Vannair™ 100/6, 200/6
AstraZeneca AG
Composizione
Principi attivi
Budesonide e formoterolo fumarato diidrato.
Sostanze ausiliarie
Povidone K25 (E1201), macrogol 1000 (E1521), apaflurano (HFA 227) ad aerosolum pro dosi corresp. 74,6 mg. Doses pro vase 120.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Sospensione pressurizzata per inalazione:
1 inalazione di Vannair 100/6 contiene: budesonide 100 µg e formoterolo fumarato diidrato 6 µg.
1 inalazione di Vannair 200/6 contiene: budesonide 200 µg e formoterolo fumarato diidrato 6 µg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Asma
Pazienti con patologie ostruttive delle vie aeree come asma bronchiale per le quali è indicata una terapia combinata con un glucocorticosteroide inalatorio e un broncodilatatore, qualora i glucocorticosteroidi inalatori a basso dosaggio non siano da soli sufficienti.
BPCO
Vannair 200/6 è indicato per il trattamento continuativa sintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave (FEV1<50%) con sintomi frequenti ed esacerbazioni in passato.
Posologia/Impiego
Indicazioni generali
Poiché i principi attivi di Vannair vengono depositati nel polmone tramite l'uso inalatorio, la corretta manipolazione del aerosol dosatore è molto importante. I pazienti dovrebbero ricevere un'istruzione a riguardo (vedere «Altre indicazioni»/«Indicazioni per la manipolazione»).
Al fine di ottenere un beneficio terapeutico ottimale, il paziente dovrebbe essere istruito all'utilizzo regolare di Vannair, ovvero anche nelle fasi asintomatiche.
Asma
La posologia di Vannair deve essere verificata regolarmente dal medico e aggiustata individualmente in base alla gravità della malattia (cfr. in proposito le linee guida correnti, ad es. GINA, www.ginasthma.com). La dose iniziale dovrebbe essere scelta in modo da garantire un efficace controllo dell'asma. Una volta raggiunto l'effetto clinico desiderato, la dose dovrebbe essere titolata alla dose di mantenimento più bassa possibile che garantisce comunque un controllo ottimale dell'asma. Eventualmente si potrebbe poi considerare un passaggio a un corticosteroide inalatorio utilizzato da solo.
In caso di interruzione del trattamento con Vannair, si raccomanda una graduale riduzione della dose.
In caso di asma grave sono indicati regolari controlli medici, poiché potrebbero verificarsi situazioni rischiose per la vita. I pazienti affetti da asma grave presentano una sintomatologia continuativa, esacerbazioni frequenti, valori di PEF (Peak Flow) al di sotto del 60% della norma, con una variabilità del picco di flusso superiore al 30%, che non si normalizzano nonostante la somministrazione di un broncodilatatore. In questi pazienti è indicata una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio per via orale o inalatoria. Un improvviso peggioramento dei sintomi può richiedere un aumento della dose dei corticosteroidi, che dovrebbe essere effettuato sotto supervisione medica.
Ciò non deve però avvenire aumentando la frequenza di somministrazione del preparato di combinazione. In situazioni instabili si deve valutare il passaggio a monopreparati. Vannair è destinato esclusivamente all'inalazione orale.
Posologia abituale
Asma
I pazienti utilizzano Vannair per una dose di mantenimento giornaliera e utilizzano al bisogno altri broncodilatatori ad azione rapida per ottenere il sollievo dai sintomi.
Bambini da 6 - 11 anni
Vannair 100/6: 2 inalazioni 2 volte al giorno. La dose massima giornaliera è di 4 inalazioni.
Adolescenti dai 12 – 17 anni
Vannair 100/6: 2 inalazioni 1-2 volte al giorno. In caso di peggioramento dell'asma, la dose può essere aumentata in via transitoria (max. 1 settimana) a 4 inalazioni 2 volte al giorno.
Vannair 200/6: 2 inalazioni 1-2 volte al giorno. In caso di peggioramento dell'asma, la dose può essere aumentata in via transitoria (max. 1 settimana) a 4 inalazioni 2 volte al giorno.
Adulti dai 18 anni
Vannair 100/6: 2 inalazioni 1-2 volte al giorno. In determinati casi, se l'asma peggiora, possono essere necessarie fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno in via transitoria o come terapia di mantenimento.
Vannair 200/6: 2 inalazioni 1-2 volte al giorno. In determinati casi, se l'asma peggiora, possono essere necessarie fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno in via transitoria o come terapia di mantenimento.
Per le dosi di 2 inalazioni due volte al giorno da 100/6 µg o 200/6 µg è statisticamente provata un'equivalenza tra Symbicort Turbuhaler e Vannair inalatore predosato che tuttavia non è stata dimostrata per tutte le posologie.
Per le emergenze è necessario un medicamento aggiuntivo. I pazienti devono essere informati che devono avere sempre con sé un broncodilatatore ad azione rapida. Un aumentato ricorso alla terapia di emergenza è indicativo di un peggioramento della malattia sottostante e richiede una rivalutazione della terapia dell'asma.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Vannair 200/6: 2 inalazioni 2 volte al giorno. Dose massima giornaliera: 4 inalazioni.
Istruzioni posologiche speciali
Non sono disponibili dati sull'uso di Vannair in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica. Poiché l'eliminazione di budesonide e formoterolo avviene esclusivamente in forma metabolizzata, nei pazienti con malattia epatica grave occorre attendersi una maggiore esposizione. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio.
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.
Passaggio di pazienti già in terapia orale con corticoidi: vedere «Avvertenze e misure precauzionali».
Controindicazioni
Ipersensibilità nota ai principi attivi budesonide o formoterolo o ad uno degli eccipienti.
Tachiaritmia, blocco atrioventricolare di 3° grado.
Avvertenze e misure precauzionali
I pazienti devono essere avvisati di portare sempre con sé la terapia di emergenza per l'eventualità di un attacco di asma. Il paziente è informato che nel caso di un rapido peggioramento della dispnea deve rivolgersi immediatamente al medico o al più vicino ospedale, se con ulteriori inalazioni non ottiene un miglioramento sufficiente. Un aumentato ricorso a broncodilatatori a breve durata d'azione è indicativo di un peggioramento della malattia sottostante e richiede una ridefinizione della terapia. Se l'efficacia della terapia con Vannair si rivela insufficiente o se sono necessarie più inalazioni rispetto alla dose massima raccomandata, si deve considerare una valutazione medica. Un peggioramento improvviso e graduale dell'asma può essere rischioso per la vita e il paziente dovrebbe ricevere immediatamente un trattamento medico. In questa situazione si dovrebbe eventualmente somministrare un glucocorticosteroide inalatorio o orale aggiuntivo. Qualora si manifesti un'infezione, è indicata una terapia antibiotica.
I dati di un vasto studio americano controllato con placebo, che ha esaminato la sicurezza di salmeterolo, un altro beta2-agonista a lunga durata d'azione, o placebo in aggiunta alla terapia abituale, hanno dimostrato che nei pazienti trattati con salmeterolo è stato osservato un più alto tasso di decessi correlati all'asma rispetto ai pazienti trattati con placebo (13/13176 [0,10%] versus 3/13179 [0,02%]). Non sono tuttavia disponibili studi per la determinazione della frequenza dei decessi correlati all'asma in pazienti trattati con formoterolo, uno dei principi attivi di Vannair. È però possibile che l'aumentato rischio di un decesso correlato all'asma, osservato nell'ambito del trattamento con salmeterolo, costituisca un effetto di classe dei beta2-agonisti a lunga durata d'azione incluso formoterolo.
I pazienti devono essere avvisati di portare sempre con sé la terapia di emergenza.
Non si dovrebbe iniziare una terapia con Vannair per il trattamento di una grave esacerbazione.
Per minimizzare il rischio di candidosi orofaringea, dopo ogni dose di mantenimento il paziente dovrebbe sciacquare bene la bocca con acqua.
È richiesta cautela in pazienti con cirrosi epatica (vedere «Istruzioni posologiche speciali» e «Cinetica in situazioni speciali»).
Come anche nel caso di altri trattamenti inalatori si dovrebbe considerare che immediatamente dopo l'inalazione possono verificarsi broncospasmi paradossi accompagnati da un aumento delle difficoltà respiratorie e dei sibili respiratori. In questo caso si deve interrompere la terapia con Vannair e iniziare una terapia alternativa.
Budesonide
Con i corticosteroidi per via inalatoria, soprattutto se somministrati a dosi elevate, possono manifestarsi effetti collaterali sistemici. La probabilità di insorgenza di tali effetti collaterali è tuttavia inferiore che con gli steroidi orali. I possibili effetti collaterali sistemici includono, oltre a una sindrome di Cushing, anche un'inibizione della funzionalità corticosurrenalica con episodi di ipoglicemia, ritardi della crescita nei bambini e negli adolescenti, calo della densità ossea, cataratta e glaucoma. Pertanto è importante che la posologia del corticosteroide inalatorio venga impostata alla più bassa dose efficace che consente di mantenere un controllo efficace.
Studi clinici e meta-analisi indicano che il trattamento della COPD con corticosteroidi inalatori può aumentare il rischio di polmonite. Di conseguenza il medico dovrebbe essere vigile in quanto di frequente i sintomi clinici di polmonite e di esacerbazione della COPD si sovrappongono.
Passaggio di pazienti in terapia steroidea orale
Nel passaggio dalla terapia steroidea sistemica alla terapia inalatoria con Vannair si dovrebbe prestare particolare attenzione alla comparsa di segni di un'insufficienza surrenale.
Il rischio di insufficienza surrenale può sussistere anche per i pazienti che in precedenza hanno avuto bisogno di una somministrazione di corticosteroidi ad alto dosaggio come terapia di emergenza o che hanno assunto corticosteroidi inalatori alla posologia massima raccomandata per periodi prolungati. Pertanto è richiesta cautela nel passaggio a Vannair.
In caso di trattamento concomitante con Vannair, si dovrebbe effettuare una riduzione della terapia steroidea parenterale o orale non appena il paziente si trovi in una fase stabile.
La riduzione della dose orale del corticoide deve avvenire gradualmente. Vannair viene generalmente somministrato a posologia media per una settimana in aggiunta alla terapia sistemica in atto. La dose giornaliera orale o parenterale del corticoide dovrebbe poi essere ridotta, in base al benessere del paziente, di 5 mg di prednisolone (o equivalente) ogni settimana, in casi gravi gradualmente della metà (ovvero 2,5 mg). In determinati casi, la riduzione delle dosi orali deve essere effettuata ancora molto più lentamente.
In molti casi, grazie all'inalazione con Vannair, è possibile rinunciare totalmente alla terapia orale con corticoidi o in casi gravi proseguire con una dose ridotta dei corticoidi sistemici.
Durante la fase di passaggio e riduzione degli steroidi sistemici possono subentrare sintomi come ad es. dolore articolare e/o muscolare, spossatezza o umore depresso nonostante il mantenimento del controllo dell'asma o persino una migliore funzionalità polmonare.
Questi pazienti devono continuare a usare Vannair mentre il medico deve tenerli sotto monitoraggio per segni di insufficienza surrenale.
Se tuttavia si manifestano segni di insufficienza surrenale quali stanchezza, cefalea, nausea o vomito, è necessario aumentare in via transitoria la dose di un glucocorticoide sistemico. Successivamente la riduzione della dose dei glucocorticosteroidi sistemici può continuare più lentamente. In caso di stress o gravi attacchi d'asma, i pazienti che stanno effettuando il passaggio da glucocorticosteroidi sistemici a glucocorticosteroidi inalatori necessitano di dosi più elevate dei steroidi sistemici.
Durante un intervento, in caso di infezione (soprattutto gastroenterite), trauma o altre condizioni che si accompagnano a perdite elettrolitiche importanti, può subentrare un'insufficienza surrenale. In questa situazione è necessaria una terapia aggiuntiva con corticosteroidi sistemici.
Nel passaggio da una terapia steroidea sistemica a una terapia inalatoria possono ripresentarsi allergie, come ad esempio rinite o eczemi, in precedenza mascherate dall'elevato effetto sistemico. Queste allergie dovrebbero essere trattate sintomaticamente con antistaminici e/o preparati topici.
In rari casi, una terapia con corticosteroidi per via inalatoria può far emergere una malattia sottostante che si accompagna a eosinofilia (ad es. sindrome di Churg-Strauss). Questi casi sono stati generalmente associati all'interruzione o alla riduzione della dose di una terapia sistemica con corticosteroidi. Non è stato possibile dimostrare un nesso causale diretto.
È richiesta particolare prudenza nei pazienti con tubercolosi polmonare, micosi o infezioni virali.
I bambini trattati con immunosoppressori presentano maggiore suscettibilità alle infezioni rispetto ai bambini sani. Ad esempio, nei bambini trattati con corticosteroidi, varicella e morbillo possono mostrare un decorso grave o persino fatale. In questi bambini o negli adulti che non hanno ancora avuto queste malattie, si dovrebbe prestare particolare attenzione a evitare l'esposizione. In caso di esposizione, si dovrebbe considerare una terapia con immunoglobulina anti-varicella zoster o un trattamento endovenoso con pool di immunoglobuline. Se compaiono segni di infezione da varicella, si dovrebbe considerare una terapia antivirale.
In caso di infezione virale delle vie respiratorie superiori si dovrebbe proseguire la regolare terapia dell'asma. In pazienti per i quali è noto che in caso di infezione virale delle vie respiratorie subentra un rapido peggioramento dell'asma, si dovrebbe considerare una terapia orale a breve termine con corticoidi.
L'effetto a lungo termine di steroidi per via intranasale/inalatoria nei bambini e negli adolescenti non è stato completamente chiarito. In linea generale, il medico deve osservare attentamente l'andamento della crescita nei bambini e negli adolescenti trattati con glucocorticosteroidi per periodi prolungati, e valutare il beneficio di una terapia con corticosteroidi rispetto ai rischi di ritardi di crescita.
In associazione con l'utilizzo sistemico e topico di corticosteroidi possono subentrare disturbi della vista. Se un paziente riferiscesintomi come visione offuscata o altri disturbi della vista, dovrebbe essere effettuata una visita oftalmologica per poter escludere possibili cause come cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l'utilizzo sistemico e topico di corticosteroidi.
La somministrazione concomitante di Vannair con potenti inibitori del CYP3A4 dovrebbe essere evitata (vedere «Interazioni»).
Formoterolo
Come con tutti i β2-agonisti, è necessario un particolare monitoraggio dei pazienti con le seguenti malattie (vedere anche «Controindicazioni»):
·gravi disturbi cardiovascolari come cardiopatia ischemica, tachiaritmie o insufficienza cardiaca grave;
·ipertiroidismo;
·diabete mellito;
·infarto miocardico;
·ipertensione grave;
·epilessia;
·ipokaliemia non trattata.
I pazienti con un prolungamento dell'intervallo Qtcc devono essere osservati attentamente.
Dosi elevate di β2-agonisti, inducendo una ridistribuzione del potassio dallo spazio intra- ed extracellulare, possono ridurre il livello di potassio sierico attraverso la stimolazione della Na+/K+-ATPasi nelle cellule muscolari. In queste circostanze si raccomanda di monitorare i livelli di potassio sierico.
I beta-bloccanti (inclusi i colliri), soprattutto non selettivi, possono attenuare l'effetto di formoterolo o avere persino un effetto antagonista (vedere «Interazioni»).
Interazioni
Budesonide
Interazioni con potenti inibitori del CYP3A4
Budesonide viene metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, medicamenti contenenti cobicistat) può provocare un'aumentata esposizione ai corticosteroidi e pertanto un aumentato rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici. Il beneficio di una somministrazione concomitante deve essere valutato attentamente rispetto al rischio degli effetti dei corticosteroidi sistemici, nel qual caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per l'insorgenza di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.
Poiché anche il succo di pompelmo può inibire il CYP3A4 e la rilevanza clinica non è nota, durante la terapia con Vannair si dovrebbe evitare l'assunzione di succo di pompelmo.
La cimetidina ha un effetto di lieve inibizione del metabolismo epatico di budesonide. Pertanto, l'assunzione concomitante di cimetidina può influenzare in misura minima la farmacocinetica di budesonide. Tuttavia, se viene osservata la posologia raccomandata, ciò è clinicamente irrilevante.
Formoterolo
Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con formoterolo.
Medicamenti come chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazina, antistaminici (terfenadina), MAO-inibitori e antidepressivi triciclici sono stati associati a un prolungamento dell'intervallo QTC e a un aumentato rischio di aritmie ventricolari (vedere «Controindicazioni»).
La somministrazione aggiuntiva di sostanze simpaticomimetiche può potenziare gli effetti cardiovascolari indesiderati.
La somministrazione di formoterolo a pazienti in trattamento con inibitori delle monoamminoossidasi (inclusi principi attivi con caratteristiche analoghe, come furazolidone e procarbazina) o con antidepressivi triciclici dovrebbe avvenire con cautela in quanto è possibile che l'effetto dei β2-stimolanti sul sistema cardiovascolare venga potenziato.
La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol può influenzare negativamente la tolleranza cardiaca verso i β2-simpaticomimetici.
I beta-bloccanti (inclusi i colliri), soprattutto non selettivi, possono attenuare l'effetto di formoterolo o avere persino un effetto antagonista.
In caso di somministrazione concomitante di formoterolo, l'effetto dei beta-adrenergici può essere potenziato.
Il trattamento concomitante con derivati della xantina, mineralcorticosteroidi o diuretici può potenziare un eventuale effetto ipokaliemico dei β2-agonisti (vedere «Misure precauzionali»).
L'ipokaliemia può aumentare il rischio di aritmie in pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili studi su donne in gravidanza in trattamento con Vannair aerosol dosatore o con budesonide e formoterolo somministrati in concomitanza.
I dati di uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti con la formulazione in inalatore predosato non hanno fornito evidenze di ulteriori effetti che fossero ascrivibili alla combinazione o alle sostanze ausiliarie.
Da un lato, gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati per lo sviluppo fetale con budesonide. Dall'altro, nella clinica non è stato riscontrato, in donne in gravidanza, un maggior rischio di malformazioni. Studi sulla funzione riproduttiva negli animali hanno mostrato effetti indesiderati sui feti con formoterolo somministrato a esposizioni sistemiche molto elevate. Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza in trattamento con formoterolo.
In queste circostanze Vanair dovrebbe essere somministrato solo se il potenziale beneficio supera il rischio fetale. Soprattutto durante il primo trimestre e poco prima del parto, l'uso di Vannair è indicato solo per motivi imperativi.
La vasta base di dati scientifici mostra un basso rischio di effetti indesiderati per il feto in caso di esposizione involontaria.
Allattamento
Uno studio di farmacologia ha evidenziato che budesonide inalato viene escreto nel latte materno. Nel sangue di neonati allattati al seno non è stato tuttavia ritrovato. Sulla base di parametri farmacocinetici è possibile supporre che la concentrazione plasmatica nel bambino sia inferiore dello 0,17% rispetto alla concentrazione plasmatica materna. Di conseguenza, con l'utilizzo materno di dosi terapeutiche di Vannair non si prevedono effetti di budesonide nei bambini allattati al seno.
Non è noto se nell'essere umano formoterolo venga escreto nel latte materno. Nei ratti, quantità trascurabili di formoterolo sono state dimostrate nel latte materno. Pertanto Vannair non dovrebbe essere utilizzato durante l'allattamento, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
Effetti indesiderati
Poiché Vannair contiene i principi attivi budesonide e formoterolo, possono manifestarsi effetti indesiderati dello stesso tipo e della stessa entità noti per i monopreparati. Non esistono evidenze di ulteriori effetti indesiderati a seguito della somministrazione concomitante dei due principi attivi. Gli effetti indesiderati più frequenti sono effetti indesiderati, prevedibili a livello farmacologico, dei β2-agonisti quali tremore e palpitazioni. Questi effetti collaterali sono lievi e si risolvono alcuni giorni dopo l'inizio del trattamento.
Le frequenze sono definite come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raramente includendo casi individuali (<1/10'000).
Di seguito sono elencati i possibili effetti indesiderati che possono manifestarsi durante il trattamento con budesonide o formoterolo:
Infezioni ed infestazioni
Comune: candidosi orofaringea (candidosi), polmonite (nei pazienti con BPCO).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità a esordio immediato e tardivo, inclusi esantema, orticaria, prurito, dermatite da contatto, eruzione cutanea, angioedema e reazioni anafilattiche.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: ipokaliemia.
In singoli casi: iperglicemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: agitazione, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno.
Molto raro: depressioni, disturbi del comportamento, ansia.
Frequenza non nota: iperattività psicomotoria, aggressività.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, tremore.
Non comune: nausea, capogiri.
Molto raro: gusto amaro dopo somministrazione di budesonide.
In singoli casi: alterazioni del senso del gusto.
Patologie dell'occhio
Non comune: visione offuscata.
Patologie cardiache
Comune: palpitazioni.
Non comune: tachicardie.
Raro: aritmie come ad es. fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli.
Molto raro: angina pectoris.
In singoli casi: pressione arteriosa instabile.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: lievi irritazioni della mucosa faringea con disturbi della deglutizione, tosse, raucedine.
Molto raro: broncospasmi paradossi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: lividi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: crampi muscolari, mialgia.
I trattamenti con β2-simpaticomimetici possono causare un aumento dei livelli ematici di insulina, acidi grassi liberi, glicerina e corpi chetonici.
In rari casi, con l'utilizzo di glucocorticoidi inalatori possono manifestarsi segni o sintomi di un effetto sistemico dei glucocorticoidi, come ipofunzione surrenalica, sindrome di Cushing, riduzione della velocità di crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma, presumibilmente in funzione della dose somministrata, del tempo di esposizione e delle precedenti terapie con steroidi nonché della sensibilità individuale.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Budesonide
L'inalazione di posologie superiori a quelle raccomandate può determinare un'inibizione di maggiore o anche minore durata dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Come previsto, un sovradosaggio acuto con budesonide, anche a dosi molto elevate non determina problemi clinici. Durante un sovradosaggio cronico a dosi molto elevate possono manifestarsi effetti sistemici dei glucocorticoidi.
Formoterolo
Un sovradosaggio con formoterolo determina effetti che sono caratteristici dei β2-stimolanti adrenergici come: tremore, cefalea, nausea, vomito, palpitazioni, tachicardia nonché ipotensione, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia. Nel caso di un sovradosaggio di formoterolo è indicato un trattamento di supporto e sintomatico. L'inalazione di 90 µg di formoterolo, somministrato entro 3 ore a pazienti con ostruzione bronchiale acuta, non ha provocato problemi clinici.
Sovradosaggio grave
In caso di assunzione orale che risale a meno di 1 ora e che potrebbe provocare una grave intossicazione si dovrebbero attuare le seguenti misure:
·lavanda gastrica e successivamente somministrazione (ev. ripetuta) di carbone,
·monitoraggio e correzione del bilancio elettrolitico e dell'equilibrio acido-base,
·somministrazione di beta-bloccanti cardioselettivi nel rispetto delle corrispondenti misure precauzionali a causa di un eventuale attacco di asma.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
R03AK07
Vannair contiene budesonide e formoterolo, che presentano differenti meccanismi d'azione e un effetto additivo nelle patologie ostruttive delle vie aeree. L'inalatore predosato contiene una sospensione per inalazione. Azionando l'inalatore predosato viene rilasciata ad elevata velocità una determinata quantità di sospensione. Se nel mentre il paziente inspira, la sostanza raggiunge le vie aeree.
Meccanismo d'azione
Di seguito sono descritti gli esatti meccanismi d'azione.
Budesonide
Budesonide è un glucocorticoide che esplica un effetto antinfiammatorio locale. L'esatto meccanismo d'azione dei glucocorticoidi nel trattamento delle patologie ostruttive delle vie aeree non è completamente noto.
L'efficacia specifica di budesonide, misurata sull'affinità per i recettori dei glucocorticoidi, è 15 volte superiore a quella di prednisolone.
800 µg sono risultati efficaci (calo a ca. l'80% del normale cortisolo); inoltre, singoli pazienti hanno mostrato un forte calo del cortisolo. Uno studio a lungo termine ha mostrato che bambini e adolescenti trattati con budesonide per via inalatoria a dosaggio basso-intermedio raggiungono la statura attesa in età adulta. Tuttavia, soprattutto nel primo anno successivo all'inizio della terapia, ci si deve attendere un ritardo di crescita, limitato e transitorio, di ca. 1 cm.
Formoterolo
Formoterolo, presente come racemo, è un β2-stimolante selettivo che esplica un effetto di rilassamento della muscolatura bronchiale liscia in pazienti con ostruzione reversibile delle vie respiratorie. L'effetto broncodilatatore insorge rapidamente (entro 1-3 minuti dall'inalazione) e persiste per 12 ore dopo una singola inalazione.
Farmacodinamica
Vedere le indicazioni in «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
L'equivalenza terapeutica tra Vannair inalatore predosato e Symbicort Turbuhaler è stata dimostrata in 2 studi sulla sicurezza e sull'efficacia clinica a dosi medie e alte in pazienti di età compresa tra 6 e 79 anni. La comparabilità clinica è stata avallata da uno studio a lungo termine che a sua volta ha dimostrato che il profilo di sicurezza e la tollerabilità di Vannair inalatore predosato erano equiparabili a quelli di Symbicort Turbuhaler.
Studi clinici hanno dimostrato che l'aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell'asma e la funzionalità polmonare e che vi sono state meno asma esacerbazioni.
Negli adulti, l'effetto sulla funzionalità polmonare di Symbicort Turbuhaler, somministrato come dose di mantenimento, è risultato identico a quello della combinazione libera di budesonide e formoterolo somministrati con due inalatori di polvere separata, ovvero negli adulti e nei bambini è risultato superiore a una monoterapia con budesonide. In tutti i trattamenti è stato impiegato al bisogno un beta2-agonista a breve durata d'azione. Con il tempo non è stata osservata alcuna riduzione dell'effetto antiasmatico.
BPCO
L'efficacia e la sicurezza di Vannair nel trattamento di pazienti con BPCO da moderata a grave (FEV1 pre-broncodilatatore ≤50% del predetto) sono state esaminate in 2 studi della durata rispettivamente di 12 e 6 mesi (studio 001 e studio 002).
Studi 001 e 002: in entrambi gli studi Vannair 200/6 è stato confrontato con placebo e con formoterolo in Turbuhaler 6 µg, nello studio 002 anche con budesonide in inalatore predosato 200 µg, in entrambi i casi con 2 inalazioni 2 volte al giorno. Complessivamente sono stati randomizzati 1964 e 1704 pazienti con BPCO prevalentemente grave, dei quali 494 e 277 sono stati trattati con Vannair 200/6. La popolazione di studio aveva un'età media di 63 anni, il FEV1 medio pre-trattamento era pari a 1,04-1,05 L o al 34% del predetto.
Studio 001
Nello studio 001, l'efficacia è stata valutata per 12 mesi sulla base delle variabili co-primarie di efficacia, ovvero la variazione del FEV1 medio, misurato prima e 1 ora dopo la somministrazione, osservata durante la fase di trattamento rispetto al basale.
·Vannair 200/6 versus formoterolo e placebo ha indotto un miglioramento significativo del FEV1 misurato prima della somministrazione rispettivamente di 0,04 l (p=0,008) e 0,09 l (p<0,001).
·Durante l'intera fase di trattamento, Vannair 200/6 versus formoterolo e placebo ha indotto un miglioramento significativo del FEV1 misurato 1 ora dopo la somministrazione rispettivamente di 0,03 l (p=0,023) e 0,18 l (p<0,001).
In un sottogruppo di pazienti (N=491) sono state effettuate misurazioni seriate del FEV1 nell'arco di 12 ore. Al termine del trattamento, nei pazienti trattati con Vannair 200/6 (N=121) l'inizio della broncodilatazione (miglioramento del FEV1 >15%) è stato osservato su base mediana nell'arco di 5 minuti. Il miglioramento massimo del FEV1 si è verificato dopo circa 2 ore dalla somministrazione, e il miglioramento clinicamente significativo si è mantenuto per un periodo di 12 ore.
Vannair ha ridotto il numero di esacerbazioni gravi (definite come peggioramento della BPCO con necessità di una somministrazione di steroidi orali e/o ospedalizzazione) in misura significativa rispetto a placebo e formoterolo, rispettivamente del 37% (p<0,001) e del 25% (p=0,004). Vannair ha indotto un prolungamento significativo del tempo alla prima esacerbazione grave di BPCO rispetto a placebo, accompagnato da una riduzione del rischio immediato di esacerbazione grave di BPCO del 26% (p=0,009). Rispetto a placebo, Vannair ha indotto un miglioramento statisticamente significativo della qualità di vita dei pazienti (misurata sulla base del punteggio totale del St. George's Respiratory Questionnaire) (-2,39 unità, p=0,006).
Studio 002
Nello studio 002, una valutazione dell'efficacia è stata effettuata per 6 mesi sulla base delle variabili co-primarie di efficacia, ovvero la variazione del FEV1 medio, misurato prima e 1 ora dopo la somministrazione, osservata durante la fase di trattamento rispetto al basale.
·Vannair 200/6 ha determinato un miglioramento significativo del FEV1 misurato prima della somministrazione, segnatamente di 0,04 L (p=0,026) rispetto a formoterolo e di 0,08 L (p<0,001) rispetto sia a placebo sia a budesonide.
·Vannair 200/6 ha determinato un miglioramento significativo del FEV1 misurato 1 ora dopo la somministrazione, segnatamente di 0,04 L (p=0,039) rispetto a placebo e di 0,17 L (p<0,001) rispetto a budesonide.
Per potenza statistica, lo studio 002 non era concepito per dimostrare un effetto sulle gravi esacerbazioni di BPCO. Tuttavia, le stime per le differenze tra i trattamenti sono risultate coerenti con lo studio 001, benché non sia stata raggiunta la significatività statistica. Con Vannair 200/6 si è verificato il 20% di esacerbazioni in meno rispetto a placebo e formoterolo.
In un sottogruppo di pazienti (N=618) sono state effettuate misurazioni seriate del FEV1 nell'arco di 12 ore. Al termine del trattamento, nei pazienti trattati con Vannair 200/6 (N=101), l'inizio della broncodilatazione (miglioramento del FEV1 >15%) è stato osservato su base mediana nell'arco di 5 minuti. Il miglioramento massimo del FEV1 si è verificato dopo circa 2 ore dalla somministrazione, e il miglioramento clinicamente significativo si è mantenuto per un periodo di 12 ore.
Rispetto a placebo, budesonide e formoterolo, Vannair 200/6 ha indotto un miglioramento statisticamente significativo della qualità di vita dei pazienti (misurata sulla base del punteggio totale del St. George's Respiratory Questionnaire) (placebo: -3,12 unità, p=0,003; budesonide: -2,42 unità, p=0,024; formoterolo: -2,56 unità, p=0,017).
Farmacocinetica
Dopo inalazione delle singole sostanze budesonide e formoterolo, come pure del preparato a combinazione fissa Turbuhaler, i parametri farmacocinetici sono risultati comparabili. Non vi sono evidenze di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo.
Assorbimento
Dopo somministrazione della combinazione fissa, budesonide ha mostrato un lieve aumento del valore dell'AUC, un più rapido tasso di assorbimento e un aumento della concentrazione plasmatica massima. Con la somministrazione della combinazione fissa, la concentrazione plasmatica massima di formoterolo è risultata lievemente più bassa.
Budesonide
Con l'inalazione di budesonide mediante il Turbuhaler, ca. il 25%-30% della dose somministrata viene depositato nei polmoni.
Dopo inalazione di una singola dose da 800 µg di budesonide, la concentrazione plasmatica massima è pari a ca. 4 nmol/l e viene raggiunta entro 30 minuti.
Dopo somministrazione mediante il Turbuhaler, la biodisponibilità sistemica di budesonide è pari a ca. il 38% della dose somministrata.
A posologie clinicamente rilevanti, budesonide presenta una cinetica dose-dipendente.
Formoterolo
Formoterolo inalato viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta ca. 10 minuti dopo l'inalazione.
Studi hanno mostrato che la deposizione polmonare media della dose erogata di formoterolo dopo inalazione con il Turbuhaler è di ca. il 21-37%. La biodisponibilità sistemica totale dopo inalazione è di ca. il 46%.
Distribuzione
Budesonide
Budesonide ha un volume di distribuzione di circa 3 l/kg. Il legame medio con le proteine plasmatiche è del 90%.
Formoterolo
Formoterolo ha un volume di distribuzione di circa 4 l/kg. Il suo legame con le proteine plasmatiche è del 50% circa.
Metabolismo
Non si prevedono interazioni metaboliche o altre reazioni tra budesonide e formoterolo che possano esercitare un'influenza reciproca.
Budesonide
Budesonide è soggetto a un ampio effetto di first-pass epatico (90%) e viene degradato in metaboliti con debole effetto glucocorticoide. I principali metaboliti di budesonide, 6β-idrossi-budesonide e 16α-idrossi-prednisolone, hanno un effetto glucocorticoide che corrisponde a meno dell'1% di quello di budesonide. Budesonide viene metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4, un sottotipo del citocromo P450.
Formoterolo
Formoterolo viene metabolizzato per glucuronidazione diretta e per O-demetilazione. I metaboliti sono principalmente coniugati inattivi.
Eliminazione
Budesonide
I metaboliti vengono escreti principalmente per via renale immodificati o in forma coniugata. Nelle urine sono state trovate solo tracce trascurabili di budesonide immodificato. Negli adulti sani, budesonide presenta un'elevata clearance sistemica (ca. 1,2 l/min). L'emivita di eliminazione dopo somministrazione e.v. è mediamente di 4 ore.
Formoterolo
L'eliminazione avviene principalmente in forma metabolizzata. Il 6-10% della dose erogata di formoterolo viene escreto immodificato per via renale; ca. il 20% di una dose somministrata per via endovenosa viene eliminato immodificato tramite le urine. Formoterolo ha un'elevata clearance sistemica (ca. 1,4 l/min). L'emivita di eliminazione terminale è mediamente di 17 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Cinetica nei bambini dai 6 anni
Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con la combinazione fissa budesonide/formoterolo nei bambini. Non vi sono tuttavia motivi per attendersi una differente farmacocinetica con budesonide o formoterolo nei bambini rispetto agli adulti.
Cinetica in situazioni particolari
Non sono disponibili dati sull'uso di Vannair in pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica. Poiché l'eliminazione di budesonide e formoterolo avviene esclusivamente in forma metabolizzata, nei pazienti con cirrosi epatica grave occorre attendersi una maggiore esposizione.
Dati preclinici
Quanto alla tossicità osservata nell'ambito di studi sugli animali con budesonide e formoterolo somministrati in concomitanza o separatamente, si tratta di effetti risultanti da un aumentato effetto farmacologico.
Studi sulla funzione riproduttiva negli animali hanno mostrato che i corticosteroidi come budesonide possono provocare malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Studi con formoterolo sulla funzione riproduttiva negli animali hanno evidenziato, a un'esposizione sistemica elevata, una lieve riduzione della fertilità nei ratti maschi e perdite dell'impianto nonché un più basso tasso di sopravvivenza postnatale e un più basso peso alla nascita dei neonati a un'esposizione sistemica notevolmente superiore a quella dell'utilizzo clinico. Questi risultati con budesonide e formoterolo non sembrano essere rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.
Vannair inalatore predosato contiene le sostanze ausiliarie povidone (polivinilpirrolidone) K25, macrogol (glicole polietilenico) 1000 e il propellente apaflurano (HFA 227). La sicurezza d'uso di apaflurano è stata valutata approfonditamente in studi preclinici. La sicurezza d'utilizzo di povidone nell'uomo è nota da anni, il che conferma la supposizione che il povidone è sostanzialmente inerte dal punto di vista biologico. I macrogol sono sostanze ausiliarie di sicurezza riconosciuta impiegati nei medicamenti, negli alimenti e nei cosmetici. Inoltre, studi di tossicità con Vannair inalatore predosato non hanno fornito evidenze di irritazione o di tossicità locale o sistemica ascrivibile alle sostanze ausiliarie.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Influenza su metodi diagnostici
Non applicabile.
Indicazione particolare per i fumatori:
L'efficacia di Vannair può essere favorita dalla rinuncia al fumo. Ciò vale soprattutto per pazienti che già soffrono di enfisema.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura:
Dopo l'apertura, consumare entro 3 mesi.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Il contenitore di Vannair aerosol dosatore è sotto pressione. Non deve essere esposto a temperature superiori ai 50 °C e non deve essere danneggiato, aperto con violenza o esposto al fuoco.
Indicazioni per la manipolazione
Prima del primo utilizzo, se l'inalatore predosato non è stato usato per più di una settimana o se è caduto, agitarlo leggermente ed erogare 2 spruzzi in aria.
Utilizzo
1.Tenere l'inalatore predosato tra il pollice e l'indice e agitare leggermente.
2.Togliere il cappuccio di protezione.
3.Espirare. Serrare le labbra attorno al boccaglio. Il contenitore deve essere rivolto verso l'alto.
4.Inspirare lentamente e profondamente e al contempo premere sul contenitore. Continuare a inspirare profondamente.
5.Trattenere il respiro per un tempo confortevole, allontanare l'inalatore predosato dalla bocca e non premere più sul contenitore.
6.Agitare ancora una volta il contenitore e ripetere i punti 3/4/5.
7.Applicare il cappuccio di protezione.
Per la pulizia, rimuovere il cappuccio di protezione e strofinare il boccaglio, internamente ed esternamente, con un panno asciutto. Non immergere l'inalatore predosato in acqua. Pulire almeno una volta alla settimana.
Per minimizzare il rischio di candidosi orofaringea, dopo ogni utilizzo dell'inalatore predosato il paziente deve sciacquare bene la bocca con acqua.
Il contatore sulla parte superiore dell'inalatore predosato mostra il numero di dosi rimanenti. L'inalatore predosato deve essere sostituito quando la freccia indica «0», anche se non sembra ancora vuoto. In quel caso la quantità di principio attivo rilasciata è insufficiente.
Numero dell'omologazione
57327 (Swissmedic).
Confezioni
Vannair 100/6 aerosol dosatore da 120 dosi singole: 1 (B)
Vannair 200/6 aerosol dosatore da 120 dosi singole: 1 (B)
Titolare dell’omologazione
AstraZeneca AG, 6340 Baar.
Stato dell'informazione
Giugno 2023