Axitinib Spirig HC®, compresse rivestite con film
Spirig HealthCare AG
Composizione
Principi attivi
Axitinib.
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, triacetina (E 1518), titanio diossido (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).
Ciascuna compressa rivestita con film da 1 mg contiene 33.1 mg di lattosio monoidrato e 0.09 mg di sodio.
Ciascuna compressa rivestita con film da 3 mg contiene 99.4 mg di lattosio monoidrato e 0.26 mg di sodio.
Ciascuna compressa rivestita con film da 5 mg contiene 165.6 mg di lattosio monoidrato e 0.44 mg di sodio.
Ciascuna compressa rivestita con film da 7 mg contiene 231.8 mg di lattosio monoidrato e 0.61 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film da 1 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 1 mg di axitinib. Compressa rivestita con film di colore rosso, rotonda, biconvessa, con impresso «A7TI» su un lato e «1» sull'altro lato.
Compressa rivestita con film da 3 mg: 1 compressa rivestita con film coniene 3 mg di axitinib. Compressa rivestita con film di colore rosso, ovale, biconvessa, con impresso «A7TI» su un lato e «3» sull'altro lato.
Compressa rivestita con film da 5 mg: 1 compressa rivestita con film coniene 5 mg di axitinib. Compressa rivestita con film di colore rosso, ovale, biconvessa, con impresso «A7TI» su un lato e «5» sull'altro lato.
Compressa rivestita con film da 7 mg: 1 compressa rivestita con film coniene 7 mg di axitinib. Compressa rivestita con film di colore rosso, ovale, biconvessa, con impresso «A7TI» su un lato e «7» sull'altro lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Axitinib Spirig HC è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato dopo fallimento di una precedente terapia sistemica.
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere eseguito da un medico esperto nella terapia oncologica.
La dose orale iniziale di Axitinib Spirig HC raccomandata è di 5 mg due volte al giorno. Axitinib Spirig HC può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).
Il trattamento deve essere proseguito finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con altri medicamenti o con aggiustamenti della dose.
Se il paziente vomita dopo l'assunzione del medicamento o salta una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva deve essere assunta all'orario abituale.
Aggiustamento della dose
La dose può essere aumentata o diminuita in funzione della sicurezza e tollerabilità individuali.
Se la dose iniziale di 5 mg due volte al giorno per due settimane consecutive è ben tollerata senza la comparsa di effetti indesiderati del medicamento di grado >2, è possibile aumentare la dose di Axitinib Spirig HC a 7 mg due volte al giorno, a meno che la pressione arteriosa del paziente sia >150/90 mm Hg o il paziente sia in trattamento con antipertensivi. In base agli stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di Axitinib Spirig HC di 7 mg due volte al giorno è possibile aumentare la dose fino a una dose massima di 10 mg due volte al giorno. La dose media somministrata negli studi clinici è stata pari a 5 mg di axitinib due volte al giorno.
Il trattamento di effetti indesiderati del medicamento, come per es. ipertensione, emorragie, problemi di cicatrizzazione, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e proteinuria, può comportare la sospensione transitoria della terapia, la sua interruzione e/o una riduzione della dose di Axitinib Spirig HC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Laddove sia necessaria una riduzione, la dose di Axitinib Spirig HC può essere portata a 3 mg due volte al giorno e successivamente, se necessario, a 2 mg due volte al giorno.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base a età, appartenenza etnica, sesso o peso corporeo.
Somministrazione concomitante di inibitori/induttori potenti del CYP3A4
In caso di co-somministrazione inevitabile di un potente inibitore del CYP3A4, si raccomanda una riduzione a circa metà della dose di Axitinib Spirig HC (ad es. da una dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a una dose ridotta di 2 mg due volte al giorno). Terminata la co-somministrazione del potente inibitore, dovrebbe essere considerato il ripristino della dose precedente (antecedente all'inizio della somministrazione del potente inibitore del CYP3A4) (cfr. «Interazioni»).
In caso di co-somministrazione inevitabile di un induttore potente del CYP3A4, si raccomanda un progressivo aumento della dose di Axitinib Spirig HC. In caso di aumento della dose di Axitinib Spirig HC, i pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l'eventuale insorgenza di tossicità. Terminata la co-somministrazione dell'induttore potente, la dose di Axitinib Spirig HC deve essere immediatamente ridotta alla dose precedente (antecedente all'inizio della somministrazione dell'induttore potente del CYP3A4) (cfr. «Interazioni»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per la somministrazione di Axitinib Spirig HC a pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A). Si raccomanda di ridurre la dose in caso di somministrazione di Axitinib Spirig HC a pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (classe Child-Pugh B) (ad es. ridurre la dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). Axitinib Spirig HC non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di axitinib non sono state studiate nei pazienti di età inferiore a 18 anni.
Controindicazioni
Ipersensibilità ad axitinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).
Avvertenze e misure precauzionali
Insufficienze cardiache
Nell'1.8% dei pazienti (in pazienti sia con che senza anamnesi di patologie cardiache) sono stati riportati eventi cardiopolmonari, quali insufficienze cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra. Nell'1.0% dei pazienti gli eventi sono stati di grado 3/4 e sono risultati fatali nello 0.3% dei soggetti.
Nel corso del trattamento con Axitinib Spirig HC, i pazienti devono essere sottoposti a regolare monitoraggio cardiaco. In presenza di segni clinici di insufficienza cardiaca è necessario interrompere in via transitoria il trattamento.
Ipertensione
Si è osservata ipertensione in 344/672 (51.2%) dei pazienti trattati con axitinib. In 148/672 (22.0%) dei pazienti si è manifestata ipertensione di grado 3 e in 7/672 (1.0%) dei pazienti ipertensione di grado 4. Si è osservata una crisi ipertensiva in 2/672 (0.3%) dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertensione (pressione arteriosa sistolica >150 mm Hg o diastolica >100 mm Hg) è stato entro il primo mese di trattamento con axitinib e sono stati osservati aumenti pressori già dopo 4 giorni dall'inizio della terapia. L'ipertensione è stata trattata con una terapia antipertensiva standard. La terapia è stata interrotta a causa di ipertensione in 1/359 (0.3%) dei pazienti.
La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con Axitinib Spirig HC. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di ipertensione e trattati se necessario con una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente nonostante l'impiego di medicamenti antipertensivi, la dose di Axitinib Spirig HC deve essere ridotta. Nei pazienti che sviluppano grave ipertensione è necessario sospendere temporaneamente Axitinib Spirig HC e riprendere il trattamento a una dose inferiore una volta che i valori pressori si sono normalizzati. Se si interrompe la somministrazione di Axitinib Spirig HC, i pazienti trattati con medicamenti antipertensivi devono essere monitorati per il verificarsi di ipotensione (cfr. «Posologia/impiego»).
Disfunzioni della tiroide
Si sono osservati episodi di ipotiroidismo in 165/672 (24.6%) dei pazienti trattati con axitinib (cfr. «Effetti indesiderati»). Si è osservato ipertiroidismo in 11/672 (1.6%) dei pazienti. Nel 32.2% dei pazienti (79/245) che prima dell'inizio del trattamento presentavano una concentrazione di TSH (ormone stimolante la tiroide) <5 μU/ml, si è registrato un aumento dei livelli di TSH a ≥10 μU/ml.
La funzionalità tiroidea deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Axitinib Spirig HC. L'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per ripristinare uno stato eutiroideo.
Eventi tromboembolici arteriosi
Negli studi clinici con axitinib sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi (tra i quali attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, infarto miocardico e occlusione dell'arteria retinica) in 19/672 (2.8%) dei pazienti. In 8/672 (1.2%) dei pazienti si sono manifestati eventi tromboembolici arteriosi di grado 3 e in 9/672 (1.3%) dei pazienti di grado 4. Due casi hanno avuto esito fatale.
Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti con una storia anamnestica o a rischio di questo tipo di eventi. Non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico arterioso nei 12 mesi precedenti.
Eventi tromboembolici venosi
Si sono osservati eventi tromboembolici venosi in 19/672 (2.8%) dei pazienti trattati con axitinib. Eventi tromboembolici venosi di grado 3/4 (tra cui embolia polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione o trombosi della vena retinica) sono stati osservati in 6/672 (0.9%, grado 3) e 8/672 (1.2%, grado 4) dei pazienti. È stata riportata un'embolia polmonare fatale in un (0.1%) paziente trattato con axitinib.
Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio o che hanno manifestato tali eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso nei 6 mesi precedenti.
Aumento dei livelli di emoglobina o dell'ematocrito
Durante il trattamento con Axitinib Spirig HC si può verificare un aumento dei livelli di emoglobina o dell'ematocrito, che riflette l'aumento della massa dei globuli rossi. L'aumento dell'ematocrito può determinare un aumento del rischio di eventi tromboembolici.
Si è osservato un aumento dei livelli di emoglobina al di sopra del limite superiore della norma nell'8.6% dei pazienti (n=359). I livelli di emoglobina o l'ematocrito devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Axitinib Spirig HC.
Emorragie
Si sono osservati episodi emorragici in 173/672 (25.7%) dei pazienti. Gli eventi emorragici più comuni sono stati epistassi (9.4%), ematuria (3.3%), emottisi (2.7%) ed emorragia rettale (2.2%). Eventi emorragici di grado 3/4 (tra cui emorragia cerebrale, ematuria, emottisi, emorragia gastrointestinale inferiore e melena) sono stati osservati in 20/672 (3.0%, grado 3) e 7/672 (1.0%, grado 4) dei pazienti. Si è verificata un'emorragia fatale in 3 pazienti. Qualora si verifichi un'emorragia che richieda intervento medico, occorre sospendere temporaneamente la somministrazione di Axitinib Spirig HC.
Axitinib non è stato studiato in pazienti con metastasi al cervello o recente emorragia gastrointestinale attiva, pertanto non deve essere somministrato a questi pazienti.
Aneurismi e dissezioni arteriose
L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Axitinib Spirig HC, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.
Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole
In 13/672 (1.9%) dei pazienti si sono osservate perforazione gastrointestinale e fistole.
È necessario sottoporre i pazienti al monitoraggio periodico dei sintomi di perforazione gastrointestinale durante il trattamento con Axitinib Spirig HC.
Problemi di cicatrizzazione
Non sono stati condotti studi sull'effetto di axitinib sulla cicatrizzazione delle ferite.
Il trattamento con Axitinib Spirig HC deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere il trattamento con Axitinib Spirig HC dopo l'intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata cicatrizzazione della ferita.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Si sono osservati eventi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in 2/672 (0.3%) pazienti. In caso di insorgenza di sintomi quali cefalea, crisi convulsive, letargia, stati confusionali, cecità o altri disturbi visivi e neurologici e ipertensione, è necessario accertare l'eventuale presenza della PRES mediante esame di risonanza magnetica per immagini (RMI). Nei pazienti che presentano i sintomi della PRES, si deve sospendere temporaneamente e, a seguito della conferma della diagnosi, interrompere definitivamente il trattamento con Axitinib Spirig HC.
Proteinuria
Si è osservata proteinuria in 142/672 (21.1%) dei pazienti, di grado 3 in 32/672 (4.8%), di grado 4 in 1/672 (0.1%). La proteinuria deve essere ricercata nei pazienti prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Axitinib Spirig HC. Nei pazienti che sviluppano proteinuria da moderata a grave, si deve ridurre la dose di Axitinib Spirig HC o sospendere temporaneamente il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).
Microangiopatia trombotica (MAT)
L'uso di inibitori della tirosin chinasi del VEGFR è stato associato a microangiopatia trombotica (MAT), inclusa porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (cfr. «Effetti indesiderati»). La diagnosi di MAT deve essere presa in considerazione nei pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione della funzionalità renale e febbre. La terapia con axitinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano MAT, che richiede un trattamento immediato. La MAT è risultata reversibile dopo l'interruzione del trattamento.
Incremento degli enzimi epatici
Effetti indesiderati a carico dell'alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati nel 6.5% dei pazienti; nel 1.2% dei casi si è trattato di effetti indesiderati di grado 3/4.
I valori epatici devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con Axitinib Spirig HC.
Fertilità
Axitinib Spirig HC può compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli esseri umani.
Lattosio
Le compresse rivestite con film di Axitinib Spirig HC contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in quantità inferiori, da CYP1A2 e CYP2C19. La glucuronidazione mediante UGT1A1 costituisce una via secondaria del metabolismo di axitinib.
Inibitori del CYP3A4
In associazione clinica con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, si è determinato un incremento di 2 volte dell'AUC media di axitinib (5 mg) e di 1.5 volte della Cmax.
La co-somministrazione di axitinib con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il consumo di succo di pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda la scelta di un medicamento alternativo senza alcun effetto o con un effetto minimo di inibizione del CYP3A4. In caso non sia possibile evitare la co-somministrazione di un potente inibitore del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento della dose di Axitinib Spirig HC.
Induttori del CYP3A4
In associazione clinica con rifampicina, un induttore potente del CYP3A4, si è determinata una riduzione del 79% dell'AUC media di una dose da 5 mg di axitinib e del 71% della Cmax.
La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda la scelta di un medicamento concomitante alternativo con un potenziale minimo o senza alcun potenziale di induzione del CYP3A4. In caso non sia possibile evitare la co-somministrazione di un induttore potente del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento della dose di Axitinib Spirig HC.
CYP1A2 e CYP2C8
Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP1A2 e il CYP2C8. La co-somministrazione con axitinib può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina).
Con la co-somministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non si sono osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel, pertanto è improbabile un'inibizione del CYP2C8 clinicamente significativa.
Glucuronidazione
Axitinib viene metabolizzato in parte dal'UGT1A1 per glucuronidazione. Non sono disponibili studi su induttori o inibitori della glucuronidazione, né sulla circolazione enteropatica.
Glicoproteina P
Studi in vitro evidenziano che axitinib inibisce la glicoproteina P. A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non sono attesi effetti sulla concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P.
Inibitori della pompa protonica
La solubilità di axitinib è maggiore in ambiente acido. Uno studio d'interazione con rabeprazolo ha riportato una lieve riduzione dell'esposizione plasmatica clinicamente non significativa.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili studi adeguati e sufficientemente controllati sull'utilizzo di axitinib nelle donne in gravidanza. Alcuni studi su topi gravidi hanno evidenziato un effetto embriofetale di axitinib (cfr. «Dati preclinici»). L'angiogenesi è un elemento fondamentale dello sviluppo embriofetale. L'inibizione dell'angiogenesi operata da Axitinib Spirig HC, pertanto, potrebbe avere effetti indesiderati sulla gravidanza.
Axitinib Spirig HC non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. In caso di utilizzo di Axitinib Spirig HC durante la gravidanza o qualora la paziente resti incinta nel corso del trattamento con questo medicamento, la paziente deve essere informata circa i possibili rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Axitinib Spirig HC.
Allattamento
Non è noto se Axitinib Spirig HC sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. Axitinib Spirig HC non deve essere utilizzato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti relativi studi. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di disturbi quali vertigini e/o stanchezza durante il trattamento con Axitinib Spirig HC.
Effetti indesiderati
I dati qui riportati si riferiscono all'esposizione ad axitinib di 672 pazienti affetti da RCC in studi clinici e dalla fase di post-marketing.
I principali effetti indesiderati gravi osservati durante il trattamento con axitinib sono stati eventi tromboembolici arteriosi e venosi, emorragia (tra cui emorragia cerebrale, polmonare e gastrointestinale), perforazione gastrointestinale, formazione di fistole, crisi ipertensiva e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) sono stati diarrea, ipertensione, stanchezza, appetito ridotto, nausea, perdita ponderale, disfonia, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mani-piedi), emorragie, ipotiroidismo, vomito, proteinuria, tosse e stipsi.
Di seguito sono riportati, a prescindere dalla causalità, gli effetti indesiderati manifestatisi durante la terapia nell'ambito del programma di studi clinici, elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, 1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) e «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). «Esperienza post-marketing»: questi dati descrivono gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente in tutto il mondo, descritti in letteratura e segnalati dalle autorità. Sono contrassegnati con (*) nell'elenco seguente. Contrassegnati con (#): inclusi gli eventi con esito fatale.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia, policitemia.
Patologie endocrine
Molto comune: ipotiroidismo (24.6%).
Comune: ipertiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: appetito ridotto (39.0%).
Comune: disidratazione, iperkaliemia, ipercalcemia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea (16.2%), patologie del gusto (11.5%).
Comune: vertigini.
Non comune: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune: tinnito.
Patologie cardiache
Comune: insufficienze cardiache #.
Patologie vascolari
Molto comune: ipertensione (51.2%, grado 3 22.0%, grado 4 1.0%), emorragia # (25.7%, grado 3 3.0%, grado 4 1.0%; tra cui epistassi, ematuria, emottisi, emorragia rettale, emorragia cerebrale, emorragia gastrica, emorragia intestinale).
Comune: eventi tromboembolici venosi # (tra cui embolia polmonare, trombosi/occlusione della vena retinica, trombosi venosa profonda), eventi tromboembolici arteriosi # (tra i quali attacco ischemico transitorio, ictus, infarto miocardico, embolia, occlusione dell'arteria retinica).
Non comune: crisi ipertensiva.
Frequenza non nota: aneurismi # * e dissezioni arteriose # *, microangiopatia trombotica *.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: disfonia (32.7%), tosse (20.4%), distress respiratorio # (17.1%).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea (55.4%, grado 3 10.1%, grado 4 0.1%), nausea (33.0%), vomito (23.7%), stipsi (20.2%), stomatite (15.5%), dolore addominale (14.7%), dispepsia (11.2%).
Comune: dolore addominale superiore, emorroidi, glossodinia, perforazione gastrointestinale e formazione di fistole.
Frequenza non nota: pancreatite # * a (tra cui pancreatite acuta).
a) non sono stati identificati casi nel pool di studi clinici con 672 pazienti considerato nella rubrica «Effetti indesiderati»; tuttavia, casi di pancreatite sono stati riscontrati in altri studi clinici.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, lipasi, amilasi, iperbilirubinemia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) (32.1%, grado 3 7.6%), eruzione cutanea (14.3%), cute secca (10.1%).
Comune: prurito, alopecia, eritema.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia (17.7%), dolore agli arti (14.1%).
Comune: mialgia.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: proteinuria (21.1%, grado 3 4.8%, grado 4 0.1%).
Comune: aumento della creatinina, insufficienza renale (incluso insufficienza renale acuta).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: stanchezza (45.1%, grado 3 10.6%), perdita ponderale (32.7%), astenia # (13.8%), infiammazione della membrana mucosa (13.7%).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sospetto sovradosaggio, interrompere l'assunzione di Axitinib Spirig HC e avviare una terapia di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EK01
Meccanismo d'azione
Farmacodinamica
Axitinib è un inibitore della tirosin chinasi che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors) (VEGFR)-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Il VEGFR è implicato nell'angiogenesi, nella crescita tumorale e nella progressione delle malattie cancerogene. Axitinib inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali VEGF-mediate e influisce sulla sopravvivenza cellulare. Negli studi sugli animali, axitinib ha inibito la fosforilazione del VEGFR-2 in xenotrapianti tumorali e ha determinato un ritardo nella crescita tumorale, regressione e inibizione delle metastasi in numerosi modelli sperimentali di cancro.
Studi sull'intervallo QT
In uno studio d'interazione con 400 mg di ketoconazolo, un'esposizione plasmatica due volte superiore non ha prodotto alcun prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT. Le analisi del QTc negli studi clinici non hanno indicato alcun prolungamento dell'intervallo QTc con una dose da 5 mg somministrata due volte al giorno.
Efficacia clinica
Carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato
La sicurezza e l'efficacia di axitinib sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in aperto e multicentrico. Pazienti (n=723) affetti da RCC avanzato la cui patologia era progredita durante o in seguito a un precedente trattamento sistemico (inclusi regimi terapeutici contenenti sunitinib, bevacizumab, temsirolimus o citochine) sono stati trattati con 5 mg di axitinib due volte al giorno (n=361) o sorafenib (n=362). L'endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), è stato valutato facendo ricorso a una revisione centralizzata indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includevano, tra gli altri, il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).
La PFS mediana è stata di 6.7 mesi con axitinib e di 4.7 mesi con sorafenib, con un hazard ratio (HR) di 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Al momento dell'analisi, nel 46.8% dei pazienti nel braccio con axitinib e nel 42.0% dei pazienti nel braccio con sorafenib non si era ancora verificato alcun evento di PFS.
In un precedente trattamento con sunitinib (axitinib/sorafenib194/195) la PFS è stata di 4.8 vs 3.4 mesi con un HR di 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). In un precedente trattamento con citochine (126/125) la PFS mediana è stata di 12.1 vs 6.5 mesi con un HR di 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).
Farmacocinetica
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta orale di axitinib è del 58%. Il Tmax mediano varia da 2.5 a 4.1 ore. L'emivita di eliminazione è compresa tra 2.5 e 6.1 ore. Lo steady state è raggiunto entro 2-3 giorni. La somministrazione di axitinib con un pasto a moderato contenuto di grassi o un pasto ad elevato contenuto di grassi ed elevato contenuto calorico non ha esercitato un influsso clinicamente significativo sull'esposizione. Axitinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
In vitro, il legame di axitinib alle proteine plasmatiche umane è >99%, con un legame preferenziale all'albumina e un legame moderato all'α1-glicoproteina acida. Il volume apparente di distribuzione è pari a 160 l. Sebbene non vi siano dati clinici, analisi precliniche nei topi indicano che è scarsamente probabile che axitinib superi la barriera ematoencefalica.
Metabolismo
Axitinib è metabolizzato ampiamente nel fegato (low extraction drug), principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP1A2 e CYP2C19. Nel plasma il metabolita N-glucuronide risulta il metabolita predominante (50%); sono inoltre presenti nel plasma un metabolita sulfossido al 16.2% e axitinib al 22.5%. In vitro, i metaboliti hanno un'efficacia contro il VEGFR-2 di circa 400 e 8'000 volte inferiore in confronto ad axitinib.
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale di una dose da 5 mg di axitinib con marcatore radioattivo, il 30-60% della radioattività è stato rilevato nelle feci e il 23% nelle urine. Axitinib immodificato è stato il principale composto a essere identificato nelle feci, in una percentuale pari al 12% della dose somministrata. Non è stato rilevato axitinib immodificato nelle urine. I metaboliti acido carbossilico e sulfossido sono stati responsabili della maggior parte della radioattività nell'urina.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
In confronto a pazienti che presentano una funzionalità epatica nella norma, l'esposizione sistemica dopo una dose singola di axitinib non è risultata modificata in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh A) ed è risultata di circa il doppio nei pazienti con moderata compromissione epatica (classe Child-Pugh B). Axitinib non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C).
Disturbi della funzionalità renale
Axitinib non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Negli studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti con RCC, sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con creatinina sierica di oltre 1.5 volte il limite superiore della norma o con clearance della creatinina calcolata <60 ml/m.
Bambini e adolescenti
Axitinib non è stato studiato in pazienti di età <18 anni.
Pazienti anziani, sesso e appartenenza etnica
L'età, il sesso, il peso corporeo e l'appartenenza etnica non hanno generato alcun effetto clinicamente significativo.
Dati preclinici
Genotossicità
Axitinib è stato analizzato sulla scorta di una serie di test tossicologici genetici, tra cui in vitro un test di mutazione inversa su batteri (test di Ames) e un test d'aberrazione cromosomica su linfociti umani e, in vivo, un test del micronucleo del midollo osseo di topo. In tali analisi axitinib non è risultato mutagenico né clastogenico. È stato osservato in vitro un aumento significativo di poliploidia a concentrazioni >0.22 μg/ml; in vivo, si è rilevato un aumento degli eritrociti policromatici micronucleati con un No Observed Effect Level (NOEL) 69 volte superiore all'esposizione totale attesa nell'uomo.
Cancerogenicità
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con axitinib.
Fertilità
Dietro somministrazione di ≥100 mg/kg/d nei topi (pari a 306 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) e ≥3 mg/kg/d nel cane (pari a 0.5 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si sono verificate alterazioni dell'apparato riproduttivo maschile nei testicoli/epididimi (riduzione del peso degli organi, atrofia o degenerazione, riduzione del numero di cellule germinali, ipospermia o anomalia nelle forme degli spermatozoi). Si sono rilevate alterazioni dell'apparato riproduttivo femminile del topo e del cane con la somministrazione di ≥10 mg/kg/d (all'incirca pari all'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), tra cui segni di ritardo nella maturità sessuale, riduzione o assenza dei corpi lutei, riduzione del peso dell'utero e atrofia uterina.
Nei topi maschi, axitinib a dosi fino a 100 mg/kg/d non ha prodotto alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità. Dopo almeno 70 giorni di trattamento con axitinib a dosi ≥30 mg/kg/d (all'incirca pari a 72 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si è tuttavia osservata una riduzione del peso dei testicoli, della densità degli spermatozoi e della conta degli spermatozoi. A seguito della somministrazione di 10 mg/kg/d (all'incirca pari a 21 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), nei topi maschi non si sono manifestati effetti indesiderati sulla riproduzione. Nei topi femmina, dopo almeno 15 giorni di trattamento a tutte le dosi testate (≥30 mg/kg/d, all'incirca pari a 64 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si è constatata una ridotta fertilità e una ridotta vitalità embrionale.
Tossicità per lo sviluppo
Nella prole di topi in gravidanza esposti ad axitinib a una dose orale di 3 mg/kg/d (all'incirca pari a 3 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), si è verificato un aumento nella comparsa di palatoschisi e frequenti alterazioni dell'ossificazione dello scheletro. A dosi di 1 mg/kg/d (all'incirca pari all'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata), non si sono verificate alterazioni fetali nei topi.
Tossicità negli animali in fase di crescita
È stata osservata displasia della fisi in topi e cani in fase di crescita che hanno ricevuto axitinib a dosi ≥30 mg/kg/d (all'incirca pari a 37 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) per almeno un mese; l'incidenza e la gravità si sono mostrate dose-dipendenti e gli effetti sono risultati reversibili a seguito della sospensione del trattamento. Nei topi esposti a dosi di axitinib ≥10 mg/kg/d (all'incirca pari a 9 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) per almeno un mese, si sono manifestate carie dentali; a seguito dell'interruzione del trattamento, si sono osservati solo alcuni casi residui, indice di parziale reversibilità. Displasie della fisi sono state rilevate dopo un mese di somministrazione di axitinib a una dose senza effetto osservabile di 10 mg/kg/d nei topi (all'incirca pari a 8 volte l'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata) e di 10 mg/kg/d nei cani (all'incirca pari all'AUC nell'uomo alla dose iniziale raccomandata). Non è stata definita la dose senza effetto osservabile per la carie negli incisivi dei topi.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a una temperatura superiore a 30 °C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
69290 (Swissmedic)
Confezioni
Axitinib Spirig HC, compresse rivestite con film da 1 mg: 28, 56 (blister). [A]
Axitinib Spirig HC, compresse rivestite con film da 3 mg: 28 (blister). [A]
Axitinib Spirig HC, compresse rivestite con film da 5 mg: 28, 56 (blister). [A]
Axitinib Spirig HC, compresse rivestite con film da 7 mg: 28 (blister). [A]
Titolare dell’omologazione
Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
Stato dell'informazione
Settembre 2025.