologici a intervalli regolari. Nella quasi totalità dei pazienti si osserva il prolungamento dell'intervallo QT, dovuto alle proprietà farmacologiche del medicamento.
Se alcuni parametri elettrocardiografici risultano alterati, come nel caso di un aumento anomalo degli intervalli PR o PQ e QRS o di un aumento della disfunzione del ritmo cardiaco, il trattamento deve essere rivalutato e possono rendersi necessari degli aggiustamenti.
Disturbi della tiroide
Poiché amiodarone può provocare patologie da ipo- o iperfunzione della tiroide, soprattutto nei soggetti a rischio di patologie della tiroide (anamnesi personale incerta), si raccomanda il regolare monitoraggio della funzionalità tiroidea (usTSH) prima di iniziare il trattamento con amiodarone. Tale monitoraggio deve proseguire durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione.
In caso di sospetto distiroidismo, è necessario misurare i livelli di usTSH.
La presenza di iodio nella molecola altera alcuni test tiroidei (fissazione dello iodio radioattivo, PBI); tuttavia, è sempre possibile effettuare test della funzionalità tiroidea (T3, T4, usTSH).
L'amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare, in assenza di segni clinici di distiroidismo, livelli di ormoni tiroidei «dissociati» (aumento di T4 libero, T3 libero normale o leggermente ridotto).
La presenza dei seguenti segni clinici generalmente lievi è meritevole sistematicamente di approfondimento diagnostico per ipotiroidismo: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, eccessiva bradicardia rispetto all'effetto previsto di amiodarone.
Patologie da ipofunzione della tiroide: la diagnosi è supportata da un chiaro aumento di TSH ultrasensibile (usTSH) e dalla diminuzione di T4. Il ritorno alla condizione di eutiroidismo avviene entro 1-3 mesi dopo interruzione di terapia. In caso di indicazione vitale, si può continuare il trattamento con amiodarone in associazione alla terapia sostitutiva con L-tiroxina, prendendo i livelli di usTSH come guida al dosaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Anestesia (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»)
Prima di qualsiasi intervento chirurgico, l'anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone.
Alcol benzilico
Questo medicamento contiene 60 mg di alcol benzilico per fiala da 3 ml equivalente a 20 mg/1 ml. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche.
La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità con rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale, nonché durante la gravidanza o l'allattamento, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
Interazioni
Amiodarone è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 e, più specificamente, dal CYP3A4. Di conseguenza, i medicamenti metabolizzati dallo stesso enzima o che ne modificano l'attività possono influenzare la farmacocinetica di amiodarone. Al contrario, poiché amiodarone può agire come inibitore del CYP3A4, può anche alterare la farmacocinetica di altri medicamenti metabolizzati dal CYP3A4. Pertanto, occorre prestare attenzione al potenziale sviluppo di tossicità farmacologiche quando amiodarone viene somministrato in associazione con un medicamento metabolizzato dal CYP3A4.
Interazione farmacodinamica
Medicamenti che inducono torsioni di punta o prolungamento del QT
Medicamenti che inducono torsioni di punta
Associazioni controindicate: in generale, l'associazione di amiodarone con uno dei medicamenti elencati di seguito deve essere presa in considerazione solo sulla base della farmacocinetica dei prodotti e tenendo conto del rapporto beneficio/rischio dell'associazione.
A causa dell'aumento del rischio di disturbi del ritmo ventricolare, in particolare di torsioni di punta:
·Antiaritmici: Classe IA: chinidina, procainamide, disopiramide; Classe IC: flecainide; Classe III: sotalolo, ibutilide.
·Psicotropi: aloperidolo, tioridazina, quetiapina, risperidone, sulpiride.
·Antidepressivi: clorpromazina, venlafaxina.
·Antistaminici: cimetidina.
·Antibiotici: azitromicina, claritromicina, eritromicina, spiramicina, pentamidina.
·Antibiotici inibitori della girasi: levofloxacina, moxifloxacina.
·Ammine vasopressorie: dobutamina, epinefrina, isoproterenolo, norepinefrina.
·Antiemetici: domperidone, ondansetron.
·Anticongestionanti: efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina.
·Simpaticomimetici/broncodilatatori: salmeterolo, albuterolo, terbutalina.
·Vari: amantadina, cloralio idrato, cisapride, felbamato, foscarnet, indapamide, isradipina, litio, metadone, midodrina, nicardipina, octreotide, pentamidina, fentermina, sibutramina, tacrolimus, tamoxifene, tizanidina.
Medicamenti che prolungano il QT
La somministrazione concomitante di amiodarone con altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT richiede un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente, dal momento che il rischio di torsioni di punta può aumentare. I pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.
Medicamenti che riducono la frequenza cardiaca o causano disturbi dell'automatismo o della conduzione
Associazioni che richiedono precauzioni nell'impiego
·Inibitori della proteasi dell'HIV quali amprenavir, indinavir, ritonavir.
·Alofantrina.
·Rifampicina.
·Medicamenti con effetti bradicardizzanti: betabloccanti, diltiazem, verapamil, clonidina, digitale. L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con le seguenti sostanze: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono il ritmo cardiaco (verapamil, diltiazem).
Medicamenti che possono indurre ipokaliemia
Medicamenti associati a ipokaliemia: diuretici, lassativi, amfotericina B, glucocorticoidi, tetracosactidi. L'ipokaliemia deve essere prevenuta e, se necessario, corretta e l'intervallo QT deve essere monitorato.
In caso di torsioni di punta, non devono essere somministrati medicamenti antiaritmici (deve essere avviata la stimolazione elettrosistolica, può essere somministrato magnesio e.v.).
Anestesia generale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Sono state segnalate complicazioni potenzialmente gravi in associazione agli anestetici generali, tra cui bradicardia resistente all'atropina, ipotensione, disturbi della conduzione e riduzione della gittata cardiaca.
Sono stati osservati alcuni casi di complicanze respiratorie gravi, talvolta fatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico (sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto); ciò può essere correlato a una possibile interazione con un'alta concentrazione di ossigeno. In caso di intervento chirurgico, informare l'anestesista.
Effetto di amiodarone su altri medicamenti
Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati.
A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l'interruzione di amiodarone.
Substrati delle P-gp
Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati delle P-gp porti a un aumento della loro esposizione.
Digitale: possono presentarsi disturbi dell'automatismo (eccessiva bradicardia) e della conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre, in caso di utilizzo di digossina, è possibile che si verifichi un aumento dei livelli plasmatici di digossina dovuto a una diminuzione della sua clearance.
Deve quindi essere effettuato un monitoraggio clinico, elettrocardiografico e biologico (digossinemia) e può essere necessario adattare la posologia della digitale.
Dabigatran: occorre cautela nella somministrazione concomitante di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.
Occorre prendere in considerazione ugualmente un'interazione tra l'amiodarone e altri substrati delle P-gp (ad es. talindololo, doxorubicina, fexofenadina).
Substrati del CYP2C9
Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2C9 come gli anticoagulanti orali o la fenitoina per inibizione del citocromo P450 2C9.
Anticoagulanti orali: L'associazione di anticoagulanti orali e amiodarone può potenziare l'effetto anticoagulante, aumentando così il rischio di sanguinamento. Tale associazione richiede un monitoraggio più frequente dei livelli di protrombina e l'aggiustamento della dose degli anticoagulanti orali durante il trattamento con Cordarone e dopo la sua interruzione.
Fenitoina: rischio di aumento dei livelli plasmatici di fenitoina a causa dell'inibizione del citocromo P450 2C9, con segni di posologia eccessiva (in particolare neurologici).
Tale associazione rende necessario il monitoraggio clinico, la riduzione del dosaggio della fenitoina non appena appaiono segni di posologia eccessiva, nonché il controllo dei livelli plasmatici della fenitoina.
Substrati del CYP2D6
Flecainide: i livelli plasmatici di flecainide possono quasi raddoppiare per inibizione del citocromo 2D6. È consigliabile adeguare la dose di flecainide e monitorare regolarmente e attentamente il paziente per individuare eventuali effetti indesiderati (si raccomanda la determinazione dei livelli plasmatici).
Substrato del CYP P450 3A4
Sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4:
Quando queste sostanze vengono somministrate con amiodarone, che è un inibitore del CYP3A4, si possono raggiungere livelli plasmatici elevati, che possono determinare un possibile aumento della loro tossicità.
·Ciclosporina: rischio di aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina dovuti a una diminuzione della sua clearance: è necessario un aggiustamento del dosaggio.
·Fentanil: l'associazione con amiodarone può potenziare gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.
·Statine: il rischio di tossicità muscolare (ad es. rabdomiolisi) è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina.
Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP3A4 in caso di trattamento con amiodarone.
Altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4: lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina (rischio aumentato di tossicità muscolare), colchicina.
Effetti di altri prodotti su amiodarone
Gli inibitori del CYP3A4 e CYP2C9 sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentare così la sua esposizione, con conseguente aumento del rischio di prolungamento del QT e insorgenza di torsioni di punta.
Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo e alcuni medicamenti, compresa la claritromicina) durante il trattamento con amiodarone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Interazioni di altri medicamenti con amiodarone
La somministrazione concomitante di amiodarone con sofosbuvir in associazione con antivirali ad azione diretta (come daclatasvir, simeprevir o ledipasvir) non è raccomandata e deve essere evitata il più possibile, in quanto può portare a bradicardia sintomatica severa. Il meccanismo è sconosciuto.
Se tale somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Cordarone non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato effetti indesiderati sul feto (embriotossicità) e non esistono studi controllati sulle donne. Non ci sono dati sufficienti per escludere il rischio di difetti alla nascita nel feto umano.
Dato il passaggio transplacentare dell'amiodarone e del suo principale metabolita in quantità significative e il rischio dovuto alle sue proprietà farmacologiche (tra cui ipotiroidismo e ipertiroidismo: gozzo, effetto cardiodepressivo) nei neonati, la somministrazione a donne gravide è controindicata, a meno che non vi siano indicazioni vitali per la madre.
Le donne che intendono intraprendere una gravidanza, a causa della lunga emivita dell'amiodarone cloridrato, dovrebbero pianificare la gravidanza non prima di 6 mesi dall'interruzione di terapia per evitare di esporre il bambino a Cordarone all'inizio della gravidanza.
Allattamento
L'allattamento è controindicato perché l'amiodarone passa nel latte in quantità significative. Se il trattamento è assolutamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Questo medicamento può influire sulle reazioni, sulla capacità di condurre veicoli e di manovrare strumenti o macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: anemia emolitica, aplasia midollare ossea, piastrinopenia, pancitopenia.
Frequenza non nota: neutropenia, agranulocitosi.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: angioedema, shock anafilattico, compromissione renale con moderato aumento della creatinina.
Patologie endocrine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Comune: patologie da ipofunzione della tiroide, patologie da iperfunzione della tiroide, talvolta con esito fatale.
Molto raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con iponatremia.
Disturbi psichiatrici
Frequenza non nota: confusione, delirium, allucinazione.
Patologie del sistema nervoso
Comune: tremori di tipo extrapiramidale, incubi, disturbi del sonno.
Non comune: neuropatie periferiche e/o miopatie, nella maggior parte dei casi reversibili dopo interruzione di terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Molto raro: atassia di tipo cerebellare, ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri), cefalee.
Patologie dell'occhio
Gli effetti indesiderati oculari descritti durante il trattamento con amiodarone per uso orale comprendono: microdepositi corneali, compromissione oculare nel contesto di distiroidismo, neurite/neuropatia ottica, scotomi, degenerazione maculare, fotosensibilità, degenerazione corneale.
In caso di riduzione insidiosa dell'acuità visiva e di deficit del campo visivo, è necessario effettuare rapidamente un esame oftalmologico, compresa una fundoscopia.
La comparsa di neuropatia/neurite ottica richiede l'interruzione dell'amiodarone a causa della potenziale evoluzione verso la cecità bilaterale.
Molto comune: i microdepositi corneali si formano quasi senza eccezione in presenza di sufficiente concentrazione del medicamento nei tessuti. Generalmente limitati all'area sotto la pupilla e asintomatici, non presentano alcuna controindicazione alla prosecuzione del trattamento, possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a sensazione di vista offuscata. I microdepositi corneali sono costituiti da depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.
Frequenza non nota: neuropatia/neurite ottica che può progredire talvolta a cecità bilaterale dopo la somministrazione per via endovenosa e raramente con somministrazione per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Sono stati descritti alcuni casi di neurite retrobulbare. La relazione con amiodarone non sembra attualmente stabilita.
Patologie cardiache
Comune: bradicardia generalmente moderata, dose-dipendente.
Come gli altri antiaritmici, amiodarone può aggravare aritmie esistenti o provocarne di nuove (effetto proaritmico), talvolta con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
L'effetto proaritmico di amiodarone ha un'incidenza di circa il 3-5% e si verifica in particolare con alcune associazioni di medicamenti o disturbi elettrolitici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non comune: disturbi della conduzione (blocco cardiaco senoauricolare, blocchi atrioventricolari di vario grado), bradicardia generalmente moderata.
Molto raro: in alcuni casi, in particolare nei pazienti anziani e in quelli con disfunzione del nodo sinusale, bradicardia marcata, in casi più eccezionali arresto sinusale.
Sono stati descritti casi isolati di torsioni di punta e fibrillazione ventricolare.
Patologie vascolari
Comune: calo della pressione arteriosa, generalmente moderato e transitorio. Sono stati segnalati casi di ipotensione grave o collasso in seguito a posologia eccessiva o a somministrazione troppo rapida (in particolare durante la somministrazione diretta per via endovenosa).
Raro: vasculiti.
Molto raro: vampate di calore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
L'uso orale di amiodarone può causare una tossicità polmonare che si verifica dal 2% al 7% dei casi secondo la maggior parte delle serie di studi riportate, e può essere fatale in circa il 10% dei casi. Il rischio di tossicità polmonare da amiodarone sembra essere correlato alla dose cumulativa ricevuta e non alla concentrazione massima o alla dose giornaliera. Tuttavia, sono stati segnalati casi di tossicità polmonare acuta, in alcuni casi fatale, dopo soli 8-14 giorni di trattamento.
Gli effetti collaterali polmonari possono manifestarsi in maniera acuta all'inizio del trattamento o in forma subacuta/cronica dopo una terapia prolungata. I sintomi sono: febbre, dolore pleurico, tosse e dispnea.
La dispnea da sforzo, isolata o associata a un decadimento delle condizioni di salute generali (stanchezza, dimagrimento, febbre, ecc.), richiede un controllo radiologico e un test di funzionalità polmonare.
Il trattamento con amiodarone deve essere rivalutato, poiché la polmonite interstiziale è generalmente reversibile in seguito a interruzione precoce di amiodarone.
È possibile valutare una terapia concomitante con corticosteroidi. I segni clinici regrediscono di norma entro 3 o 4 settimane, mentre il miglioramento del quadro radiologico e della funzionalità richiede più tempo (diversi mesi) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Comune: nel corso della somministrazione orale di amiodarone sono stati riportati casi di tossicità polmonare, talvolta con esito fatale, come polmonite da ipersensibilità/alveolite allergica, polmonite alveolare/interstiziale o fibrosi polmonare.
La frequenza non può essere determinata per la fibrosi polmonare, talvolta fatale, quando la somministrazione avviene per via endovenosa. Attualmente sono stati riportati rari casi di bronchiolite obliterante con polmonite organizzativa (BOOP), principalmente dopo la somministrazione orale di amiodarone.
Raro: in pazienti trattati con amiodarone, con o senza predisposizione, può manifestarsi un'asma bronchiale. È stato osservato broncospasmo e/o apnea in caso di insufficienza respiratoria, in particolare in pazienti asmatici.
Durante gli studi clinici è stata osservata una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nel 2% dei pazienti, in rari casi fatale. Nei pazienti che ricevono amiodarone per via orale sono stati segnalati anche alcuni casi di ARDS postoperatoria, talvolta con esito fatale. È stata suggerita una possibile interazione con un'elevata concentrazione di ossigeno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: disturbi gastrointestinali (vomito) e patologie del gusto (sapore metallico) che generalmente si presentano in concomitanza con il dosaggio di carico e si risolvono con la riduzione della posologia.
Molto raro: nausea.
Frequenza non nota: pancreatite, pancreatite acuta.
Patologie epatobiliari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Molto comune: un aumento isolato delle transaminasi, generalmente moderato (da 1,5 a 3 volte rispetto ai valori normali), è stato segnalato nel 4-9% dei casi a dosi moderate e nel 10-20% dei casi a dosi più elevate all'inizio del trattamento; tale aumento può tornare ai valori normali dopo la riduzione del dosaggio o addirittura spontaneamente.
Comune: sono stati segnalati anche alcuni casi di epatopatia acuta, talvolta con esito fatale, che può comportare un innalzamento delle transaminasi e/o itterizia; un tale quadro richiede l'interruzione di terapia.
Molto raro: è stata segnalata ugualmente l'insorgenza di epatopatie croniche (profilo istologico di epatite pseudo-alcolica, cirrosi). Un'ipertransaminasemia, anche se moderata, che si verifica dopo un trattamento di più di 6 mesi, è meritevole di approfondimento diagnostico. Sono stati tuttavia segnalati casi fatali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: fotosensibilizzazione (10%), generalmente di natura benigna come il colpo di sole (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Comune: pigmentazione di color grigio ardesia delle parti esposte della pelle, che regredisce lentamente dopo interruzione di terapia.
Raro: alopecie.
Molto raro: sono stati osservati casi di eritema durante la radioterapia, eruzione cutanea generalmente aspecifica, orticaria e sudorazione. Sono stati segnalati anche casi isolati di: dermatite esfoliativa, eritema multiforme.
Frequenza non nota: eczema, reazioni cutanee gravi potenzialmente letali, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (NET), dermatosi bollosa, sindrome da ipersensibilità a farmaco (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: miopatia, in caso di somministrazione orale.
Frequenza non nota: dolore dorsale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: epididimite, impotenza.
Frequenza non nota: libido diminuita.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni in sede di somministrazione come dolore, eritema, edema, necrosi, stravaso, infiltrazione, infiammazione, indurimento, tromboflebite, flebite, cellulite, infezione, alterazioni della pigmentazione.
Possibilità di flebite con le infusioni. Questo effetto può essere evitato utilizzando la tecnica del catetere centrale.
Esami diagnostici
Molto raro: aumento della creatininemia.
Lesioni, avvelenamento e complicanze procedurali
Frequenza non nota: disfunzione primaria dell'innesto dopo trapianto cardiaco, associato a un rischio significativo di morbilità e mortalità perioperatoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Allo stato attuale le informazioni sugli effetti di una posologia eccessiva acuta con Cordarone sono limitate.
I sintomi si limitano generalmente a bradicardia sinusale, disturbi della conduzione senoatriale e nodale nonché tachicardie che scompaiono spontaneamente.
Sono stati segnalati casi di torsioni di punta e disturbi funzionali gastrointestinali ed epatici. La bradicardia indotta da Cordarone è resistente all'atropina. Può quindi essere necessario uno stimolatore temporaneo.
Il trattamento è sintomatico. A causa della farmacocinetica fondamentale dell'amiodarone, se si sospetta una posologia eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per un periodo sufficientemente lungo, soprattutto per quanto riguarda la situazione cardiaca.
In caso di posologia eccessiva, istituire un trattamento sintomatico.
Né l'amiodarone né i suoi metaboliti vengono eliminati durante la dialisi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C01BD01
Farmacodinamica
Proprietà anti-aritmiche
Negli animali
·Allungamento del potenziale d'azione della fibra cardiaca senza variazione della sua altezza o della velocità di salita. Questo allungamento isolato della fase 3 del potenziale d'azione è dovuto a un rallentamento della corrente del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams) ed esercita un effetto inibitore sui canali del sodio e del calcio.
·Effetto bradicardizzante dovuto al rallentamento dell'automatismo sinusale. Tale effetto non è antagonizzato dall'atropina.
·Effetti antiadrenergici non competitivi dei recettori alfa e beta.
·Rallentamento nella conduzione senoauricolare e atrioventricolare, più marcato quando il ritmo cardiaco è più rapido.
·Aumento dei periodi refrattari e diminuzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.
·Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nelle vie atrioventricolari accessorie.
Cordarone è in grado di proteggere gli animali da vari tipi di aritmia sperimentale, sia atriale che ventricolare.
Nell'uomo
Cordarone ha dimostrato di essere un antiaritmico efficace nei disturbi del ritmo sia atriale che ventricolare. Gli studi si sono concentrati in particolare sui disturbi del ritmo resistenti ad altri prodotti antiaritmici.
La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone iniettabile sono state valutate in due studi clinici randomizzati e in doppio cieco sulla defibrillazione e l'arresto cardiaco extraospedaliero in seguito a fibrillazione ventricolare resistente a epinefrina.
Nello studio ARREST, l'amiodarone (dose singola di 300 mg diluita in 20 ml di glucosio al 5%, 246 pazienti) è stato confrontato con un placebo (258 pazienti). I tassi di sopravvivenza al momento del ricovero erano: amiodarone 44% e placebo 34% (p=0,03).
Nello studio ALIVE, l'amiodarone (5 mg/kg diluiti in 30 ml di glucosio al 5%, 180 pazienti) è stato confrontato con la lidocaina (1,5 mg/kg, 167 pazienti). I tassi di sopravvivenza al momento del ricovero erano: amiodarone 22,8% e lidocaina 12% (p=0,009).
Proprietà anti-anginose
Negli animali
·Riduzione del consumo di ossigeno causato da caduta moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca.
·Antagonismo non competitivo per i recettori alfa e beta adrenergici.
·Aumento della gittata coronarica dovuto a un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie miocardiche.
·Mantenimento della gittata cardiaca dovuto alla diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica.
Nell'uomo
Gli studi farmacologici hanno dimostrato che l'iniezione endovenosa diretta di una dose di 5 mg/kg di amiodarone è accompagnata da un potente effetto vasodilatatore (riduzione del post-carico). Questo effetto sembra essere in gran parte dovuto al solvente (polisorbato 80) presente in amiodarone iniettabile ed è solitamente accompagnato da un aumento della frequenza cardiaca e da una diminuzione della pressione arteriosa sistolica nei 5 minuti successivi all'iniezione e.v.
Farmacocinetica
Assorbimento
Uso endovenoso.
Distribuzione
Studi condotti su volontari sani hanno dimostrato che dopo una singola dose di 5 mg/kg di Cordarone iniettabile, la fase di distribuzione è estremamente rapida.
Il legame con le proteine plasmatiche supera il 90%, mentre il legame con l'albumina è di circa il 60%.
Amiodarone è una molecola a lento transito con una marcata affinità tissutale.
Nei primi giorni di trattamento, il prodotto si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo.
Alcuni studi suggeriscono che i livelli plasmatici efficaci, senza effetti collaterali dose-dipendenti, vanno da 1,5 µmol/l (= 1,02 µmol/l) a 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml).
Metabolismo
Si forma un metabolita attivo, l'N-desetilamiodarone, oltre a metaboliti non identificati.
L'amiodarone è metabolizzato nel fegato dal citocromo P 450, più in particolare dal CYP3A4.
L'amiodarone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, ma anche dal CYP2C8.
Amiodarone e il suo metabolita, l'N-desetilamiodarone, sono potenzialmente in grado di inibire in vitro CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e 2C8.
Amiodarone e N-desetilamiodarone sono anche potenzialmente in grado di inibire alcuni trasportatori come la P-gp e il trasportatore di cationi organici (OCT2). (Uno studio ha mostrato un aumento dell'1,1% della concentrazione di creatinina [substrato OCT2]).
Dati in vivo descrivono interazioni tra amiodarone e CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, i substrati della P-gp e l'OCT2.
Eliminazione
Amiodarone e N-desetilamiodarone vengono eliminati principalmente per via biliare e fecale (dal 65 al 75%). L'eliminazione renale è trascurabile.
Amiodarone ha un'emivita lunga e mostra una variabilità interindividuale considerevole (da 20 a 100 giorni).
Tali caratteristiche giustificano l'utilizzo di dosi di carico miranti a raggiungere rapidamente l'impregnazione dei tessuti necessaria per ottenere un effetto terapeutico.
L'eliminazione avviene dopo pochi giorni e il bilancio assunzione/eliminazione si equilibra dopo un periodo che va da uno a diversi mesi, a seconda del singolo paziente.
Dopo interruzione della terapia, l'eliminazione continua per diversi mesi. Nella conduzione pratica del trattamento si dovrà tenere in considerazione la persistenza dell'attività residua per un periodo compreso tra dieci giorni e un mese.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Poiché l'eliminazione del prodotto per via urinaria è trascurabile, il prodotto può essere utilizzato alla posologia abituale nei pazienti con insufficienza renale.
Dati preclinici
In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni condotto nei ratti, amiodarone ha indotto un aumento dei tumori delle cellule follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati sulla mutagenesi erano negativi, è stato proposto un meccanismo epigenetico anziché genotossico per l'induzione di questo tipo di tumore. Nel topo non sono stati osservati carcinomi, bensì un'iperplasia delle cellule follicolari tiroidee dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi sono dovuti probabilmente agli effetti di amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio di ormoni tiroidei.
Altre indicazioni
Incompatibilità fisico-chimiche
Incompatibilità fisiche: luce e calore.
L'utilizzo di attrezzature mediche o materiali contenenti agenti plastificanti come il DEHP (di-2-etil-esilftalato) in presenza di una soluzione di amiodarone può determinare il rilascio di DEHP nella soluzione. Per ridurre al minimo l'esposizione del paziente al DEHP, è preferibile somministrare la diluizione finale di amiodarone utilizzando dispositivi medici che non contengano DEHP.
Per le infusioni, utilizzare solo soluzioni di glucosio al 5%. Non mescolare altri medicamenti con la soluzione iniettabile di Cordarone.
Influenza su metodi diagnostici
·La presenza di iodio nella molecola altera alcuni test tiroidei (fissazione dello iodio radioattivo, PBI); tuttavia, è sempre possibile effettuare test della funzionalità tiroidea (T3, T4, usTSH).
·La somministrazione di Cordarone provoca alterazioni dell'elettrocardiogramma. Tali alterazioni «indotte da Cordarone» consistono in un prolungamento del QT, che riflette l'allungamento della ripolarizzazione, con la possibile comparsa di onda U, segno di impregnazione terapeutica e non di tossicità.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni concernenti l'immagazzinamento
Le fiale di Cordarone devono essere conservate al riparo dalla luce, a temperatura ambiente (15-25 °C). Non conservare in frigorifero.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
La soluzione di Cordarone contiene polisorbato (Tween) che modifica la dimensione delle gocce della soluzione veicolante. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si regola la velocità di infusione.
Per motivi galenici, non si devono utilizzare concentrazioni inferiori a 2 fiale (300 mg) in 500 ml. Utilizzare solo una soluzione di glucosio al 5%. Non aggiungere alcun altro prodotto al liquido di infusione.
La soluzione per infusione deve essere protetta dalla luce.
Numero dell'omologazione
41060 (Swissmedic)
Confezioni
Fiale da 150 mg/3 ml: 6 (B)
Titolare dell’omologazione
sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
Stato dell'informazione
Marzo 2025