Detrusitol® SR
Viatris Pharma GmbH
Composizione
Principi attivi
Tolterodini-l-tartras.
Sostanze ausiliarie
Capsula a rilascio prolungato da 2 mg: sacchari sphaerae (corresp. saccharum 40.33-59.05 mg per ciascuna capsula a rilascio prolungato, maydis amylum), ethylcellulosum, triglycerida media, acidum oleicum, hypromellosum, lacca, titanii dioxidum, propylenglycolum (E 1520), simeticonum, gelatina, indigotinum (E 132), flavum (E 172).
Capsula a rilascio prolungato da 4 mg: sacchari sphaerae (corresp. saccharum 80.66-118.10 mg per ciascuna capsula a rilascio prolungato, maydis amylum), ethylcellulosum, triglycerida media, acidum oleicum, hypromellosum, lacca, titanii dioxidum, propylenglycolum (E 1520), simeticonum, gelatina, indigotinum (E 132).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsula a rilascio prolungato.
Capsula a rilascio prolungato da 2 mg: 1 capsula a rilascio prolungato contiene 2 mg di tolterodina L-tartrato corrispondenti a 1.37 mg di tolterodina. Capsula a rilascio prolungato blu-verde con sovrastampa bianca.
Capsula a rilascio prolungato da 4 mg: 1 capsula a rilascio prolungato contiene 4 mg di tolterodina L-tartrato corrispondenti a 2.74 mg di tolterodina. Capsula a rilascio prolungato blu con sovrastampa bianca.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento della vescica iperattiva associata a sintomi di urgenza urinaria, pollachiuria o incontinenza da urgenza.
Posologia/Impiego
La dose raccomandata è di 4 mg una volta al giorno.
Le capsule a rilascio prolungato possono essere prese con o senza alimenti e devono essere ingerite intere (cioè senza masticarle).
Dopo sei mesi, sarà riesaminata la necessità di proseguire il trattamento.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, specialmente nei pazienti con grave insufficienza epatica (cirrosi epatica), non deve essere superata la dose massima di 2 mg/die.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non superare la dose massima di 2 mg/die nei pazienti con insufficienza renale.
Bambini e adolescenti
Bambini e adolescenti: non è stata dimostrata l'efficacia e la sicurezza nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, Detrusitol SR non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.
Trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4
Quando somministrato in concomitanza con forti inibitori di CYP3A4 (per es. ketoconazolo) non superare la dose massima di 2 mg di tolterodina al giorno. (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
Detrusitol SR è controindicato nei pazienti con:
·ritenzione urinaria;
·grave colite ulcerosa;
·megacolon tossico;
·glaucoma ad angolo chiuso non trattato;
·miastenia grave;
·ipersensibilità nota alla tolterodina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Avvertenze e misure precauzionali
La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con le seguenti condizioni cliniche:
·ostruzione del collo vescicale associata a rischio di ritenzione urinaria;
·disturbi gastrointestinali ostruttivi, ad es. stenosi pilorica;
·rischio di compromissione della motilità gastrointestinale;
·patologie renali (la dose giornaliera deve essere al massimo di 2 mg);
·patologie epatiche (la dose giornaliera deve essere al massimo di 2 mg);
·ernia iatale;
·neuropatia autonomica.
Le cause organiche dell'urgenza urinaria e della pollachiuria devono essere chiarite prima del trattamento.
Quando somministrata in concomitanza con forti inibitori di CYP3A4 a posologia normale, come antibiotici macrolidici (ad es. eritromicina e claritromicina) o antimicotici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo e micoconazolo), la dose giornaliera di tolterodina non deve superare i 2 mg. Non è stata studiata la terapia ad alte dosi con inibitori di CYP3A4 (come in pazienti con infezione da HIV). In tal caso, non è raccomandato l'uso concomitante di Detrusitol SR fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Non sono disponibili dati su una combinazione di tolterodina e inibitori della proteasi come ritonavir (vedere «Interazioni»).
L'effetto di 2 mg o 4 mg di tolterodina due volte al giorno sull'intervallo QT è stato studiato in 48 volontari sani confrontandolo con l'effetto di 400 mg di moxifloxacina.
Dopo la somministrazione orale multipla di una dose giornaliera totale di 4 mg (terapeutica) e 8 mg (sovraterapeutica) di tolterodina, è stata osservata un'estensione media dell'intervallo QTc dose-dipendente di 2.4 e 4.8 msec, rispettivamente, e di 9.9 msec per la moxifloxacina 400 mg (controllo attivo). Negli studi clinici su una popolazione ampia e rappresentativa di pazienti non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QT alla posologia raccomandata delle compresse di tolterodina. Si deve prestare particolare attenzione prima di iniziare la terapia con tolterodina nei seguenti pazienti: Pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT, pazienti con cardiopatia preesistente rilevante e pazienti in terapia concomitante, ad esempio con medicamenti antiaritmici di classe IA e classe III o medicamenti che prolungano il QT.
L'esperienza clinica nei bambini non è disponibile.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
La terapia concomitante con altri principi attivi che hanno proprietà anticolinergiche può intensificare l'effetto terapeutico ed provocare effetti collaterali maggiori o più gravi. Al contrario, la somministrazione simultanea di un agonista muscarinico colinergico può compromettere l'effetto terapeutico della tolterodina.
Inoltre, la somministrazione concomitante di tolterodina può potenziare l'effetto e degli effetti collaterali di altri medicamenti anticolinergici. Al contrario, nei pazienti trattati per demenza con inibitori della colinesterasi si può riscontrare una diminuzione dell'effetto della terapia per tale condizione, con un peggioramento dei sintomi della demenza (vedere «Effetti indesiderati»).
Gli effetti di metoclopramide e cisapride possono essere ridotti dalla tolterodina.
Sono possibili interazioni farmacocinetiche con altre sostanze metabolizzate da CYP2D6 o da CYP3A4 o quelle che inibiscono questi enzimi, come la fluoxetina. Questo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina causa una forte inibizione di CYP2D6. Uno studio ha dimostrato che la fluoxetina inibisce significativamente il metabolismo della tolterodina nei metabolizzatori veloci, con un aumento di 4.8 volte dell'AUC della tolterodina, una diminuzione del 20% dell'AUC del metabolita attivo 5-idrossimetile DD01 (vedere «Farmacocinetica») e una diminuzione del 52% di Cmax. Pertanto, la farmacocinetica di un metabolizzatore normalmente veloce in terapia con fluoxetina è simile a quella di un metabolizzatore lento. Tuttavia, il trattamento concomitante con fluoxetina ha come conseguenza solo un aumento del 25% dell'esposizione combinata alla tolterodina non legata e al metabolita ugualmente efficace 5-idrossimetile. Pertanto, non c'è interazione clinicamente rilevante e non è necessario l'aggiustamento della dose.
Il trattamento concomitante con ketoconazolo (200 mg/die), un potente inibitore di CYP3A4, determina un aumento dell'AUC di tolterodina, soprattutto quando l'attività di CYP2D6 è ridotta. In uno studio sui metabolizzatori lenti di CYP2D6 (che costituiscono circa il 5-10% della popolazione caucasica), l'AUC della tolterodina è aumentata di 2.2 volte. Nei pazienti che ricevono inibitori di CYP3A4 come gli antibiotici macrolidici (ad esempio eritromicina e claritromicina) o antimicotici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo e miconazolo) non si deve pertanto superare una dose massima giornaliera di 2 mg.
L'inibitore della proteasi ritonavir è considerato allo stesso livello degli inibitori forti di CYP3A4 come ketoconazolo. Tuttavia, non sono stati studiati l'effetto di ritonavir e l'effetto di alte dosi dei medicamenti sopra menzionati, come gli antibiotici macrolidici o gli antimicotici di tipo azolico (come nella terapia dell'HIV). Non è raccomandato l'uso concomitante di Detrusitol SR in queste terapie fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Non sono state studiate in modo specifico le interazioni con anticoagulanti orali disponibili in Svizzera (ad es. acenocumarolo, fenprocumone). Le sub-analisi dei dati clinici di pazienti trattati simultaneamente con anticoagulanti non registrati in Svizzera (n= 109), non mostrano alcuna evidenza di differenti profili di effetti collaterali.
In studi su volontari sani, non c'è stata alcuna evidenza di interazione con warfarin o contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Studi clinici con sostanze corrispondenti non hanno mostrato alcuna evidenza di inibizione di CYP2D6, 2C19, 3A4 o 1A2 da parte della tolterodina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non è disponibile alcuna esperienza clinica sul trattamento delle donne in gravidanza. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni sul trattamento delle donne in gravidanza, queste non devono essere trattate con tolterodina. Di conseguenza, il trattamento delle donne in età riproduttiva deve essere effettuato solo adottando un metodo contraccettivo affidabile.
Allattamento
Tolterodina non deve essere assunta durante l'allattamento perché non ci sono dati relativi all'escrezione nel latte materno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Poiché Detrusitol SR può causare disturbi dell'accomodazione e influire sui tempi di reazione, è possibile una compromissione della capacità di condurre veicoli o di impiegare macchine.
Effetti indesiderati
Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con Detrusitol SR:
A causa degli effetti farmacologici della tolterodina, durante la terapia possono verificarsi effetti antimuscarinici da leggeri a moderati come bocca secca, dispepsia e secchezza oculare. Il seguente elenco si basa sui dati di studi clinici. L'effetto collaterale più frequente era la bocca secca. Non c'era differenza tra Detrusitol SR e placebo nel numero di interruzioni del trattamento correlate agli effetti collaterali.
Le frequenze sono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10) e «raro» (≥1/10'000, <1/1'000).
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: bocca secca (23.4%).
Comune: sonnolenza, stanchezza, insonnia, cefalea, vertigini.
Raro: confusione.
Patologie dell'occhio
Comune: disturbi visivi inclusi disturbi dell'accomodazione, xeroftalmia.
Patologie cardiache e vascolari
Raro: tachicardia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: sinusite.
Patologie gastrointestinali
Comune: flatulenza, dispepsia, dolore addominale, stitichezza.
Raro: reflusso gastroesofageo.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: secchezza cutanea, arrossamenti della cute, edemi periferici.
Patologie renali e urinarie
Comune: disuria.
Raro: ritenzione urinaria.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in seguito all'omologazione per l'immissione sul mercato di Detrusitol SR:
disorientamento, peggioramento della memoria, diarrea.
Inoltre, sono stati riportati casi in cui i pazienti che assumevano inibitori della colinesterasi per il trattamento della demenza hanno visto peggiorare i sintomi della demenza (ad esempio disorientamento, confusione, idee ossessive) dopo l'inizio della terapia con tolterodina.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Una dose singola di 12.8 mg di tolterodina L-tartrato è stata somministrata come dose massima a volontari sani, con conseguenti disturbi dell'accomodazione e difficoltà di minzione.
Trattamento
A seconda della gravità dell'intossicazione, è raccomandata la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica come misure non specifiche, in caso di sovradosaggio.
Se prevalgono effetti anticolinergici multipli importanti quali allucinazioni e grave eccitazione, si deve somministrare la fisostigmina. La dose viene titolata all'effetto terapeutico desiderato e somministrata nuovamente, se necessario. Le benzodiazepine possono essere somministrate in caso di eccitazione e crampi. In caso di insufficienza respiratoria deve essere fornita la respirazione artificiale. Per il trattamento della tachicardia sono adatti i betabloccanti. La ritenzione urinaria richiede una cateterizzazione terapeutica. In caso di gravi disturbi causati dalla midriasi, il paziente deve essere posto in una stanza buia e/o eventualmente trattarlo con gocce di pilocarpina.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G04BD07
Meccanismo d'azione
Effetto anticolinergico.
Farmacodinamica
La tolterodina è un antagonista competitivo e specifico del recettore muscarinico con un effetto selettivo sul muscolo detrusore, provato sugli animali, rispetto alla sua azione sulle ghiandole salivari. Un metabolita principale attivo, un derivato 5-idrossimetilico, ha un profilo farmacologico simile a quello della sostanza di partenza. Questo metabolita contribuisce in modo significativo all'effetto terapeutico della tolterodina nei «metabolizzatori veloci» (vedere anche il capitolo «Farmacocinetica»).
Efficacia clinica
Nei pazienti, la tolterodina aumenta la capacità della vescica e riduce gli episodi di minzione e di incontinenza in caso di iperattività del detrusore. L'effetto del trattamento è da attendersi entro quattro settimane.
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta della tolterodina è del 65% nei metabolizzatori lenti (quelli con deficit di CYP2D6, vedere anche «Metabolismo») e del 17% nei metabolizzatori veloci (la maggior parte dei pazienti). L'assunzione di alimento non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità delle capsule a rilascio prolungato di Detrusitol SR. Le massime concentrazioni sieriche di tolterodina e del metabolita 5-idrossimetile si raggiungono 2-6 ore dopo la somministrazione delle capsule a rilascio prolungato. Nell'intervallo di dose terapeutico la farmacocinetica è lineare.
Distribuzione
Le concentrazioni allo stato stazionario per tolterodina e il metabolita 5-idrossilmetile sono raggiunte entro 4 giorni dalla somministrazione delle capsule a rilascio prolungato.
La tolterodina e il 5-idrossimetabolita si legano principalmente agli orosomucoidi. Le frazioni non legate sono del 3.7 e 36%, rispettivamente. Il volume di distribuzione è di 113 litri.
Metabolismo
La tolterodina viene metabolizzata principalmente dall'enzima polimorfo CYP2D6 in circa il 90-95% della popolazione caucasica, determinando la formazione del metabolita 5-idrossimetile farmacologicamente attivo (DD01). Nei metabolizzatori lenti (quelli con un deficit di CYP2D6), la tolterodina viene dealchilata attraverso gli isoenzimi di CYP3A per produrre tolterodina N-dealchilata. Questo metabolita non contribuisce all'effetto clinico. La clearance sistemica della tolterodina è di circa 30 l/h. L'emivita della tolterodina e del metabolita 5-idrossimetile è di circa 6 ore. Nei metabolizzatori lenti, l'emivita della tolterodina è prolungata (11 ore) e la clearance è ridotta. In questi pazienti, le concentrazioni di tolterodina sono aumentate di circa 7 volte, e le concentrazioni del metabolita 5-idrossimetile non sono rilevabili. Non ci sono state differenze in termini di sicurezza e tollerabilità.
Eliminazione
Sulla base di misurazioni con tolterodina [14C] radiomarcata, il 77% della radioattività è stato trovato nelle urine e il 17% nelle feci. Meno dell'1% della dose è stato escreto come sostanza immodificata e circa il 4% come metabolita 5-idrossimetile. Il metabolita carbossilato e quello dealchilato rappresentano circa il 51 e il 29% dei metaboliti rilevati nelle urine, rispettivamente.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica, è stato osservato un aumento dell'esposizione alla tolterodina non legata e al suo metabolita 5-idrossimetile fino a circa il doppio della norma.
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale (GFR <30 ml/min) l'esposizione a tolterodina e al suo metabolita attivo è risultata raddoppiata.
Pazienti anziani
Non sono state osservate differenze significative rispetto ai pazienti più giovani.
Dati preclinici
Negli studi sulla tossicità, la genotossicità, la cancerogenicità e la farmacologia della sicurezza non sono stati osservati effetti rilevanti, a parte l'effetto della sostanza farmacologica.
Sono stati condotti studi sulla riproduzione su topi e conigli. Nei topi, non è emerso alcun effetto della tolterodina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva. Le concentrazioni plasmatiche (Cmax o AUC), che erano 7 o 20 volte le concentrazioni plasmatiche delle persone trattate con tolterodina, hanno causato letalità embrionale e malformazioni.
Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli, anche se gli studi sono stati condotti con un'esposizione plasmatica 20 o tre volte superiore (Cmax o AUC) rispetto ai livelli plasmatici attesi nell'uomo.
Studi su topi hanno dimostrato che alte dosi di tolterodina, molto più alte della posologia terapeutica, possono causare riduzione del peso fetale, morte del feto e aumento dell'incidenza di anomalie fetali.
Nei cani è stata osservata una leggera estensione dell'intervallo QT ad alte concentrazioni di tolterodina o del principale metabolita (da 50 a 100 volte la concentrazione terapeutica).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (a temperature inferiori ai 25 °C) e nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
55581 (Swissmedic).
Confezioni
Detrusitol SR 28 capsule a rilascio prolungato 2 mg. [B]
Detrusitol SR 14 capsule a rilascio prolungato 4 mg. [B]
Detrusitol SR 56 capsule a rilascio prolungato 4 mg. [B]
Titolare dell’omologazione
Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
Stato dell'informazione
Febbraio 2020.
[Version 101 I]