Inflectra^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Infliximabum.

Prodotto in ibridomi murini Sp2/0 geneticamente modificati.

Sostanze ausiliarie

Saccharum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii phosphas dihydricus, polysorbatum 80, pro vitro corresp. natrium 2,0 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Uso endevenoso.

Un flaconcino contiene 100 mg di infliximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide

Inflectra è indicato, in associazione con il metotrexato, per ridurre i segni e i sintomi, migliorare la funzionalità fisica e rallentare la progressione delle lesioni articolari strutturali nei pazienti adulti con malattia in fase attiva che hanno presentato una risposta insufficiente al metotrexato e nei pazienti adulti con malattia in fase attiva e progressiva grave senza precedente trattamento con metotrexato o altri DMARD. Inflectra deve essere prescritto esclusivamente da medici con esperienza nella cura di pazienti con artrite reumatoide attiva.

Artrite psoriasica

Inflectra è indicato per ridurre i segni e i sintomi dell'artrite nei pazienti con artrite psoriasica in fase attiva la cui risposta ad altri medicamenti modificanti la malattia è stata insufficiente.

Morbo di Bechterew/spondilite anchilosante

Inflectra è indicato per ridurre i segni e i sintomi e per migliorare la funzionalità fisica nei pazienti adulti con malattia in fase attiva grave che non hanno risposto alla terapia convenzionale (fisioterapia, FANS).

Morbo di Crohn negli adulti e nei bambini/adolescenti

Adulti (≥18 anni di età)

Inflectra è indicato per il trattamento del morbo di Crohn in fase attiva moderata a grave nei pazienti adulti che non hanno risposto a un trattamento convenzionale completo e adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori. Lo scopo della terapia è quello di ridurre i sintomi e mantenere la remissione clinica.

Trattamento del morbo di Crohn fistolizzante grave nei pazienti adulti che non hanno risposto a una terapia convenzionale completa e adeguata (comprendente antibiotici, drenaggio e immunosoppressori).

Bambini e adolescenti (6-17 anni di età)

Inflectra è indicato per il trattamento del morbo di Crohn in fase attiva a decorso grave nei bambini e negli adolescenti che non hanno risposto, non tollerano o presentano una controindicazione medica al trattamento convenzionale completo e adeguato. Infliximab è stato studiato solo in associazione con una terapia immunosoppressiva convenzionale.

Colite ulcerosa negli adulti e nei bambini/adolescenti

Adulti (≥18 anni di età)

Inflectra è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva moderata a grave nei pazienti adulti che hanno presentato una risposta insufficiente o un'intolleranza a una terapia convenzionale completa e adeguata, comprendente 5-ASA, corticosteroidi e 6-MP o AZA.

Bambini e adolescenti (6-17 anni di età)

Inflectra è indicato nel trattamento della colite ulcerosa in fase attiva moderata a grave nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni che hanno presentato una risposta insufficiente a una terapia convenzionale, comprendente corticosteroidi e 6-MP o AZA, o che presentano un'intolleranza o una controindicazione a tali terapie.

Psoriasi

Inflectra è indicato nei pazienti adulti con psoriasi a placche moderata a grave per i quali la fototerapia o i trattamenti sistemici consolidati si sono dimostrati inadeguati o insufficienti. La sicurezza e l'efficacia di un trattamento della durata superiore a un anno non sono state studiate.

Posologia/Impiego

Il trattamento con infliximab deve essere avviato e monitorato da medici qualificati, con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di artrite reumatoide, artrite psoriasica, morbo di Bechterew, malattie intestinali infiammatorie o psoriasi. Le infusioni di infliximab devono essere somministrate da professionisti sanitari qualificati e istruiti nel riconoscimento delle reazioni infusionali, inclusa l'anafilassi. Devono essere disponibili misure di emergenza adeguate.

A discrezione del medico curante, il trattamento con Inflectra può essere posticipato se il paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico pianificato (vedere rischio di complicazione procedurale sotto «Effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali»/«Altro»), tenendo conto della lunga emivita di infliximab.

Infliximab viene somministrato per via endovenosa.

I pazienti devono essere monitorati per almeno 1-2 ore dopo l'infusione, per verificare l'eventuale presenza di effetti collaterali. Devono essere disponibili medicamenti, una cannula per intubazione e altro materiale idoneo per il trattamento di eventuali reazioni infusionali acute (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Deve essere disponibile un equipaggiamento d'emergenza comprendente p.es. adrenalina, antistaminici, corticosteroidi e strumenti adeguati per la respirazione artificiale. I pazienti possono essere pretrattati, ad esempio con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo, oppure si può ridurre la velocità di infusione, per abbassare il rischio di reazioni infusionali, specialmente se tali reazioni sono già comparse in precedenza.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Artrite reumatoide

Inizialmente viene somministrata una dose di 3 mg/kg come infusione endovenosa per 2 ore. Seguono altre infusioni alla dose di 3 mg/kg, 2 e 6 settimane dopo la prima infusione, poi ogni 8 settimane.

Infliximab deve essere somministrato in combinazione con il metotrexato. Non sono disponibili esperienze sulla combinazione di infliximab e immunosoppressori o DMARD diversi dal metotrexato.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene ottenuta di solito entro un periodo di trattamento di 12 settimane. Se un paziente non risponde adeguatamente o non risponde più dopo questo periodo, si può prendere in considerazione l'aumento graduale della dose di circa 1,5 mg/kg, fino ad un massimo di 7,5 mg/kg, ogni 8 settimane. In alternativa, può essere presa in considerazione la somministrazione di 3 mg/kg ogni 4 settimane. Se è stata ottenuta una risposta sufficiente, i pazienti devono continuare il trattamento alla dose o alla frequenza di somministrazione scelta. Nei pazienti che non presentano alcun segno di efficacia terapeutica nelle prime 12 settimane o dopo l'aggiustamento della dose, si deve riconsiderare attentamente la continuazione della terapia.

Artrite psoriasica

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore. Alla prima infusione seguono altre infusioni alla dose di 5 mg/kg dopo 2 e 6 settimane, poi ogni 8 settimane. L'efficacia di una dose di 3 mg/kg non è stata studiata. Quando si associano infliximab e metotrexato, si deve tenere conto di una epatotossicità cumulativa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»/«Disturbi epatobiliari»).

Morbo di Bechterew/spondilite anchilosante

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore. Alla prima infusione, seguono altre infusioni alla dose di 5 mg/kg dopo 2 e 6 settimane, poi ogni 6-8 settimane. In assenza di risposta alla terapia dopo 6 settimane (cioè dopo 2 dosi), non vanno effettuate ulteriori terapie con infliximab.

Morbo di Crohn

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore. La prosecuzione del trattamento con infliximab nei pazienti che non hanno risposto alla terapia entro 2 settimane dall'infusione iniziale non è supportata dai dati disponibili. Per i pazienti che hanno risposto alla terapia sono disponibili le seguenti alternative per la prosecuzione del trattamento:

·Terapia di mantenimento: ulteriori infusioni di 5 mg/kg 2 e 6 settimane dopo la dose iniziale, seguite da infusioni ogni 8 settimane.

·Ripetizione della terapia: infusione di 5 mg/kg in caso di recidiva dei sintomi della malattia (vedere «Nuova somministrazione nel morbo di Crohn e nell'artrite reumatoide» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da morbo di Crohn fistolizzante che non hanno risposto sufficientemente alla terapia convenzionale si deve somministrare una prima infusione di 5 mg/kg, seguita da due ulteriori infusioni di 5 mg/kg a intervalli di 2 e 6 settimane dalla prima infusione. Successivamente, il trattamento deve essere mantenuto a intervalli di 8 settimane, con infusioni di 5 mg/kg ciascuna.

Colite ulcerosa

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguita da altre infusioni di 5 mg/kg a 2 e 6 settimane dalla prima, poi ogni 8 settimane.

Nei pazienti non responsivi, il trattamento con infliximab dovrebbe essere interrotto dopo 14 settimane.

In caso di trattamento a lungo termine di oltre un anno si deve effettuare regolarmente una valutazione del rapporto rischio/beneficio per ciascun singolo paziente (vedere «Effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali»), perché l'esperienza sul trattamento di oltre un anno si basa solo su un numero limitato di pazienti.

Psoriasi

Si somministra una dose di 5 mg/kg come infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, seguita da ulteriori infusioni di 5 mg/kg 2 e 6 settimane dopo l'infusione iniziale. Successivamente, il trattamento deve essere mantenuto a intervalli di 8 settimane, con infusioni di 5 mg/kg ciascuna. In mancanza di risposta entro 14 settimane, il trattamento dovrebbe essere interrotto. La sicurezza e l'efficacia di un trattamento della durata superiore a un anno non sono state studiate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati specifici su questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati specifici su questa popolazione di pazienti.

Pazienti anziani (≥65 anni di età)

Non sono stati condotti studi specifici su questa popolazione di pazienti. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni su questa popolazione di pazienti, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti (6-17 anni di età)

Colite ulcerosa e morbo di Crohn in fase attiva grave

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg/kg come infusione endovenosa somministrata nell'arco di 2 ore, seguita da ulteriori infusioni di 5 mg/kg 2 e 6 settimane dopo l'infusione iniziale. Successivamente viene effettuata la terapia di mantenimento, con infusioni di 5 mg/kg ciascuna a intervalli di 8 settimane.

I dati attualmente disponibili non depongono a favore della continuazione del trattamento con infliximab nei pazienti pediatrici che non hanno risposto al trattamento entro 10 settimane dall'infusione iniziale.

Esistono pochi dati disponibili per la colite ulcerosa nella popolazione pediatrica, rispetto agli adulti, in particolare nei bambini di età inferiore agli 11 anni, e un'esperienza limitata nel trattamento per più di 1 anno della colite ulcerosa.

La sicurezza e l'efficacia di infliximab nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state esaminate.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, morbo di Bechterew, psoriasi

Non sono disponibili dati sul trattamento dei bambini e degli adolescenti. I dati farmacocinetici attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Farmacocinetica»; tuttavia, non è possibile fornire una raccomandazione posologica.

Durata ridotta dell'infusione per tutte le indicazioni negli adulti

In pazienti adulti accuratamente selezionati, che hanno tollerato almeno 3 infusioni iniziali di infliximab di 2 ore di durata (fase di induzione) e che ricevono una terapia di mantenimento, può essere presa in considerazione la somministrazione delle infusioni successive con una durata ridotta, tuttavia non inferiore a 1 ora. Se si verifica una reazione infusionale correlata a una ridotta durata d'infusione, si potrebbe prendere in considerazione una velocità d'infusione più bassa per le future infusioni. Infusioni abbreviate a dosi superiori a 6 mg/kg non sono state studiate (vedere «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nel morbo di Crohn e nell'artrite reumatoide

Se i segni e i sintomi della malattia ricompaiono, infliximab può essere nuovamente somministrato entro 16 settimane dall'ultima infusione. La nuova somministrazione di infliximab dopo un intervallo di tempo di 2-4 anni senza somministrazione del medicamento è stata correlata a una reazione di ipersensibilità ritardata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati») in 10 pazienti con morbo di Crohn.

Non è noto il rischio di una reazione di ipersensibilità ritardata in seguito a una nuova somministrazione dopo un intervallo di tempo da 16 settimane a 2 anni senza somministrazione del medicamento. Pertanto, una nuova somministrazione dopo un intervallo di 16 settimane senza somministrazione del medicamento non può essere raccomandata.

Nuova somministrazione nell'artrite psoriasica

Non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia con uno schema di somministrazione diverso da quello ogni 8 settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nel morbo di Bechterew

Attualmente sono disponibili solo dati su uno schema di somministrazione ogni 6 settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nella colite ulcerosa

Non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia con uno schema di somministrazione diverso da quello ogni 8 settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nuova somministrazione nella psoriasi

L'esperienza sulla terapia intermittente con infliximab dopo un periodo senza trattamento, in uno studio di estensione a lungo termine in aperto sulla psoriasi, indica una maggiore incidenza di reazioni infusionali, rispetto alla continuazione del trattamento di mantenimento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni

Infliximab è controindicato nei pazienti con tubercolosi o altre infezioni gravi, quali sepsi, ascessi o infezioni opportunistiche.

Iinfliximab è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca moderata o grave (classe NYHA III-IV).

Infliximab non deve essere somministrato nei pazienti con intolleranza nota al principio attivo, ad altre proteine murine o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni infusionali e ipersensibilità

Infliximab è stato associato a reazioni infusionali acute e a reazioni di ipersensibilità ritardata che differiscono nel momento di comparsa. Pertanto, tutti i pazienti che ricevono infliximab vanno monitorati per almeno un'ora dopo l'infusione, per verificare l'eventuale comparsa di possibili effetti collaterali.

Durante l'infusione o poche ore dopo l'infusione possono comparire reazioni infusionali acute quali febbre, prurito, orticaria, ipotensione arteriosa, dispnea e/o raramente broncospasmo ed edema laringeo e faringeo, con frequenza di manifestazione più elevata durante la prima e la seconda infusione. Se si verificano reazioni infusionali acute, l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Alcune di queste reazioni sono state descritte come reazioni anafilattiche. Per un uso immediato, devono essere disponibili medicamenti (p.es. antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e/o paracetamolo), una maschera respiratoria, una cannula per intubazione e altro materiale indicato per il trattamento di queste reazioni. I pazienti possono essere pretrattati, ad esempio con antistaminici, idrocortisone e/o paracetamolo, per evitare le lievi reazioni transitorie.

In relazione a tali reazioni infusionali acute, sono stati osservati anche eventi cerebrovascolari entro circa 24 ore dall'infusione.

Reazioni di ipersensibilità mediate da anticorpi

Si possono formare anticorpi contro l'infliximab (vedere «Effetti indesiderati», sezione «Reazioni correlate all'infusione») che possono causare reazioni allergiche serie. I pazienti che durante il trattamento con infliximab non ricevono immunosoppressori presentano un rischio potenzialmente maggiore di formare questi anticorpi. Questi anticorpi non sempre possono sempre essere rilevati nei campioni di siero. Se compaiono reazioni serie, si deve istituire un trattamento sintomatico e interrompere la somministrazione di ulteriori infusioni di infliximab.

Reazioni in caso di nuova somministrazione dopo un intervallo senza trattamento con infliximab

In generale, vanno attentamente valutati i benefici e i rischi di una ripresa della terapia con infliximab dopo un intervallo senza trattamento.

Una reazione di ipersensibilità ritardata è stata osservata in un numero significativo di pazienti affetti da morbo di Crohn (25% in uno studio clinico) che hanno ricevuto un nuovo trattamento con infliximab dopo un periodo di 2-4 anni senza infliximab. I segni e i sintomi comprendevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o eruzione cutanea entro 12 giorni dalla ripetizione del trattamento. In alcuni pazienti, sono stati osservati anche prurito, edema del viso, delle mani o delle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e/o cefalea. Queste reazioni sono state talvolta descritte come reazioni simili alla malattia da siero. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente un medico, qualora osservino eventuali effetti collaterali ritardati.

Se i pazienti vengono trattati di nuovo dopo un lungo periodo di tempo, devono essere strettamente monitorati per rilevare sintomi e segni di un'eventuale reazione di ipersensibilità ritardata. In tali casi, si deve tenere conto delle informazioni riportate nella sezione «Posologia/impiego» («Nuova somministrazione...»).

In uno studio sulla psoriasi, una terapia di reinduzione (3 infusioni) con infliximab, dopo un intervallo senza trattamento, ha comportato una maggiore incidenza di reazioni infusionali serie durante la terapia di reinduzione (vedere «Effetti indesiderati»), rispetto ad altri studi sull'artrite reumatoide, sulla psoriasi e sul morbo di Crohn, in cui dopo un intervallo senza trattamento era stata somministrata una terapia di mantenimento senza fase di reinduzione. Se nella psoriasi si interrompe la terapia di mantenimento con Iinfliximab, la si deve riprendere come dose singola seguita dalla terapia di mantenimento. In generale, vanno attentamente valutati i benefici e i rischi di una ripresa della terapia con infliximab dopo un intervallo senza trattamento, soprattutto in caso di una terapia di reinduzione alle settimane 0, 2 e 6.

Infezioni

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. I dati sperimentali mostrano che il TNFα è importante per combattere le infezioni intracellulari. Secondo l'esperienza clinica, in alcuni pazienti trattati con infliximab le difese immunitarie sono indebolite. È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l'uso di infliximab in pazienti con un'infezione cronica o con infezioni ricorrenti all'anamnesi.

Bisogna tener conto del fatto che il blocco del TNFα può mascherare i sintomi di un'infezione, p.es. la febbre. Il tempestivo riconoscimento di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi e di manifestazioni cliniche tipiche di infezioni rare e insolite è fondamentale per evitare ritardi nella diagnosi e nel trattamento.

I pazienti che ricevono bloccanti del TNF hanno maggiori probabilità di sviluppare infezioni gravi. Nei pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi e altre infezioni batteriche, tra cui sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive, infezioni virali e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste sono risultate fatali; le infezioni opportunistiche più comunemente riportate, con un tasso di mortalità >5%, comprendono pneumocistosi, candidosi, listeriosi e aspergillosi.

Nei pazienti in trattamento con infliximab sono state osservate infezioni opportunistiche, tra cui tubercolosi, infezioni virali (tra cui herpes simplex, herpes zoster e influenza), infezioni micotiche invasive e altre infezioni, quali sepsi e polmonite.

I benefici e i rischi del trattamento con infliximab vanno attentamente valutati prima di iniziare la terapia, qualora il paziente abbia vissuto o viaggiato in una regione in cui sono endemiche le infezioni micotiche invasive, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi.

Se si sviluppa una malattia sistemica grave in pazienti trattati con infliximab, si deve sospettare un'infezione micotica invasiva come aspergillosi, candidosi, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi. Le infezioni micotiche invasive possono manifestarsi come una malattia disseminata piuttosto che localizzata, e i test antigenici e anticorpali possono risultare negativi in alcuni pazienti con infezione attiva. Va presa in considerazione una terapia antimicotica empirica adeguata, effettuando contemporaneamente accertamenti diagnostici. La decisione di somministrare una terapia antimicotica empirica deve essere presa, se possibile, dopo aver consultato un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni micotiche invasive e tenendo conto dei rischi di un'infezione micotica grave e della terapia antimicotica.

Durante il trattamento con infliximab, sono stati osservati casi di tubercolosi attiva (florida), compresa la tubercolosi disseminata, e alcuni casi con localizzazione extrapolmonare insolita, di cui alcuni con esito fatale.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab, i pazienti devono essere esaminati per escludere una eventuale tubercolosi attiva o inattiva (latente). Viene quindi raccolta una anamnesi dettagliata, che include la tubercolosi nell'anamnesi personale o un possibile precedente contatto con la tubercolosi e un precedente e/o attuale trattamento immunosoppressivo. In tutti i pazienti bisogna condurre test di screening, come il test cutaneo della tubercolina e la radiografia del torace (a seconda delle raccomandazioni locali). Bisogna ricordare che il test della tubercolina può dare dei risultati falsi negativi, specialmente nei pazienti con malattie gravi o immunosoppressi. I pazienti con infezioni e/o ascessi clinicamente manifesti devono essere trattati prima di iniziare la terapia con infliximab.

Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con infliximab non deve essere iniziata. In caso di tubercolosi inattiva (latente), prima di iniziare il trattamento con infliximab deve essere avviata una terapia antitubercolare preventiva, secondo le raccomandazioni locali. Una terapia della tubercolosi prima dell'inizio del trattamento con infliximab deve essere presa in considerazione anche nei pazienti con un'anamnesi di tubercolosi latente o attiva, se non è possibile confermare la precedente esecuzione di un adeguato trattamento della tubercolosi. In queste situazioni, va valutato molto attentamente il rapporto beneficio/rischio di infliximab. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo il trattamento con infliximab per possibili infezioni, tra cui la tubercolosi miliare.

Il trattamento della tubercolosi deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con infliximab nei pazienti che presentano fattori di rischio multipli o molto significativi per l'infezione tubercolare e con un test negativo per la tubercolosi latente. La decisione di avviare una terapia antitubercolare in questi pazienti deve essere presa solo dopo aver consultato un medico esperto nel trattamento della tubercolosi e tenendo conto dei rischi della tubercolosi latente e della terapia antitubercolare.

Durante e dopo il trattamento della tubercolosi latente, sono stati riportati alcuni casi di tubercolosi attiva in pazienti trattati con infliximab.

La soppressione del TNFα può mascherare i segni di un'infezione, quali febbre, brividi o deterioramento delle condizioni generali di salute. I pazienti devono essere informati di questo. Il trattamento con infliximab va interrotto se compare un'infezione grave o una sepsi. Siccome l'eliminazione di infliximab può richiedere fino a sei mesi, è importante un attento monitoraggio dei pazienti durante questo periodo.

Bisogna raccomandare a tutti i pazienti di consultare il medico in caso di sintomi sospetti di tubercolosi, quali tosse persistente, riduzione della forza, perdita di peso o febbricola durante o dopo il trattamento con infliximab.

È disponibile un'esperienza solo limitata sulla conduzione di interventi chirurgici in sicurezza su pazienti che ricevono infliximab. Quando si pianifica un intervento chirurgico si deve tener conto della lunga emivita di infliximab. I pazienti che necessitano di un intervento chirurgico durante il trattamento con infliximab vanno strettamente monitorati per rilevare eventuali infezioni.

Riattivazione di epatite B (HBV)

La riattivazione dell'epatite B è stata osservata in pazienti portatori cronici di questo virus, trattati con un antagonista del TNF, tra cui l'infliximab. Alcuni casi sono risultati fatali. I pazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da HBV prima di iniziare una terapia con immunosoppressivi, compreso infliximab. Ai pazienti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Durante la terapia e per diversi mesi dopo la fine della terapia, i portatori di HBV che necessitano di un trattamento con infliximab devono essere attentamente monitorati, per individuare eventuali segni e sintomi di un'infezione attiva da HBV. Non sono disponibili dati sufficienti sul trattamento con una terapia antivirale associata a un antagonista del TNF per prevenire la riattivazione dell'HBV in pazienti portatori di HBV. Nei pazienti in cui si verifica una riattivazione dell'HBV, si dovrebbe interrompere la terapia con infliximab e avviare una terapia antivirale efficace con adeguato trattamento di supporto.

Uso concomitante con altri medicamenti biologici

Anakinra: sono state osservate gravi infezioni e neutropenia in studi clinici con somministrazione concomitante di anakinra e di un altro inibitore del TNF, l'etanercept. Non è stato osservato alcun beneficio clinico aggiuntivo rispetto all'uso del solo etanercept. Il tipo degli effetti collaterali osservati con l'associazione di etanercept e terapia con anakinra suggerisce che le stesse tossicità possano insorgere anche in caso di associazione dell'anakinra con altri inibitori del TNF. Pertanto, l'associazione di infliximab e anakinra non è raccomandata.

Abatacept: negli studi clinici, l'uso concomitante degli inibitori del TNF con l'abatacept è stato associato a un aumento del rischio di infezioni, anche gravi, rispetto alla somministrazione del solo inibitore del TNF, senza un aumento del beneficio clinico. A causa del tipo degli effetti collaterali riportati per l'associazione di inibitori del TNF e abatacept, l'associazione di infliximab e abatacept non è raccomandata.

Altri medicamenti biologici: le informazioni sull'uso concomitante di infliximab con altri medicamenti biologici diversi da anakinra e abatacept sono limitate, ma non escludono la possibilità di un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati, comprese le infezioni gravi. L'associazione di infliximab con altri medicamenti biologici non è quindi raccomandata.

Passaggio tra diversi DMARD biologici

Il passaggio da un medicamento biologico all'altro va effettuato con cautela, perché la sovrapposizione delle attività biologiche può aumentare ulteriormente il rischio di infezione.

Reazione ematologica

Ci sono stati casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia in pazienti che avevano ricevuto inibitori del TNF, tra cui l'infliximab. È necessaria cautela nei pazienti con citopenia significativa, attuale o all'anamnesi.

Processi autoimmuni

L'infliximab e altri principi attivi che inibiscono il TNFα possono raramente scatenare malattie autoimmuni (tra cui sindromi lupoidi).

Se dopo il trattamento con infliximab compaiono sintomi che indicano una sindrome lupoide, e se il test anticorpale risulta positivo al DNA a doppia catena, il trattamento dovrebbe essere interrotto (vedere «Effetti indesiderati»).

Vaccinazioni

In generale, durante la terapia con Inflectra bisogna presumere una risposta vaccinale attenuata.

Prima di iniziare la terapia con Inflectra, si raccomanda di aggiornare, possibilmente in tutti i pazienti, tutte le vaccinazioni secondo le attuali linee guida vaccinali.

In un sottogruppo di pazienti dello studio ASPIRE è stato osservato, in una percentuale di pazienti simile in tutti i gruppi di trattamento, un raddoppio effettivo dei titoli in risposta a un vaccino pneumococcico polivalente; ciò dimostra che infliximab non ha compromesso le risposte immunitarie umorali indipendenti dalle cellule T.

Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi

Sono disponibili dati limitati sulla risposta ai vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezioni tramite vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi può portare a infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. La somministrazione concomitante di vaccini vivi e infliximab non è raccomandata. La terapia con Inflectra va condotta solo dopo un sufficiente intervallo di sicurezza dalle vaccinazioni con vaccini vivi.

Neonati esposti in utero

Un esito fatale dovuto a infezione disseminata da bacillo di Calmette-Guérin (BCG) dopo vaccinazione BCG è stato riportato in un lattante esposto all'infliximab in utero. Si raccomanda un periodo di attesa di dodici mesi dalla nascita, prima di somministrare vaccini vivi in lattanti esposti all'infliximab in utero, tranne se nel lattante non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab. La somministrazione di vaccini vivi prima del 12° mese di vita può essere presa in considerazione, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico di una somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Esposizione dei lattanti attraverso il latte materno

La somministrazione di vaccini vivi ai lattanti che vengono allattati al seno mentre la madre è in trattamento con infliximab non è raccomandata. Se non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab nel lattante, si può prendere in considerazione la somministrazione di vaccini vivi nei lattanti che vengono allattati al seno, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Agenti terapeutici infettivi

L'uso di altri agenti terapeutici infettivi, come i batteri vivi attenuati (p.es. instillazione di BCG nella vescica per il trattamento del cancro), può causare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non somministrare agenti terapeutici infettivi nei pazienti trattati con infliximab.

Disturbi neurologici

L'infliximab e altri principi attivi che inibiscono il TNFα sono stati associati a rari casi di crisi convulsive e alla prima comparsa o all'esacerbazione di sintomi clinici e/o dell'evidenza radiografica di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, tra cui la sclerosi multipla e la neurite ottica, e di malattie demielinizzanti periferiche, tra cui la sindrome di Guillain-Barré (vedere «Effetti indesiderati»). Infliximab va prescritto con cautela nei pazienti con questi disturbi neurologici e, se compaiono questi disturbi, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia.

Disturbi epatobiliari

Dopo l'introduzione sul mercato di infliximab, sono stati osservati casi di ittero e di epatite non infettiva, alcuni dei quali con caratteristiche di epatite autoimmune. Ci sono stati casi isolati di insufficienza epatica che hanno richiesto un trapianto di fegato o sono stati fatali. Effetti indesiderati epatici gravi sono comparsi tra le 2 settimane e oltre un anno dall'inizio del trattamento con infliximab. In diversi casi, questi effetti indesiderati epatici gravi non sono stati preceduti da aumenti dei valori epatici. Tuttavia, questi valori devono essere determinati a intervalli regolari durante il trattamento con infliximab, soprattutto quando viene associato al metotrexato.

I pazienti devono essere informati della rara insorgenza di disturbi epatici durante il trattamento con infliximab. Se si manifestano ittero, urine scure, dolori addominali a destra, febbre e intensa stanchezza, devono consultare immediatamente il medico. Non è stato stabilito alcun nesso causale tra infliximab e questi episodi. I pazienti con sintomi o segni di disfunzione epatica devono essere esaminati per escludere la presenza di danni epatici. In presenza di ittero e/o di un aumento della ALT ≥5 volte sopra la norma, si deve interrompere la somministrazione di infliximab ed effettuare un attento esame delle condizioni di anomalia.

Per la possibilità di una riattivazione dell'epatite B (HBV), vedere sopra («Infezioni»).

Linfomi e tumori maligni

Negli studi clinici controllati su tutti i bloccanti del TNF, nei pazienti che avevano ricevuto un bloccante del TNF sono state osservate più neoplasie maligne, compresi casi di linfoma, che nei pazienti che avevano ricevuto sostanze di controllo. Negli studi clinici su infliximab in pazienti con artrite reumatoide, morbo di Crohn, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e colite ulcerosa, l'incidenza dei linfomi nei pazienti trattati con infliximab era più elevata di quella attesa nella popolazione generale, ma i linfomi erano rari. Inoltre, anche in assenza di un trattamento con un bloccante del TNF sussiste un aumentato rischio di fondo di linfoma nei pazienti con artrite reumatoide o morbo di Crohn, se è presente per un lungo periodo di tempo una malattia infiammatoria altamente attiva e/o nel trattamento a lungo termine con immunosoppressori; questo rende più difficile la valutazione del rischio.

Negli studi clinici controllati sui bloccanti del TNF, incluso infliximab, è stato osservato un maggior numero di neoplasie maligne diverse dal linfoma nei pazienti che avevano ricevuto un bloccante del TNF, rispetto al gruppo di controllo. Non sono disponibili risultati di studi che abbiano incluso pazienti con una storia di neoplasie maligne o studi nei quali sia stata continuata la terapia con infliximab in pazienti che si erano ammalati di una neoplasia maligna. Pertanto, è necessaria una particolare cautela quando si decide di trattare tali pazienti con infliximab.

In uno studio di ricerca clinica che valutava l'uso di infliximab in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata a grave, sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con infliximab che nei pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano una storia di forti fumatori. Il trattamento dei pazienti ad aumentato rischio di malattie maligne dovute alla forte abitudine al fumo deve essere attentamente ponderato.

In base alle attuali conoscenze, non si può escludere un aumento del rischio di linfomi e altre neoplasie maligne nei pazienti in trattamento con un bloccante del TNF (vedere «Effetti indesiderati»). Il trattamento con un bloccante del TNF in pazienti con una neoplasia maligna all'anamnesi o la prosecuzione del trattamento in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna devono essere attentamente valutati.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di linfomi epatosplenici a cellule T in pazienti trattati con bloccanti del TNF, tra cui l'infliximab. Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso molto aggressivo e per lo più fatale. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento con azatioprina o 6-mercaptopurina (6-MP) insieme o poco prima di un bloccante del TNF. La stragrande maggioranza dei casi con infliximab è stata osservata in pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte dei casi è stata riportata in adolescenti o giovani maschi adulti. Casi di linfoma epatosplenico a cellule T sono stati riportati anche in pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa che avevano ricevuto azatioprina o 6-MP e non erano stati trattati con infliximab. Nei pazienti in terapia immunosoppressiva con azatioprina o 6-MP deve essere attentamente valutata la necessità di continuare la terapia immunosoppressiva prima di iniziare e durante il trattamento con infliximab, in considerazione dei potenziali rischi della terapia concomitante.

Non si può escludere un rischio di sviluppo di un linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab (vedere «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati melanomi e carcinomi a cellule di Merkel nei pazienti trattati con bloccanti del TNF, tra cui infliximab (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare regolarmente degli esami della cute in tutti i pazienti, soprattutto in quelli con fattori di rischio per le neoplasie cutanee maligne.

In uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione con i dati di circa 47'000 pazienti affetti da artrite reumatoide e di 330'000 persone della popolazione generale, registrati nel Registro sanitario nazionale svedese¹, è stato rilevato un aumento di 2-3 volte dell'incidenza di carcinoma cervicale nelle donne affette da artrite reumatoide trattate con infliximab, rispetto alle pazienti mai trattate con medicamenti biologici o alla popolazione generale, comprese le donne di età superiore ai 60 anni. Non si può escludere una relazione causale tra infliximab e carcinoma cervicale. Le donne in trattamento con infliximab, comprese quelle di età superiore ai 60 anni, devono continuare a sottoporsi a esami di prevenzione.

¹ The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register e The Prescribed Drug Register.

Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un aumentato rischio di displasia o di carcinoma del colon (p.es. pazienti con colite ulcerosa di lunga durata o colangite sclerosante primaria), o con anamnesi di displasia o di carcinoma del colon, devono essere esaminati a intervalli regolari per escludere la presenza di displasia, prima del trattamento e nel corso della malattia. I controlli devono includere una colonscopia e delle biopsie, secondo le raccomandazioni locali. Sulla base dei dati attualmente disponibili, non è possibile stabilire se il trattamento con infliximab influisca sul rischio di sviluppo di displasia o carcinoma del colon (vedere «Effetti indesiderati»). Siccome non è certo il potenziale aumento del rischio di cancro nei pazienti con displasie di nuova diagnosi trattati con infliximab, i rischi e i benefici per ciascun paziente vanno attentamente valutati e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.

Linfomi e tumori maligni nei bambini

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di tumori maligni, alcuni dei quali mortali, in bambini, adolescenti o giovani adulti (fino a 22 anni d'età) che avevano ricevuto dei bloccanti del TNF (inizio della terapia ≤18 anni), tra cui l'infliximab, per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile, del morbo di Crohn o di altre malattie. In circa la metà dei casi si trattava di linfomi. Negli altri casi si trattava di vari tumori maligni, anche di quelli che non si osservano normalmente nei bambini e negli adolescenti. La maggior parte dei pazienti riceveva contemporaneamente immunosoppressori quali il metotrexato, l'azatioprina o la 6-mercaptopurina. Il ruolo dei bloccanti del TNF nello sviluppo di tumori maligni nei bambini e negli adolescenti rimane poco chiaro.

Leucemia

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di leucemia acuta o cronica correlati all'uso di bloccanti del TNF nell'artrite reumatoide e in altre indicazioni. Anche senza trattamento con un bloccante del TNF, i pazienti con artrite reumatoide possono presentare un rischio maggiore (circa 2 volte) di leucemia rispetto alla popolazione generale.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve a grave (NYHA III/IV) trattati con dosi fino a 5 mg/kg (vedere anche «Effetti indesiderati») non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza dei decessi o del peggioramento dell'insufficienza. Tuttavia, non si può escludere la comparsa di tali effetti collaterali a questa o a dosi più basse, o nei casi di insufficienza lieve (NYHA I/II), soprattutto nella terapia a lungo termine. Per questo motivo, infliximab deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza cardiaca solo con la massima cautela e dopo aver ponderato tutte le altre opzioni terapeutiche. In questo caso non si deve superare la dose di 5 mg/kg. Se si trattano con infliximab i pazienti con insufficienza cardiaca, li si deve monitorare attentamente durante la terapia. Durante la fase post-marketing sono stati riportati anche casi isolati di insufficienza cardiaca in pazienti senza patologie cardiache preesistenti note. Il trattamento va sospeso se compaiono nuovi sintomi o un peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Uso nei pazienti anziani (≥65 anni di età)

La limitata esperienza clinica con infliximab nei pazienti di età superiore ai 65 anni non ha messo in evidenza alcuna differenza di efficacia clinica rispetto ai pazienti dai 18 ai 64 anni di età. L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento con infliximab è più elevata rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni. Inoltre, siccome nella popolazione anziana l'incidenza delle infezioni è generalmente più elevata e la funzionalità del fegato, dei reni o del cuore è spesso ridotta, è necessaria cautela nel trattamento di pazienti anziani.

Uso in pediatria

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 17 anni con spondilite anchilosante e artrite psoriasica, il trattamento con infliximab non è stato studiato. Il trattamento con infliximab nei bambini di età inferiore a 6 anni con morbo di Crohn e colite ulcerosa non è stato studiato.

Prima di iniziare il trattamento con infliximab nei bambini, è necessario verificare lo stato vaccinale (vedere anche la rubrica «Vaccinazioni»).

Altro

Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di infliximab. Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso del trattamento con Inflectra deve essere strettamente monitorato per le complicazioni infettive e non infettive e devono essere adottate misure appropriate (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

La mancata risposta al trattamento del morbo di Crohn potrebbe essere dovuta alla presenza di una stenosi fibrotica rigida, che potrebbe richiedere un trattamento chirurgico. Non ci sono dati che indichino che l'infliximab peggiori o causi stenosi fibrotiche.

Contenuto in sodio

Inflectra contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, tuttavia viene diluito in una soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio (vedere «Altre indicazioni - Indicazioni per la manipolazione»).

Interazioni

È stato dimostrato che la formazione di anticorpi contro l'infliximab si riduce quando infliximab viene somministrato in concomitanza con metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina, ma non quando infliximab viene somministrato in concomitanza con i corticosteroidi. Non sono disponibili ulteriori informazioni sulla possibile azione di altri immunosoppressori o sui loro effetti sulla farmacocinetica dell'infliximab. I pazienti che avevano ricevuto in concomitanza anche il metotrexato presentavano concentrazioni sieriche di infliximab lievemente più elevate.

Azatioprina

Sono state osservate interazioni tra infliximab e azatioprina, un profarmaco della 6-mercaptopurina. I pazienti in trattamento continuo con azatioprina hanno evidenziato un aumento transitorio dei livelli di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell'azatioprina) e una diminuzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane dopo l'infusione di infliximab, che è tornata ai livelli precedenti dopo tre mesi. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici quando infliximab viene somministrato in concomitanza con il trattamento con azatioprina o 6-mercaptopurina.

L'associazione di infliximab con altri medicamenti biologici utilizzati nel trattamento delle stesse malattie per cui è indicato infliximab, compresi anakinra e abatacept, non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si raccomanda di somministrare vaccini vivi contemporaneamente a infliximab. Inoltre, si raccomanda di non somministrare vaccini vivi ai lattanti esposti all'infliximab in utero nei 12 mesi dopo la nascita, tranne se nel lattante non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab. La somministrazione di vaccini vivi prima del 12^o mese di vita può essere presa in considerazione, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico di una somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione di vaccini vivi ai lattanti che vengono allattati al seno mentre la madre è in trattamento con infliximab non è raccomandata. Se non è rilevabile alcun livello sierico di infliximab nel lattante, si può prendere in considerazione la somministrazione di vaccini vivi nei lattanti che vengono allattati al seno, se il beneficio della vaccinazione prevale nettamente rispetto al rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi al lattante (vedere«Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Si raccomanda di non somministrare agenti terapeutici infettivi in concomitanza con infliximab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi osservazionali disponibili condotti su donne in gravidanza esposte a infliximab non hanno evidenziato un aumento del rischio di gravi malformazioni nei nati vivi rispetto a donne esposte a medicamenti non biologici. Altri risultati relativi all'esito del parto non sono però risultati coerenti negli studi. In uno studio condotto in un registro delle gravidanze nordamericano in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), l'esposizione a infliximab rispetto all'esposizione a medicamenti non biologici (esposizione materna a infliximab, esposizione materna a medicamenti non biologici: 294, 515) non era associata a un aumento dei tassi di aborti/nati morti, ridotto peso alla nascita, dimensioni ridotte in rapporto all'età gestazionale o infezioni dei lattanti nel primo anno di vita. In un altro studio condotto in Nord Europa in pazienti con e senza MICI, l'esposizione a infliximab in combinazione con immunosoppressori (per lo più corticosteroidi sistemici e azatioprina), ma non la monoterapia con infliximab, rispetto al trattamento sistemico con medicamenti non biologici (nati vivi con esposizione materna a infliximab, nati vivi con esposizione materna a medicamenti non biologici: 270, 6460), era associata a un aumento dei tassi di parti prematuri, dimensioni ridotte in rapporto all'età gestazionale, ridotto peso alla nascita e ospedalizzazione del lattante a causa di un'infezione. Entrambi gli studi presentano potenziali fattori di disturbo (ad es. non è stato controllato l'impiego concomitante di altri medicamenti o trattamenti e non è stata determinata la gravità della malattia).

Non è noto se infliximab possa influenzare il potenziale riproduttivo.

Siccome infliximab non presenta alcuna reazione crociata con il TNFα nelle specie inferiori, non sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione con infliximab stesso negli animali. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo nel topo, in cui è stato utilizzato un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα murino, non è stato osservato alcun segno di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità.

Siccome ci vogliono circa 6 mesi per garantire che infliximab non sia più presente in circolo, si raccomandano misure contraccettive adeguate per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con infliximab.

Come altri anticorpi IgG, l'infliximab attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero di lattanti fino a 12 mesi dopo la nascita. Il significato clinico di bassi livelli sierici di infliximab per lo stato immunitario dei lattanti non è noto.

Dopo l'esposizione in utero all'infliximab, i lattanti possono presentare un aumentato rischio di infezione, comprese le infezioni disseminate con possibile esito mortale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Allattamento

Nell'essere umano l'infliximab è stato rilevato in piccole quantità nel latte materno e nel siero di lattanti dopo esposizione attraverso il latte materno. Dati limitati ricavati dalla letteratura pubblicata hanno riportato che lattanti esposti all'infliximab attraverso il latte materno non presentavano maggiori tassi di infezione e si sono sviluppati normalmente. Nonostante l'esposizione sistemica di un lattante allattato al seno sia presumibilmente ridotta, poiché l'infliximab viene degradato per lo più nel tratto gastrointestinale, non è raccomandato l'impiego di vaccini vivi in lattanti allattati al seno mentre la madre riceve infliximab, escluso il caso in cui nel lattante non siano rilevabili livelli sierici di infliximab.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici con infliximab sono stati osservati effetti collaterali presumibilmente attribuibili al trattamento nel 40% dei pazienti in trattamento con placebo e nel 60% dei pazienti in trattamento con infliximab. Questi effetti collaterali vengono elencati nella tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza (comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1000; molto raro <1/10'000; non nota [la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili]). Le cifre relative alla frequenza si basano sull'aumentata comparsa di effetti collaterali rispetto al placebo, in base ai dati aggregati di studi clinici. La maggior parte degli effetti collaterali è stata di grado lieve a moderato. Le reazioni correlate all'infusione sono state gli effetti indesiderati più comunemente osservati. Le reazioni correlate all'infusione sono state le cause più comuni della sospensione del trattamento: dispnea, orticaria e mal di testa (vedere la tabella 1).

Tabella 1: effetti indesiderati negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni virali (p.es. influenza, infezioni da herpesvirus), febbre.

Non comune: ascesso, cellulite, candidosi, sepsi, guarigione ritardata delle ferite, infezione batterica, tubercolosi, infezioni micotiche.

Raro: lesione granulomatosa, infezioni opportunistiche (p.es. aspergillosi, micobatteriosi atipica, coccidioidomicosi, criptococcosi, istoplasmosi, listeriosi, candidosi, pneumocistosi).

Molto raro: salmonellosi, riattivazione di epatite B.

Frequenza non nota: infezione breakthrough dopo vaccinazione (dopo esposizione in utero all'infliximab)^†.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: linfomi epatosplenici a cellule T (soprattutto negli adolescenti e nei giovani adulti con morbo di Crohn e colite ulcerosa), linfomi (compresi i linfomi non Hodgkin e la malattia di Hodgkin), tumori maligni e leucemie pediatriche, melanoma, carcinoma cervicale, carcinoma a cellule di Merkel.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Raro: pancitopenia.

Molto raro: anemia emolitica, agranulocitosi (inclusi i lattanti che erano stati esposti in utero all'infliximab), porpora trombocitopenica idiopatica, porpora trombocitopenica trombotica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: malattia da siero.

Non comune: autoanticorpi, sindrome lupoide, anomalie del sistema del complemento, reazioni anafilattiche, disturbo immunitario paradosso indotto da medicamento (p.es. psoriasis di nuova insorgenza).

Raro: reazione sarcoidosica, shock anafilattico, vasculite.

Frequenza non nota: peggioramento dei sintomi di una dermatomiosite.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, confusione, agitazione, amnesia, apatia, nervosismo, sonnolenza, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini/stordimento.

Non comune: esacerbazione di una malattia demielinizzante con sospetto di sclerosi multipla.

Raro: meningite, malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale (p.es. sclerosi multipla e neurite ottica), malattie demielinizzanti periferiche (p.es. sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante cronica infiammatoria e neuropatia motoria multifocale), neuropatie, convulsioni, parestesia, ipoestesia, insulti cerebrovascolari che compaiono entro circa 24 ore dall'inizio dell'infusione.

Molto raro: mielite trasversa, sindrome dell'apice orbitale.

Patologie dell'occhio

Non comune: congiuntivite, endoftalmite, cheratocongiuntivite.

Patologie vascolari

Comune: vampate.

Non comune: ecchimosi/ematoma, aumento della pressione arteriosa, riduzione della pressione arteriosa, petecchie, tromboflebite, vasospasmo, angiospasmo, ischemia periferica.

Raro: insufficienza circolatoria.

Patologie cardiache

Non comune: sincope, bradicardia, palpitazioni, cianosi, peggioramento di un'insufficienza cardiaca*, aritmia (compresi casi che compaiono entro 24 ore dall'inizio dell'infusione).

Raro: tachicardia, nuova comparsa di insufficienza cardiaca, ischemia/infarto del miocardio che compare entro 24 ore dall'inizio dell'infusione.

Molto raro: versamento pericardico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore (p.es. bronchite, polmonite), dispnea, sinusite.

Non comune: epistassi, broncospasmo, pleurite, reazione allergica del tratto respiratorio, edema polmonare.

Raro: versamento pleurico, malattie polmonari interstiziali (comprese fibrosi polmonare e polmonite interstiziale). In casi molto rari è stata riportata una progressione rapida.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, dolore addominale, dispepsia.

Non comune: stipsi, reflusso gastroesofageo, reflusso esofageo, cheilite, diverticolite, stenosi intestinale.

Raro: perforazione intestinale, sanguinamento gastrointestinale, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: disturbi della funzionalità epatica.

Non comune: colecistite.

Raro: epatite, danno epatocellulare, ittero, epatite autoimmune e insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria, aumento della sudorazione, cute secca.

Non comune: dermatite/onicomicosi causate da funghi, eczema/seborrea, orzaiolo, eruzione cutanea bollosa, foruncolosi, edema periorbitale, ipercheratosi, rosacea, verruca, disturbi della pigmentazione cutanea/alterata colorazione cutanea, alopecia.

Raro: vasculite (principalmente cutanea), dermatosi bollosa lineare da IgA (LABD), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazioni lichenoidi.

Molto raro: psoriasi, comprese le forme ricorrenti e pustolose (principalmente palmari/plantari), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia, artralgia, dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Non comune: infezioni urinarie, pielonefrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: vaginite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, dolori toracici, reazioni correlate all'infusione.

Non comune: edemi, vampate di calore, sindrome da infusione, reazioni anafilattiche, dolore, brividi/rigidità, reazioni nel sito di iniezione.

Esami diagnostici

Comune: aumento delle transaminasi epatiche.

Non comune: peso aumentato^#.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Complicazione post-procedurale, comprese le complicazioni infettive e non infettive (ad es. riospedalizzazione, reintervento, insufficienza anastomotica, eventi tromboembolici) (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»/«Altro»).

* Ciò è stato riportato in studi di fase iniziale su infliximab in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata (CHF).

^† Compresa la tubercolosi bovina (infezione disseminata da BCG), vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

^# Al mese 12 della fase controllata degli studi clinici negli adulti in tutte le indicazioni l'aumento mediano del peso era di 3,50 kg nei pazienti trattati con infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti trattati con placebo. L'aumento mediano del peso nelle indicazioni di malattie infiammatorie intestinali era di 4,14 kg nei pazienti trattati con infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti trattati con placebo, e l'aumento mediano del peso nelle indicazioni reumatologiche era di 3,40 kg nei pazienti trattati con infliximab rispetto a 3,00 kg nei pazienti trattati con placebo.

Le infezioni, alcune mortali, sono l'effetto indesiderato grave più comune tra quelli notificati spontaneamente dopo l'introduzione sul mercato. Quasi il 50% dei decessi riportati era correlato a infezioni. Raramente sono stati osservati casi di tubercolosi con esito a volte letale, tra cui la tubercolosi miliare ed extrapolmonare, infezioni da protozoi e altre infezioni opportunistiche quali quelle da micobatteri atipici e la polmonite da Pneumocystis carinii (PCP), nonché istoplasmosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, aspergillosi, listeriosi e micosi da candida (<1/1000). Sono stati riportati perdita transitoria della vista durante o entro 2 ore dall'infusione di infliximab e ischemia/infarto del miocardio entro 24 ore dall'inizio dell'infusione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi clinici, una reazione correlata all'infusione è stata definita come qualsiasi evento indesiderato che si verifica durante o entro un'ora dall'infusione. Negli studi clinici di fase 3, il 18% dei pazienti trattati con infliximab ha presentato una reazione correlata all'infusione, rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. Nel complesso, una percentuale più elevata di pazienti in monoterapia con infliximab ha presentato una reazione da infusione, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto infliximab assieme a immunomodulatori. La sospensione del trattamento a causa di una reazione da infusione è avvenuta in circa il 3% dei pazienti, anche se tutti i pazienti si sono ripresi, con o senza terapia medica. Dei pazienti trattati con infliximab che avevano avuto una reazione da infusione durante la fase di induzione (fino alla settimana 6), il 27% ha presentato una reazione da infusione nella fase di mantenimento (dalla settimana 7 alla settimana 54). Dei pazienti che non avevano avuto reazioni da infusione durante la fase di induzione, il 9% ha presentato una reazione da infusione nella fase di mantenimento.

Circa il 3% di tutte le infusioni di infliximab è stato accompagnato da sintomi non specifici quali febbre o brividi, <1% da prurito od orticaria, l'1% da reazioni cardiopolmonari (principalmente dolore toracico, riduzione o aumento della pressione arteriosa o dispnea) e lo 0,1% da sintomi combinati, quali prurito/orticaria e reazioni cardiopolmonari. Le reazioni correlate all'infusione sono comparse per lo più durante la prima infusione (8%) e meno durante le successive (seconda, 7%; terza, 6%; quarta, 4% ecc.).

In uno studio clinico in pazienti con artrite reumatoide (ASPIRE), le prime 3 infusioni sono state somministrate nell'arco di 2 ore. La durata delle infusioni successive ha potuto essere ridotta a non meno di 40 minuti nei pazienti senza reazioni da infusione gravi. In questo studio, il 66% dei pazienti (686 di 1040) ha ricevuto almeno un'infusione abbreviata con durata pari o inferiore a 90 minuti, e il 44% dei pazienti (454 di 1040) ha ricevuto almeno un'infusione abbreviata con durata pari o inferiore a 60 minuti. Nei pazienti trattati con infliximab che avevano ricevuto almeno un'infusione abbreviata sono insorte reazioni correlate all'infusione nel 15% dei casi e reazioni da infusione serie nello 0,4% dei casi.

In uno studio clinico sul morbo di Crohn (SONIC), si sono verificate reazioni da infusione nel 16,6% (27/163) dei pazienti in monoterapia con infliximab, nel 5% (9/179) dei pazienti in trattamento con infliximab in combinazione con AZA e nel 5,6% (9/161) dei pazienti in monoterapia con AZA. In un paziente in monoterapia con infliximab è insorta una reazione da infusione seria (<1%).

L'esperienza post-marketing ha mostrato casi di reazioni di tipo anafilattico, tra cui edema laringeo/faringeo e gravi broncospasmi e convulsioni associate alla somministrazione di infliximab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati riportati casi di perdita transitoria della vista durante o entro 2 ore dopo l'infusione di infliximab. Sono stati riportati anche casi di ischemia/infarto del miocardio (alcuni a esito fatale) e aritmie che compaiono entro 24 ore dopo l'inizio dell'infusione. Inoltre, sono stati segnalati insulti cerebrovascolari verificatisi entro circa 24 ore dopo l'infusione di infliximab.

I pazienti positivi agli anticorpi diretti contro l'infliximab hanno sviluppato con probabilità più elevata (di 2-3 volte) una reazione correlata all'infusione, rispetto ai pazienti negativi. La somministrazione concomitante di immunosoppressori è sembrata ridurre la frequenza delle reazioni correlate all'infusione.

Reazioni correlate all'infusione dopo nuova somministrazione di infliximab

Negli studi clinici riguardanti l'artrite reumatoide, il morbo di Crohn e la psoriasi, la nuova somministrazione di infliximab dopo un periodo di tempo senza trattamento ha prodotto un lieve aumento dell'incidenza delle reazioni correlate all'infusione, rispetto alla terapia di mantenimento regolare.

In uno studio clinico in pazienti con psoriasi moderata a grave per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia di mantenimento a lungo termine rispetto alla ripetizione della terapia con infliximab con fase di induzione, il 4% (8/219) dei pazienti nel braccio con trattamento intermittente ha presentato una reazione seria correlata all'infusione, rispetto a <1% (1/222) dei pazienti nel braccio con trattamento di mantenimento. I pazienti dello studio non hanno ricevuto alcuna terapia immunosoppressiva concomitante. In questo studio, la terapia intermittente era definita come nuova somministrazione della terapia di induzione (massimo 4 infusioni alle settimane 0, 2, 6 e 14) con infliximab in caso di recidiva della malattia dopo una fase senza trattamento. In questo studio, la maggior parte delle reazioni serie correlate all'infusione è comparsa durante la seconda infusione alla settimana 2. I sintomi comprendevano tra l'altro dispnea, orticaria, edema facciale e ipotensione arteriosa. In tutti i casi, la terapia con infliximab è stata sospesa e/o è stata avviata un'altra terapia, in seguito alla quale i segni e i sintomi sono scomparsi completamente.

Reazioni di ipersensibilità ritardata

In uno studio clinico su 41 pazienti in cui era stato ripetuto il trattamento dopo un periodo di 2-4 anni senza terapia con infliximab, 10 pazienti hanno presentato effetti collaterali, che si sono manifestati 3-12 giorni dopo l'infusione. In 6 di questi pazienti, gli effetti sono stati considerati seri. I segni e i sintomi comprendevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o eruzione cutanea. Alcuni pazienti hanno manifestato anche prurito, edema del viso, delle mani o delle labbra, disfagia, orticaria, mal di gola e/o cefalea.

I dati clinici non sono sufficienti per poter determinare se la comparsa di queste reazioni sia dovuta alle diverse formulazioni somministrate ai pazienti in questo studio. In tutti i casi, i segni e i sintomi dei pazienti sono migliorati notevolmente o sono scomparsi durante il trattamento. I dati sull'incidenza di questi eventi dopo intervalli di 1-2 anni senza trattamento sono ancora insufficienti. Questi eventi sono stati osservati solo in rari casi nell'ambito di studi clinici e studi osservazionali nel corso di un nuovo trattamento dopo intervalli fino a un anno.

In uno studio di fase 3 sulla psoriasi, l'1% (4/366) dei pazienti ha presentato sintomi di artralgia, mialgia, febbre ed eruzione cutanea in seguito a infusioni di infliximab in una fase precoce del trattamento.

Immunogenicità

Studi su Inflectra

La risposta immunitaria al biosimilare Inflectra è stata ampiamente valutata in studi clinici rispetto al prodotto di riferimento contenente infliximab. Negli studi PLANETRA e PLANETAS, l'incidenza di immunogenicità nei gruppi trattati con Inflectra e con il preparato di riferimento contenente infliximab è risultata comparabile durante l'intero studio. Nell'intera popolazione di sicurezza, l'incidenza di risultati positivi al test di immunogenicità sugli anticorpi anti-farmaco (Antidrug Antibody, ADA) alla settimana 30 nel gruppo trattato con Inflectra o con il preparato di riferimento contenente infliximab era rispettivamente del 40,4% e 40,7% nello studio PLANETRA e del 25,0% e 20,5% nello studio PLANETAS.

Altri studi su infliximab

In studi clinici con dosi singole e ripetute di infliximab comprese tra 1 e 20 mg/kg, il 14% dei pazienti in terapia immunosoppressiva ha presentato anticorpi diretti contro l'infliximab, rispetto al 24% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva. Nei pazienti con artrite reumatoide che avevano ricevuto il regime posologico raccomandato in associazione con il metotrexato, 6 dei 77 (8%) pazienti ha sviluppato anticorpi diretti contro l'infliximab. Nei pazienti con morbo di Crohn in terapia di mantenimento, il 3,3% dei pazienti in terapia immunosoppressiva e il 13,3% dei pazienti senza terapia immunosoppressiva hanno sviluppato anticorpi diretti contro l'infliximab. Nei pazienti trattati episodicamente, la comparsa di anticorpi è stata di 2-3 volte più elevata. In uno studio di fase 3 sulla psoriasi, in cui i pazienti sono stati trattati con una terapia iniziale con infliximab, seguita da infusioni di mantenimento a intervalli di 8 settimane senza terapia immunosoppressiva concomitante, sono stati rilevati anticorpi in quasi il 20% dei pazienti.

A causa di carenze metodologiche, una rilevazione negativa non esclude la presenza di anticorpi diretti contro l'infliximab. I pazienti con titoli anticorpali elevati hanno presentato segni di ridotta efficacia.

Infezioni

Negli studi clinici, il 36% dei pazienti trattati con infliximab ha presentato infezioni, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi sul morbo di Crohn non è stato osservato alcun aumento del rischio di infezioni gravi nei pazienti trattati con infliximab rispetto al placebo. Negli studi sull'artrite reumatoide, l'incidenza di infezioni gravi, tra cui la polmonite, è stata più elevata nei pazienti trattati con infliximab + metotrexato, rispetto a quelli trattati con il solo infliximab, soprattutto a dosi pari o superiori a 6 mg/kg (la dose omologata per l'artrite reumatoide è di 3 mg/kg). In uno studio di fase 3 sulla psoriasi, dopo 24 settimane di follow-up, l'1% (3/298) dei pazienti con psoriasi trattati con infliximab ha presentato infezioni gravi, rispetto allo 0% (0/76) dei pazienti trattati con placebo.

Tumori maligni e malattie linfoproliferative

In studi clinici con l'infliximab su 5706 pazienti (4990 anni paziente), sono stati diagnosticati 5 casi di linfoma e 24 tumori maligni non linfoma; a confronto, nei pazienti trattati con placebo (892 anni paziente) non sono stati osservati linfomi ed è stato rilevato 1 solo tumore maligno non linfoma.

Durante il follow-up a lungo termine durato fino a 5 anni per valutare la sicurezza negli studi clinici con infliximab in 3210 pazienti (6234 anni paziente) sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 tumori maligni non linfoma.

Tra l'agosto 1998 e l'agosto 2005 sono stati riportati 1909 casi di sospette neoplasie maligne in studi clinici post-marketing e in registri di pazienti (321 casi in pazienti con morbo di Crohn, 1302 casi in pazienti con artrite reumatoide e 286 casi in pazienti con altre malattie o malattie non note). Questi includevano 347 casi di linfoma. L'esposizione stimata per questo periodo di tempo è di 1 909 941 anni paziente dal momento della prima esposizione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio di ricerca clinica che ha incluso pazienti con BPCO moderata a grave, fumatori o ex-fumatori, 157 pazienti sono stati trattati con infliximab a dosi paragonabili a quelle per l'artrite reumatoide o il morbo di Crohn. Nove di questi pazienti hanno sviluppato tumori maligni, tra cui il linfoma. Il tempo mediano di follow-up è stato di 0,8 anni (incidenza 5,7% [IC 95%: 2,65%-10,6%]). Nei 77 pazienti di controllo è stato riportato un caso di tumore maligno (il tempo mediano di follow-up è stato di 0,8 anni; incidenza 1,3% [IC 95%: 0,03%-7,0%]). La maggior parte delle neoplasie maligne ha interessato i polmoni o la regione della testa e del collo.

In uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, è stata rilevata un'aumentata incidenza di carcinomi cervicali nelle donne affette da artrite reumatoide in trattamento con infliximab, rispetto alle pazienti mai trattate con medicamenti biologici o alla popolazione generale, comprese le donne di età superiore ai 60 anni.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con infliximab. La stragrande maggioranza dei casi è comparsa in pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa, la maggior parte dei quali in adolescenti o giovani maschi adulti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Una linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è stata riportata molto raramente nei pazienti trattati con infliximab.

Anticorpi antinucleo (ANA)/anticorpi contro il DNA a doppia catena (dsDNA)

All'incirca il 52% dei 1261 pazienti trattati con infliximab in studi clinici, che erano ANA-negativi all'inizio dello studio, si sono positivizzati nel corso dello studio, rispetto al 19% dei 129 pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici, gli anticorpi anti-dsDNA sono stati rilevati ex-novo in 261 (17%) dei 1507 pazienti trattati con infliximab, contro lo 0% dei 162 pazienti trattati con placebo. All'ultimo controllo, 150 (57%) di questi 261 pazienti erano ancora positivi agli anticorpi anti-dsDNA. Sono stati raramente riportati lupus e sindromi lupoidi.

Insufficienza cardiaca

In uno studio di fase II per valutare infliximab nell'insufficienza cardiaca manifesta, è stata osservata una maggiore mortalità dovuta al peggioramento dell'insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con infliximab, soprattutto alla dose più elevata (10 mg/kg, cioè il doppio della dose massima approvata). In questo studio, 150 pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III-IV (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%) sono stati trattati con 3 infusioni di infliximab 5 mg/kg o 10 mg/kg o placebo per 6 settimane. Dopo 38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con infliximab (2 con 5 mg/kg e 7 con 10 mg/kg) erano morti, rispetto a 1 solo decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo.

Dopo l'introduzione sul mercato, durante l'impiego di infliximab è stato riportato un peggioramento dell'insufficienza cardiaca preesistente, con o senza fattori di accelerazione riconoscibili. Dopo l'introduzione sul mercato è stata riportata inoltre la comparsa di insufficienza cardiaca, anche in pazienti in cui non era nota alcuna malattia cardiovascolare preesistente. Alcuni dei pazienti avevano un'età inferiore ai 50 anni.

Disturbi epatobiliari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di ittero e di epatite in pazienti trattati con infliximab, alcuni dei quali con le caratteristiche di un'epatite autoimmune. Non è stato stabilito alcun nesso causale tra infliximab e questi effetti collaterali.

Negli studi clinici sono stati osservati aumenti lievi a moderati di ALT e AST, senza sviluppo di lesioni epatiche gravi. Sono stati osservati aumenti di ALT superiori a 5 volte i valori normali (vedere la tabella 2). Un aumento delle aminotransferasi (ALT più frequentemente di AST) è stato osservato più frequentemente nei pazienti trattati con infliximab, rispetto al gruppo di controllo. Questo aumento si è verificato sia nella monoterapia con infliximab sia nella terapia combinata con altri immunosoppressori. Nella maggior parte dei casi gli aumenti delle transaminasi sono stati transitori, ma in alcuni pazienti l'aumento è stato più duraturo. In generale, i pazienti con aumento di ALT e AST erano asintomatici e l'anomalia è diminuita o è scomparsa completamente, indipendentemente dal prosieguo o dalla sospensione del trattamento, o dalla modifica della terapia concomitante.

Tabella 2: percentuale dei pazienti con un'aumentata attività di ALT negli studi clinici

¹ I pazienti in trattamento con placebo hanno ricevuto il metotrexato, mentre i pazienti in trattamento con infliximab hanno ricevuto sia l'infliximab che il metotrexato.

² I pazienti in trattamento con placebo nei 2 studi di fase III sul morbo di Crohn, ACCENT I e ACCENT II, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all'inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento. I pazienti randomizzati nel gruppo placebo per la fase di mantenimento e successivamente passati all'infliximab sono inclusi nel gruppo infliximab per l'analisi ALT. Nello studio di fase IIIb SONIC, i pazienti nel braccio placebo hanno ricevuto 2,5 mg/kg/giorno di AZA come controllo attivo e, inoltre, infusioni di placebo simili a quelle dell'infliximab.

³ Il tempo mediano di follow-up dipende dai pazienti trattati.

Pazienti pediatrici con il morbo di Crohn

I seguenti effetti collaterali sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici con morbo di Crohn nello studio REACH (vedere «Proprietà/effetti»), rispetto ai pazienti adulti con morbo di Crohn: anemia (10,7%), sangue nelle feci (9,7%), leucopenia (8,7%), arrossamento cutaneo (8,7%), infezioni virali (7,8%), neutropenia (6,8%), fratture ossee (6,8%), infezioni batteriche (5,8%) e reazioni allergiche respiratorie (5,8%).

Reazioni correlate all'infusione

Complessivamente, il 17,5% dei pazienti randomizzati nello studio REACH ha presentato una o più reazioni correlate all'infusione. Non si sono manifestate reazioni da infusione serie. Due pazienti dello studio REACH hanno presentato reazioni anafilattiche non serie.

Immunogenicità

In 3 (2,9%) pazienti pediatrici sono comparsi anticorpi diretti contro l'infliximab.

Infezioni

Nello studio REACH, sono state riportate infezioni nel 56,3% dei pazienti randomizzati al trattamento con infliximab. Le infezioni sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti che avevano ricevuto le infusioni ogni 8 settimane, rispetto a quelli che le avevano ricevute ogni 12 settimane (rispettivamente 73,6% e 38,0%). Al contrario, sono state riportate infezioni serie in 3 pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 8 settimane e in 4 pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Le infezioni più comunemente riportate erano le infezioni delle vie respiratorie superiori e faringite, mentre le infezioni gravi più frequentemente riportate sono state gli ascessi. Sono stati riportati tre casi di polmonite (uno serio) e due casi di herpes zoster (entrambi non seri).

Pazienti pediatrici con colite ulcerosa

Nel complesso, la percentuale di pazienti con effetti indesiderati ed effetti indesiderati seri negli studi sulla colite ulcerosa è stata simile nei bambini (C0168T72) e negli adulti (ACT 1 e ACT 2). L'effetto indesiderato più comune nello studio sulla colite ulcerosa pediatrica è stato il peggioramento della colite ulcerosa, la cui incidenza era più elevata nei pazienti con somministrazione ogni 12 settimane, rispetto a quella con somministrazione ogni 8 settimane. Negli studi ACT 1 e ACT 2, l'effetto indesiderato più comune è stata la cefalea. L'effetto indesiderato serio più comune in tutti e tre gli studi è stato il peggioramento della colite ulcerosa.

Infezioni

Nello studio C0168T72, sono state riportate infezioni in 31 (51,7%) pazienti su 60 e 22 pazienti (36,7%) hanno richiesto un trattamento antimicrobico orale o parenterale. La percentuale di pazienti con infezioni nello studio C0168T72 era simile a quella dello studio pediatrico sul morbo di Crohn (REACH), ma più elevata rispetto agli studi sulla colite ulcerosa dell'adulto (ACT 1 e ACT 2). A differenza dello studio REACH, in cui le infezioni erano più frequenti nei pazienti con regime di infusione a 8 settimane rispetto al regime di infusione a 12 settimane, le infezioni nello studio C0168T72 hanno presentato una frequenza simile nei due gruppi di trattamento (8 settimane: 13/22 [59,1%], 12 settimane: 14/23 [60,9%]). Nello studio C0168T72 sono state riportate infezioni serie in 3 pazienti su 22 (13,6%) che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 8 settimane, e in 3 pazienti su 23 (13,0%) che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Le infezioni più frequenti in tutti i pazienti sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (7/60 [11,7%]) e la faringite (5/60 [8,3%]). Le infezioni che sono insorte in più di un paziente in un gruppo di trattamento e che hanno richiesto una terapia antimicrobica sono state la faringite (4/60 [6,7%]), le infezioni delle vie urinarie (4/60 [6,7%]) e la bronchite (2/60 [3,3%]).

Reazioni correlate all'infusione

Complessivamente, 8 pazienti su 60 (13,3%) hanno presentato una o più reazioni correlate all'infusione, di cui 4 su 22 (18,2%) nei pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 8 settimane, e 3 su 23 (13,0%) nei pazienti che ricevevano la terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Non sono comparse reazioni da infusione serie. Tutte le reazioni da infusione sono state di intensità lieve a moderata.

Immunogenicità

Sono stati rilevati anticorpi diretti contro l'infliximab in 4 (7,7%) pazienti fino alla settimana 54.

In questo studio (C0168T72) ci sono stati più pazienti nella fascia d'età dai 12 ai 17 anni che nella fascia d'età dai 6 agli 11 anni (45/60 [75,0%] contro 15/60 [25,0%]). Anche se il numero dei pazienti di ciascun sottogruppo è troppo esiguo per trarre delle conclusioni definitive riguardanti l'influenza dell'età sugli effetti indesiderati, la percentuale dei pazienti con effetti indesiderati seri e sospensione del trattamento a causa di effetti indesiderati era più elevata nella fascia d'età più giovane rispetto a quella meno giovane. Sebbene anche la percentuale dei pazienti con infezioni fosse più elevata nella fascia d'età più giovane, la frequenza delle infezioni serie è stata all'incirca simile nelle due fasce d'età. Nel complesso, gli effetti indesiderati e le reazioni da infusione si sono manifestati quasi con la stessa frequenza nelle due fasce d'età.

Notifiche spontanee post-marketing di effetti collaterali seri nei pazienti pediatrici

Sono stati osservati tumori maligni, tra cui il linfoma epatosplenico a cellule T (un linfoma non Hodgkin), anomalie transitorie degli enzimi epatici, sindromi lupoidi e positività agli autoanticorpi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Singole dosi fino a 20 mg/kg non hanno prodotto effetti tossici. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare i pazienti e, se necessario, di avviare un adeguato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AB02

Inflectra è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

L'infliximab è un anticorpo monoclonale, chimerico umano/murino, che si lega al fattore di necrosi tumorale-alfa (TNFα) umano.

L'infliximab si lega con elevata affinità sia al TNFα solubile che a quello legato alle membrane, ma non alla linfotossina α (TNFβ). Dopo il legame con l'infliximab, le cellule che esprimono il TNFα transmembrana possono essere lisate da meccanismi effettori mediati dal complemento o dalle cellule. L'infliximab inibisce l'attività funzionale del TNFα in una varietà di saggi biologici in vitro. L'infliximab in vivo forma rapidamente complessi stabili con il TNFα umano, processo che è accompagnato dalla perdita della bioattività del TNFα. Una leggera differenza nel modello di glicosilazione tra il biosimilare e il preparato di confronto non ha influito in alcun modo sull'efficacia clinica e sulla sicurezza negli studi clinici con Inflectra e dopo un'analisi approfondita dei dati in vitro è stata giudicata come clinicamente non rilevante.

Farmacodinamica

Aumentate concentrazioni di TNFα sono state dimostrate nel siero e nelle feci di pazienti con morbo di Crohn; esse sono correlate all'attività della malattia. La valutazione istologica delle biopsie del colon, ottenute prima e quattro settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha messo in evidenza una significativa riduzione del TNFα rilevabile. Il trattamento con infliximab dei pazienti con morbo di Crohn è stato anche associato a una significativa riduzione del marker di infiammazione normalmente elevato nel siero, ossia la proteina C reattiva (PCR). Il numero totale dei globuli bianchi periferici nei pazienti trattati con infliximab era solo poco alterato, anche se le alterazioni della conta dei linfociti, dei monociti e dei neutrofili hanno indicato spostamenti all'interno degli intervalli normali. Le cellule mononucleate della circolazione sanguigna periferica (PBMC) dei pazienti trattati con infliximab hanno risposto agli stimoli con proliferazione illimitata rispetto a quelli dei pazienti non trattati. Nei pazienti con psoriasi, il trattamento con infliximab ha prodotto una riduzione dell'infiammazione epidermica e una normalizzazione della differenziazione dei cheratinociti nelle placche psoriasiche.

Inoltre, dopo il trattamento con infliximab non sono state osservate alterazioni sostanziali nella produzione di citochine da PBMC stimolate. Un'analisi delle cellule mononucleate della lamina propria, ottenuta mediante biopsia della mucosa intestinale, ha dimostrato che il trattamento con infliximab ha ridotto il numero di cellule che esprimono il TNFα e l'interferone γ. Ulteriori studi istologici hanno dimostrato che il trattamento con infliximab ha ridotto l'infiltrazione di cellule infiammatorie nell'area intestinale interessata e il numero dei marker di infiammazione in questi siti.

Nelle articolazioni di pazienti con artrite reumatoide sono state rilevate aumentate concentrazioni di TNFα correlate all'incremento dell'attività della malattia. Aumentate concentrazioni di TNFα sono state trovate anche nel liquido/tessuto sinoviale e nelle lesioni cutanee psoriasiche in pazienti con artrite psoriasica. Nell'artrite reumatoide, il trattamento con infliximab ha ridotto l'infiltrazione di cellule infiammatorie nelle aree articolari infiammate e l'espressione di molecole che agiscono da mediatori dell'adesione cellulare, della chemiotassi e della degradazione dei tessuti. Dopo il trattamento con infliximab, i pazienti hanno presentato concentrazioni più basse di interleuchina-6 (IL-6) e PCR rispetto al valore basale. I linfociti del sangue periferico non hanno presentato alcuna riduzione significativa del numero o della risposta proliferativa alla stimolazione mitogena in vitro, rispetto alle cellule dei pazienti non trattati.

Efficacia clinica

Non sono mai stati effettuati studi con il preparato biosimilare di infliximab (Inflectra) in pazienti con artrite reumatoide e spondilite anchilosante (risultati dello studio in confronto al preparato originale al termine del presente capitolo «Efficacia clinica»).

Artrite reumatoide

La sicurezza e l'efficacia dell'infliximab sono state esaminate in due studi cardine multicentrici randomizzati in doppio cieco: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) e ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Era consentita la somministrazione aggiuntiva di dosi costanti di acido folico, di corticosteroidi orali (≤10 mg/giorno) e/o di antinfiammatori non steroidei.

Gli endpoint principali sono stati la riduzione dei segni e dei sintomi secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 nello studio ATTRACT, ACR20/50/70 [ACR-N] nella settimana 54 nello studio ASPIRE), la prevenzione dei danni articolari strutturali e il miglioramento della funzionalità fisica. La riduzione dei segni e dei sintomi era definita come un miglioramento di almeno il 20% (ACR20) del numero di articolazioni dolenti alla pressione e gonfie e da 3 dei seguenti 5 criteri: valutazione globale da parte del medico esaminatore, valutazione globale da parte del paziente, misurazione della funzione/disabilità, scala del dolore analogica visiva e velocità di eritrosedimentazione o proteina C reattiva. ACR-N utilizza gli stessi criteri di ACR 20; il calcolo si basa sul più piccolo miglioramento percentuale del numero di articolazioni gonfie, del numero di articolazioni dolenti alla pressione e della mediana degli altri cinque componenti della risposta ACR.

I danni articolari strutturali (erosioni e restringimento della rima articolare) sono stati misurati su entrambe le mani e i piedi come variazione del punteggio complessivo di Sharp modificato da van der Heijde (0-440) rispetto al basale. L'andamento della variazione media della funzionalità fisica dei pazienti fino alla settimana 102 rispetto al basale è stato determinato utilizzando il questionario «Health Assessment Questionnaire» (HAQ; scala 0-3).

Lo studio ATTRACT, controllato con placebo, ha valutato la risposta dopo 30 (riduzione dei segni e dei sintomi), 54 (prevenzione dei danni articolari strutturali) e 102 settimane (miglioramento della funzionalità fisica) in 428 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante il trattamento con metotrexato. Circa il 50% dei pazienti è stato classificato nella classe funzionale III. I pazienti hanno ricevuto placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e poi ogni 4 o 8 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose stabile di metotrexato (mediana: 15 mg/settimana) nei 6 mesi precedenti all'inclusione nello studio, che non poteva essere modificata durante l'intero periodo dello studio.

Alla settimana 30, una percentuale più elevata di pazienti di tutti i gruppi trattati con infliximab ha presentato una significativa riduzione dei segni e dei sintomi rispetto alla sola somministrazione di metotrexato (vedere tabella 3). Questa risposta clinica è stata osservata già dopo 2 settimane ed è stata mantenuta nelle 102 settimane di trattamento (p<0,001). In tutti i gruppi di trattamento con infliximab è stato osservato un miglioramento del numero di articolazioni gonfie e dolenti alla pressione, della valutazione del dolore da parte del paziente, della valutazione complessiva della malattia da parte del medico esaminatore e del paziente, della rigidità mattutina, della stanchezza e della PCR (p<0,05). In tutti i gruppi trattati con infliximab è stata osservata una risposta clinica più elevata (ACR 50 e ACR 70) alle settimane 30, 54 e 102, rispetto al gruppo di controllo.

La prevenzione dei danni articolari strutturali (erosioni e restringimento della rima articolare) è stata osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab dopo 54 settimane (tabella 3). Questo effetto è stato riscontrato già dopo 30 settimane e ha potuto essere mantenuto per 102 settimane (p<0,001). Nella popolazione dello studio, il 53% dei pazienti in trattamento con infliximab non ha subito alcun peggioramento, rispetto al 20% dei pazienti del gruppo di controllo, definito come variazione ≤0 nel punteggio complessivo di Sharp (modificato secondo van der Heijde) alla settimana 54 rispetto al basale. Risultati simili sono stati raggiunti per i punteggi individuali (erosioni e restringimento della rima articolare). Inoltre, nei gruppi di trattamento con infliximab è stato ottenuto un maggiore miglioramento della funzionalità fisica (HAQ) per 102 settimane, rispetto al gruppo di controllo (tabella 3), già evidente alla settimana 54 (p<0,001).

Tabella 3: risultati clinici relativi all'ACR20, ai danni articolari e alla funzionalità fisica

^a Tutti i pazienti (placebo e infliximab) hanno ricevuto contemporaneamente metotrexato e acido folico, alcuni anche corticosteroidi e/o antinfiammatori non steroidei.

^b p <0,001, per ogni gruppo di trattamento con infliximab vs. controllo.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; valori più elevati indicano una minore compromissione funzionale.

Lo studio ASPIRE ha valutato la risposta dopo 54 settimane in 1004 pazienti con artrite reumatoide attiva in stadio precoce (durata della malattia ≤3 anni) non pretrattata con metotrexato. I pazienti randomizzati avevano un'età media di 51 anni, una durata mediana della malattia di 0,6 anni e un numero mediano di articolazioni gonfie e dolenti alla pressione rispettivamente di 19 e 31. Tutti i pazienti hanno ricevuto metotrexato (ottimizzazione della dose a 20 mg/settimana fino alla settimana 8) più placebo, 3 mg/kg di infliximab o 6 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e successivamente ogni 8 settimane. I risultati dopo 54 settimane di trattamento sono riportati nella tabella 4.

Dopo 54 settimane di trattamento, entrambe le dosi di infliximab + metotrexato hanno prodotto un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, dei segni e dei sintomi, rispetto al solo metotrexato, valutato in base alla percentuale dei pazienti con risposte ACR20, ACR50 e ACR70. Nei gruppi di trattamento con infliximab + metotrexato, il 15% dei pazienti ha ottenuto una risposta clinica di grado più elevato, rispetto all'8% dei pazienti trattati con il solo metotrexato (p=0,003).

Nello studio ASPIRE, erano disponibili in oltre il 90% dei pazienti almeno due radiografie valutabili. Nei gruppi trattati con infliximab + metotrexato, rispetto al gruppo con solo metotrexato, è stata riscontrata un'inibizione della progressione del danno articolare strutturale a 30 e 54 settimane. Il trattamento con infliximab + metotrexato ha bloccato la progressione della malattia articolare in un numero maggiore di pazienti, rispetto al solo trattamento con metotrexato: il 97% contro l'86%. In seguito al trattamento con infliximab + metotrexato, una maggiore percentuale di pazienti, statisticamente significativa, ha mantenuto condizioni di assenza di erosioni rispetto al solo metotrexato: il 79% contro il 57%. Nei gruppi trattati con infliximab + metotrexato, meno pazienti (48%) hanno sviluppato erosioni a carico di articolazioni precedentemente non colpite, rispetto al gruppo trattato con il solo metotrexato (59%).

Entrambi i gruppi di trattamento con infliximab hanno presentato un miglioramento maggiore, statisticamente significativo, del punteggio medio HAQ (Health Assessment Questionnaire) nel corso delle 54 settimane rispetto al basale, a confronto del gruppo trattato con il solo metotrexato: 0,7 per infliximab + metotrexato rispetto a 0,6 per il solo metotrexato (p<0,001). Non è stato riscontrato alcun peggioramento del punteggio cumulativo SF-36 per la componente mentale.

Tabella 4: effetto su ACRn, danni articolari strutturali e funzionalità fisica dopo 54 settimane (ASPIRE)

^a p <0,001, per tutti i gruppi trattati con infliximab vs. controllo.

^b Valori più elevati significano danni più gravi a carico delle articolazioni.

^c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori più elevati indicano una minore compromissione.

^d p=0,030 e <0,001 per i gruppi di trattamento 3 mg/kg e 6 mg/kg vs. placebo + MTX.

I dati a supporto della titolazione della dose nell'artrite reumatoide provengono dagli studi ATTRACT, ASPIRE e START. START era uno studio di sicurezza randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, a 3 bracci, a gruppi paralleli. In uno dei bracci dello studio (gruppo 2, n=329), la dose è stata aumentata da 3 a 9 mg/kg, con incrementi di 1,5 mg/kg, nei pazienti con risposta insufficiente. La maggior parte (67%) di questi pazienti non ha richiesto la titolazione della dose. Dei pazienti che hanno richiesto la titolazione della dose, l'80% ha raggiunto una risposta clinica; la maggior parte (64%) ha richiesto solo un aggiustamento di 1,5 mg/kg.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza sono state valutate in uno studio multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, con somministrazione di infliximab a 104 pazienti con artrite psoriasica poliarticolare attiva. Durante la fase di 16 settimane in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto infliximab 5 mg/kg o placebo alle settimane 0, 2, 6 e 14 (52 pazienti per gruppo). A partire dalla settimana 16, i pazienti con placebo sono passati a infliximab e in tutti i pazienti è stato poi somministrato infliximab 5 mg/kg ogni 8 settimane fino alla settimana 46.

Il trattamento con infliximab ha prodotto un miglioramento dei segni e dei sintomi secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR); il 65% dei pazienti trattati con infliximab ha ottenuto un miglioramento di almeno il 20% (ACR20) alla settimana 16, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). La risposta è stata simile, indipendentemente dall'uso concomitante di metotrexato. Il miglioramento (ACR20 e 50) era già evidente dalla settimana 2 ed è stato mantenuto fino alla settimana 50 (ACR20, 50 e 70). Nei pazienti trattati con infliximab è stata osservata una riduzione dei parametri di attività periferica della malattia caratteristici dell'artrite psoriasica (p.es. numero di articolazioni gonfie, dattilite e presenza di tendinopatia inserzionale). I pazienti trattati con infliximab hanno presentato un miglioramento della funzionalità fisica, valutato in base all'Health Assessment Questionaire (HAQ) (variazione media alla settimana 16 rispetto al basale di 0,6 vs. 0 per i pazienti trattati con placebo).

Spondilite anchilosante/morbo di Bechterew

Lo studio cardine era uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, che ha valutato l'infliximab in 70 pazienti con spondilite anchilosante attiva grave. Durante la fase di 3 mesi in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto infliximab 5 mg/kg o placebo alle settimane 0, 2, e 6 (35 pazienti per gruppo). A partire dalla settimana 12, i pazienti con placebo sono passati a infliximab e a tutti i pazienti è stato poi somministrato infliximab 5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 54. I risultati di questo studio sono stati simili a quelli osservati in altri 8 studi avviati da sperimentatori, che hanno coinvolto 169 pazienti con spondilite anchilosante attiva.

Il trattamento con infliximab ha prodotto un miglioramento dei segni e dei sintomi secondo il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI): il 57% dei pazienti trattati con infliximab ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% del punteggio BASDAI rispetto al basale, a confronto con il 9% dei pazienti trattati con placebo (p<0,01). Si è riscontrato un miglioramento già alla settimana 2, che è stato mantenuto fino alla settimana 54. La funzionalità fisica è stata valutata utilizzando il Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) e l'SF-36 rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 12, i pazienti trattati con infliximab hanno presentato un miglioramento significativamente maggiore del BASFI e del punteggio cumulativo SF-36 per la componente fisica. Questi miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 54.

Morbo di Crohn nei pazienti adulti (≥18 anni di età)

La sicurezza e l'efficacia di dosi singole e ripetute di infliximab è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in pazienti affetti da morbo di Crohn con attività moderata a elevata (indice di attività del morbo di Crohn [CDAI] ≥220≤440) e risposta inadeguata alle precedenti terapie convenzionali. Era consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di terapie convenzionali e il 92% dei pazienti ha continuato a ricevere questi medicamenti.

Nello studio con dosi singole in 108 pazienti, 22/27 (81%) dei pazienti trattati con una dose di infliximab di 5 mg/kg hanno ottenuto una risposta clinica (riduzione del CDAI di ≥70 punti) (p<0,001) rispetto a 4/25 (16%) dei pazienti trattati con placebo. Sempre alla settimana 4, è stata ottenuta una remissione clinica in 13/27 (48%) dei pazienti trattati con infliximab, rispetto a 1/25 (4%) dei pazienti trattati con placebo (CDAI <150).

Nello studio clinico a dosi ripetute, 573 pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg alla settimana 0 e sono stati poi randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento. Il gruppo con dosi di mantenimento di placebo ha ricevuto placebo alle settimane 2 e 6 di trattamento e poi ogni 8 settimane. Il gruppo con la dose di mantenimento da 5 mg/kg ha ricevuto 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 e poi ogni 8 settimane, e il gruppo con la dose di mantenimento di 10 mg/kg ha ricevuto 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 e poi 10 mg/kg ogni 8 settimane. I pazienti che hanno presentato una risposta alla settimana 2 sono stati randomizzati e valutati separatamente da quelli che non hanno presentato risposta.

Alla seconda settimana, il 58% (335/573) dei pazienti ha presentato una risposta clinica (riduzione della CDAI di ≥25% e ≥70 punti). Nei gruppi con la dose di mantenimento da 5 mg/kg e 10 mg/kg, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto la remissione clinica alla settimana 30 (rispettivamente 39% e 45%), rispetto ai pazienti del gruppo di mantenimento con placebo (21%). Nei pazienti nei gruppi con dosi di mantenimento di infliximab, la risposta si è attenuata in un tempo molto più lungo rispetto al gruppo di mantenimento con placebo (p<0,001). Il tempo mediano alla perdita di risposta è stato di 46 settimane nei gruppi combinati con la terapia di mantenimento con infliximab, rispetto alle 19 settimane del gruppo di mantenimento con placebo. I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica e successivamente hanno perso questa risposta potevano passare a un trattamento episodico con infliximab con una dose di 5 mg/kg superiore a quella cui erano stati randomizzati. L'89% dei pazienti (50/56) che hanno perso la risposta clinica alla dose di mantenimento di 5 mg/kg di infliximab somministrato ogni 8 settimane ha risposto a un'infusione di infliximab da 10 mg/kg. Nei pazienti trattati con infliximab è stato documentato alla settimana 30 un significativo miglioramento della qualità di vita, sia in base ai punteggi dell'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) specifico per la malattia sia mediante l'SF-36 (p<0,001). La percentuale dei pazienti che all'inizio dello studio ricevevano corticosteroidi e che hanno presentato remissione clinica senza corticosteroidi alla settimana 30 è stata del 31% nel gruppo con dose di mantenimento da 5 mg/kg e del 37% nel gruppo con dose di mantenimento da 10 mg/kg, rispetto all'11% dei pazienti del gruppo di mantenimento con placebo (p=0,001 per i due gruppi di mantenimento di 5 mg/kg e 10 mg/kg). La dose mediana di corticosteroidi al basale (20 mg/giorno) è stata ridotta a 10 mg/giorno nel gruppo di mantenimento con placebo e a 0 mg/kg alla settimana 30 nei gruppi di mantenimento combinati con infliximab, suggerendo che almeno il 50% dei pazienti con dosi di mantenimento di infliximab sia stato in grado di interrompere la somministrazione di steroidi. Alla settimana 10, una percentuale significativamente maggiore di pazienti nei gruppi di mantenimento con infliximab combinati (31%) ha presentato una guarigione della mucosa, rispetto ai pazienti del gruppo placebo (0%, p=0,010). I risultati alla settimana 54 sono stati simili.

L'infliximab, con o senza AZA, è stato esaminato in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con principio attivo (SONIC) in 508 pazienti adulti con morbo di Crohn moderato a grave (CDAI ≥220≤450) senza pretrattamento con medicamenti biologici e immunosoppressori e con una durata mediana della malattia di 2,3 anni. All'inizio dello studio, il 27,4% dei pazienti era stato trattato con corticosteroidi sistemici, il 14,2% con budesonide e il 54,3% con 5-ASA. I pazienti sono stati randomizzati alla monoterapia con AZA, alla monoterapia con infliximab o alla terapia combinata con infliximab + AZA. L'infliximab è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6 e poi ogni 8 settimane. L'AZA è stata somministrata giornalmente alla dose di 2,5 mg/kg.

L'endpoint primario dello studio era la remissione clinica senza steroidi alla settimana 26, definita come pazienti in remissione clinica (CDAI <150) che non avevano assunto corticosteroidi sistemici orali (prednisone o equivalente) o budesonide >6 mg/giorno per almeno 3 settimane. I risultati sono presentati nella tabella 5.

La percentuale dei pazienti con guarigione della mucosa alla settimana 26 era significativamente più elevata nei gruppi di trattamento con infliximab e AZA (43,9%, p<0,001) e con infliximab in monoterapia (30,1%, p=0,023), rispetto al gruppo di trattamento con AZA in monoterapia (16,5%).

Tabella 5: studio SONIC: percentuale dei pazienti con remissione senza steroidi alla settimana 26

* I valori p rappresentano ogni gruppo di trattamento con infliximab rispetto alla monoterapia con AZA.

Tendenze simili riguardo alla remissione clinica senza steroidi sono state osservate alla settimana 50. Inoltre, con infliximab è migliorata anche la qualità della vita misurata con l'IBDQ.

La sicurezza e l'efficacia sono state valutate anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su 94 pazienti con morbo di Crohn fistolizzante in cui le fistole erano presenti da almeno 3 mesi. 31 di questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab. Circa il 93% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento antibiotico o immunosoppressivo.

Era consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di terapie convenzionali e l'83% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno uno di questi medicamenti. I pazienti hanno ricevuto tre volte una dose di placebo o di infliximab alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti sono stati osservati per altre 26 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che presentavano una risposta clinica senza che fossero aumentati i medicamenti o fosse condotto un intervento chirurgico.

La risposta clinica è stata definita come una riduzione ≥50% del numero di fistole secernenti a una lieve pressione rispetto al numero iniziale di fistole in almeno due esami consecutivi (a distanza di 4 settimane).

Una risposta clinica è stata ottenuta nel 68% (21/31) dei pazienti trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg, rispetto al 26% (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p=0,002). Il tempo mediano all'inizio della risposta nel gruppo trattato con infliximab è stato di 2 settimane. La durata media della risposta è stata di 12 settimane. Inoltre, nel 55% dei pazienti trattati con infliximab è stata ottenuta una chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13% dei pazienti trattati con placebo (p=0,001).

Morbo di Crohn nei bambini (6-17 anni di età)

Nello studio REACH, 112 pazienti (età di 6-17 anni, età media 13,0 anni) con morbo di Crohn attivo di grado moderato a grave (PCDAI mediano di 40) e una risposta insufficiente alle terapie convenzionali sono stati assegnati a un trattamento con somministrazione di 5 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6. Tutti i pazienti dovevano essere stabili in terapia con 6-MP, AZA o MTX (il 35% di loro riceveva anche corticosteroidi come terapia di base). I pazienti in cui lo sperimentatore rilevava una risposta clinica alla settimana 10 sono stati randomizzati a ricevere 5 mg/kg di infliximab ogni 8 o 12 settimane come terapia di mantenimento. In caso di perdita di risposta durante la terapia di mantenimento era consentito il passaggio a una dose più elevata (10 mg/kg) e/o a un intervallo posologico più breve (ogni 8 settimane). 32 pazienti pediatrici valutabili hanno cambiato l'intervallo posologico (9 pazienti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e 23 pazienti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane). 24 di questi pazienti (75,0%) hanno di nuovo raggiunto la risposta clinica dopo questo passaggio.

La percentuale dei pazienti che hanno presentato una risposta clinica alla settimana 10 è stata dell'88,4% (99/112). La percentuale dei pazienti che hanno presentato una remissione clinica alla settimana 10 è stata del 58,9% (66/112).

Alla settimana 30, la percentuale dei pazienti in remissione clinica era più elevata nel gruppo con trattamento ogni 8 settimane (59,6%, 31/52) che nel gruppo con trattamento ogni 12 settimane (35,3%, 18/51, p=0,013). Alla settimana 54, la percentuale era del 55,8% (29/52) nel gruppo trattato ogni 8 settimane, rispetto al 23,5% (12/51) nel gruppo trattato ogni 12 settimane (p<0,001).

I dati sulle fistole sono stati raccolti utilizzando i punteggi del PCDAI. Dei 22 pazienti con fistole all'inizio della terapia, il 63,6% (14/22), il 59,1% (13/22) e il 68,2% (15/22) hanno presentato una guarigione delle fistole rispettivamente alle settimane 10, 30 e 54 nel gruppo di mantenimento combinato (pazienti trattati ogni 8 e ogni 12 settimane).

Inoltre, sono stati osservati miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi nella qualità della vita e nella statura, nonché una riduzione dell'uso di corticosteroidi rispetto al basale.

Colite ulcerosa nei pazienti adulti (≥18 anni di età)

La tollerabilità e l'efficacia di infliximab sono state esaminate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (ACT 1 e ACT 2) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12; subscore endoscopico ≥2) che non avevano risposto sufficientemente alla terapia convenzionale (corticosteroidi orali, aminosalicilati e/o immunomodulatori [6-MP, AZA]). In concomitanza, erano ammesse dosi stabili di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori per via orale. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati al placebo o a 5 mg/kg di infliximab. Le infusioni sono state somministrate alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22, e nello studio ACT 1 anche alle settimane 30, 38 e 46. Era consentita una riduzione dei corticosteroidi dopo la settimana 8. I risultati alle settimane 8 e 30 sono elencati nella tabella 6.

Tabella 6: risultati sulla risposta clinica, sulla remissione clinica e sulla guarigione della mucosa alle settimane 8 e 30. Dati combinati di ACT 1 e 2.

^a p <0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al placebo

L'efficacia di infliximab è stata valutata nello studio ACT 1 fino alla settimana 54 compresa. Alla settimana 54, il 45,5% dei pazienti del gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg ha presentato una risposta clinica rispetto al 19,8% del gruppo di trattamento con placebo (p<0,001). La remissione clinica e la guarigione della mucosa alla settimana 54 sono state rilevate in una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg, rispetto al gruppo di trattamento con placebo (34,7% vs. 16,5%, p=0,001 e 45,5% vs. 18,2%, p<0,001). La percentuale dei pazienti con risposta duratura e remissione duratura alla settimana 54 era più elevata nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg rispetto al gruppo di trattamento con placebo (38,8% vs. 14,0%, p<0,001 e 19,8% vs. 6,6%, p=0,002).

L'infliximab ha migliorato la qualità della vita e ha prodotto un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia all'IBDQ (una misura specifica della malattia) sia al questionario in forma abbreviata a 36 punti (SF-36 generico).

Dai dati combinati degli studi ACT 1 e ACT 2 per il periodo dall'inizio dello studio alla settimana 30 inclusa è emerso che il numero medio di ospedalizzazioni è stato inferiore nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg rispetto al gruppo di trattamento con placebo (8 rispetto a 18 ospedalizzazioni ogni 100 pazienti, p=0,008).

Nello studio ACT 1, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con infliximab 5 mg/kg, rispetto al gruppo di trattamento con placebo, ha potuto sospendere la somministrazione di corticosteroidi, mantenendo la remissione clinica sia alla settimana 30 (24,3% vs. 10,1%, p=0,030) che alla settimana 54 (25,7% vs. 8,9%, p=0,006).

I pazienti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 46 (ACT 1) e alla settimana 22 (ACT 2) e le visite fino alla settimana 54 (ACT 1) e alla settimana 30 (ACT 2) hanno potuto essere inclusi nelle rispettive estensioni degli studi. Le estensioni degli studi hanno mostrato che durante la fase di estensione:

·è stato mantenuto il beneficio clinico misurato dal punteggio PGA ed è stato possibile evitare il trattamento con corticosteroidi;

·è stato mantenuto il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute secondo l'IBDQ e l'SF-36;

·infliximab è stato generalmente ben tollerato secondo il noto profilo di sicurezza.

L'incidenza cumulativa della colectomia entro 54 settimane dalla prima infusione di infliximab è stata raccolta e riassunta dagli studi ACT 1 e ACT 2 e dalle loro estensioni (vedi tabella 7).

Tabella 7: incidenza della colectomia entro 54 settimane dalla prima infusione di Infliximab

* Percentuali basate sui valori stimati secondo il metodo di Kaplan-Meier

^a p= 0,166 per il trattamento con infliximab vs. placebo

^b p= 0,007 per il trattamento con infliximab vs. placebo

^c p= 0,015 per il gruppo combinato di trattamento con infliximab vs. placebo

L'analisi dei dati combinati degli studi ACT 1 e ACT 2 e delle loro estensioni dall'inizio dello studio alla settimana 54 inclusa ha mostrato una riduzione statisticamente significativa delle ospedalizzazioni (p=0,003) e degli interventi chirurgici (colectomia, sigmoidoscopia, colonscopia, ileostomia) (p=0,026) per colite ulcerosa nel gruppo combinato di trattamento con infliximab, rispetto al gruppo di trattamento con placebo.

Colite ulcerosa nei bambini (6-17 anni di età)

La sicurezza e l'efficacia dell'infliximab sono state esaminate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto e a gruppi paralleli (C0168T72) su 60 pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni (mediana 14,5 anni) con colite ulcerosa attiva moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12, subscore endoscopico ≥2) e risposta insufficiente alla terapia convenzionale. All'inizio dello studio, il 53% dei pazienti era trattato con immunomodulatori (6-MP, AZA e/o MTX) e il 62% con corticosteroidi. La sospensione degli immunomodulatori e la riduzione dei corticosteroidi erano consentite dopo la settimana 0.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione con 5 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti che non avevano risposto all'infliximab alla settimana 8 (n=15) non hanno ricevuto ulteriori trattamenti di studio, ma sono stati comunque osservati. Alla settimana 8, 45 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane od ogni 12 settimane.

La percentuale dei pazienti con risposta clinica alla settimana 8 è stata del 73,3% (44/60). Per i pazienti con o senza terapia concomitante con immunomodulatori all'inizio dello studio, la risposta clinica alla settimana 8 è stata simile. La percentuale dei pazienti con remissione clinica alla settimana 8 è stata del 40% (24/60), misurata con il punteggio Mayo, e del 33,3% (17/51), misurata con il punteggio Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI). La percentuale dei pazienti con guarigione della mucosa era del 68,3% (41/60) alla settimana 8.

Alla settimana 54, secondo il punteggio PUCAI il 38% (8/21) dei pazienti nel gruppo con terapia di mantenimento ogni 8 settimane era in remissione clinica, rispetto al 18% (4/22) dei pazienti nel gruppo con terapia di mantenimento ogni 12 settimane. Dei pazienti in trattamento con corticosteroidi all'inizio dello studio, era in remissione clinica senza steroidi alla settimana 54 il 38,5% (5/13) dei pazienti nel gruppo con terapia di mantenimento ogni 8 settimane, rispetto allo 0% (0/13) dei pazienti con terapia di mantenimento ogni 12 settimane.

In questo studio ci sono stati più pazienti nella fascia d'età dai 12 ai 17 anni che nella fascia d'età dai 6 agli 11 anni (45/60 versus 15/60). Anche se il numero dei pazienti di ciascun sottogruppo è troppo esiguo per trarre conclusioni definitive sull'influenza dell'età, l'efficacia clinica osservata nelle due fasce d'età non ha presentato alcuna dipendenza da questo parametro.

Non sono disponibili dati relativi al trattamento dei bambini e degli adolescenti per oltre un anno.

Psoriasi

L'efficacia dell'infliximab è stata esaminata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco: SPIRIT, EXPRESS e EXPRESS II. I pazienti erano affetti da psoriasi a placche (Body Surface Area [BSA] ≥10% e Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score ≥12). L'endpoint primario in tutti e tre gli studi è stata la percentuale di pazienti che ha ottenuto un miglioramento del PASI ≥75% alla settimana 10 rispetto al basale. Come forti responder sono stati classificati i pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del PASI ≥90% rispetto al basale.

Lo studio SPIRIT ha valutato l'efficacia della terapia iniziale con infliximab in 249 pazienti con psoriasi a placche che avevano precedentemente ricevuto una PUVA o una terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto 3 o 5 mg/kg di infliximab o placebo come infusione alle settimane 0, 2 e 6. Ai pazienti con un punteggio PGA ≥3 è stata data la possibilità di un'ulteriore infusione dello stesso trattamento alla settimana 26.

All'inizio dello studio SPIRIT, la superficie corporea (BSA) colpita da psoriasi era in media del 27% e il punteggio PASI medio era di 18,9. Il punteggio PGA è stato «moderato» nel 62,2% dei pazienti e «grave» o «molto grave» nel 24,9% dei pazienti. L'81,5% dei pazienti era stato precedentemente trattato con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina. La percentuale dei pazienti con un miglioramento del PASI ≥75% (PASI75) alla settimana 10 rispetto al basale era del 79,8% nel gruppo combinato con infliximab (71,7% nel gruppo infliximab 3 mg/kg e 87,9% nel gruppo infliximab 5 mg/kg) e del 5,9% nel gruppo placebo (p<0,001 per tutte le comparazioni tra infliximab e placebo). Alla settimana 10, una percentuale significativamente più elevata di pazienti in trattamento con infliximab ha ottenuto una risposta considerevole (miglioramento ≥90% del PASI rispetto al basale), rispetto ai pazienti trattati con placebo (2%), sia nel gruppo combinato (51,5%) sia nei singoli gruppi (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). Nel gruppo 3 mg/kg, la risposta ha persistito nel 60,6% dei pazienti fino alla settimana 14 inclusa, e nel gruppo 5 mg/kg nel 75,3% dei pazienti fino alla settimana 18 inclusa. Alla settimana 26, vale a dire 20 settimane dopo l'ultima dose di induzione, il 30% dei pazienti del gruppo 5 mg/kg e il 13,8% del gruppo 3 mg/kg erano responder al PASI75, dimostrando la necessità di una terapia di mantenimento.

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante il DLQI (Dermatology Life Quality Index). Il valore medio del DLQI all'inizio dello studio era di 12. La variazione media del DLQI alla settimana 10 rispetto al basale è stata di -8,0 per il gruppo infliximab 3 mg/kg e di -10,0 per il gruppo infliximab 5 mg/kg, rispetto a 0,0 nel gruppo placebo (p<0,001 per tutte le comparazioni tra infliximab e placebo). Ciò dimostra un considerevole miglioramento della qualità della vita dei pazienti in terapia con infliximab.

Lo studio EXPRESS ha valutato l'efficacia della terapia iniziale e di mantenimento con infliximab in 378 pazienti con psoriasi a placche, che erano candidati per una PUVA o una terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto 5 mg/kg di infliximab o placebo come infusione alle settimane 0, 2 e 6, seguiti da una terapia di mantenimento con infusioni a intervalli di 8 settimane fino alla settimana 22 inclusa nel gruppo placebo, e fino alla settimana 46 inclusa nel gruppo infliximab. Il gruppo placebo è passato alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) alla settimana 24, seguita da una terapia di mantenimento (5 mg/kg).

All'inizio dello studio EXPRESS, la BSA media era del 29% e il punteggio medio PASI era di 21,1; il punteggio PGA era «moderato», «grave» o «molto grave» nella maggior parte (89,9%) dei pazienti. Il 71,4% dei pazienti era stato precedentemente trattato con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina. La percentuale dei pazienti con un miglioramento del PASI ≥75% (PASI75) alla settimana 10 rispetto al basale era dell'80,4% nel gruppo infliximab, contro il 2,6% nel gruppo placebo (p<0,001). Il tempo medio al raggiungimento del PASI75 era compreso tra 2 e 6 settimane. Il miglioramento del PASI è stato coerente in tutti i sottogruppi definiti dai parametri demografici, dalle caratteristiche della malattia clinica e dalla storia della terapia contro la psoriasi. Una risposta considerevole (PASI90) alla settimana 10 è stata ottenuta dal 57,1% dei pazienti del gruppo infliximab e dall'1,3% del gruppo placebo. La risposta è stata mantenuta fino alla settimana 24 inclusa, quindi per il periodo controllato con placebo. I tassi di risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa sono indicati nella tabella 8.

Tabella 8: sintesi della risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS

Alla settimana 10, l'82,9% dei pazienti con infliximab ha ottenuto un punteggio PGA minimo o senza lesioni, rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). I punteggi PGA delle settimane 6, 10, 24 e 50 sono elencati nella tabella 9.

Tabella 9: sintesi dei punteggi PGA fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS

All'inizio dello studio, i valori medi del DLQI erano 12,5 e 45,6 per la componente fisica e 45,7 per la componente mentale del questionario SF-36. Sulla base dei risultati sia del DLQI sia dell'SF-36, la qualità della vita alle settimane 10 e 24 ha presentato un miglioramento significativo rispetto al placebo.

Il punteggio NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) all'inizio dello studio era mediamente di 4 e il numero medio delle unghie interessate da psoriasi era di 10. Rispetto al basale, i pazienti trattati con infliximab hanno presentato un netto miglioramento della psoriasi delle unghie al punteggio NAPSI, nonché una riduzione del numero delle unghie interessate, a confronto con i pazienti trattati con placebo.

Lo studio EXPRESS II ha valutato due regimi posologici della terapia di induzione con infliximab (3 mg/kg e 5 mg/kg) rispetto al placebo, seguiti da due regimi posologici della terapia di mantenimento con infliximab (ogni 8 settimane o secondo necessità) in 835 pazienti con psoriasi a placche, candidati alla terapia PUVA o alla terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg o 5 mg/kg di infliximab oppure placebo come infusione alle settimane 0, 2 e 6. Alla settimana 14, i pazienti di entrambi i gruppi infliximab sono stati randomizzati a una terapia di mantenimento (ogni 8 settimane o secondo necessità) fino alla settimana 46. Il gruppo placebo è passato alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) alla settimana 16, seguita da una terapia di mantenimento con infliximab ogni 8 settimane (5 mg/kg).

La percentuale dei pazienti con un miglioramento del PASI ≥75% (PASI75) alla settimana 10 rispetto al basale era significativamente maggiore nei due gruppi infliximab rispetto al gruppo placebo (75,5% nel gruppo 5 mg/kg e 70,3% nel gruppo 3 mg/kg, rispetto all'1,9% nel gruppo placebo, in entrambi i gruppi p<0,001). Alla settimana 6, l'87,8% e il 56,4% dei pazienti del gruppo infliximab 5 mg/kg hanno raggiunto rispettivamente PASI50 e PASI75. Nel gruppo infliximab 3 mg/kg, il 78,2% e il 48,4% dei pazienti hanno raggiunto rispettivamente PASI50 e PASI75. I tassi di risposta PASI alle settimane 6 e 10 sono elencati nella tabella 10. Alla settimana 10, i singoli componenti del PASI (superficie, indurimento, desquamazione, arrossamento) hanno contribuito in misura simile al miglioramento complessivo dovuto al trattamento misurato tramite PASI. Alla settimana 10, il miglioramento del PASI è stato coerente in tutti i sottogruppi definiti dai parametri demografici, dalle caratteristiche della malattia clinica e dalla storia della terapia contro la psoriasi. L'efficacia è stata costante in tutte le sottopopolazioni, con punteggio PASI ≥20 e <20 e BSA ≥30% e <30%. Quindi, l'infliximab è efficace nei pazienti con psoriasi a placche sia moderata che grave. Una risposta chiara (PASI90) alla settimana 10 è stata ottenuta dal 45,2% dei pazienti nel gruppo 5 mg/kg e dal 37,1% nel gruppo 3 mg/kg di infliximab, rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo (in entrambi i casi p<0,001). La risposta si è mantenuta fino alla settimana 26 compresa. I tassi di risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa per i pazienti randomizzati alla settimana 14 sono indicati nella tabella 11.

Tabella 10: sintesi della risposta PASI fino alla settimana 10 inclusa, EXPRESS II

Tabella 11: sintesi della risposta PASI fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS II

Alla settimana 10, rispettivamente il 76,0% e il 69,8% dei pazienti del gruppo 5 mg/kg e 3 mg/kg di infliximab hanno ottenuto un punteggio PGA minimo o senza lesioni, contro l'1,0% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,001). I punteggi PGA alle settimane 6 e 10 e alle settimane 26 e 50 sono riportati nelle tabelle 12 e 13.

Tabella 12: sintesi dei punteggi PGA fino alla settimana 10 inclusa, EXPRESS II

Tabella 13: sintesi dei punteggi PGA fino alla settimana 50 inclusa, EXPRESS II

Nei gruppi infliximab combinati (3 mg/kg e 5 mg/kg), il valore mediano DLQI all'inizio dello studio era 12,0 e 49,4 per la componente fisica e 49,7 per la componente mentale dell'SF-36. Sulla base dei risultati sia del DLQI sia dell'SF-36, la qualità della vita alla settimane 10 ha presentato un miglioramento significativo rispetto al placebo.

Studi clinici sull'efficacia e la sicurezza di Inflectra

Artrite reumatoide

La sicurezza e l'efficacia di Inflectra rispetto al preparato di riferimento contenente infliximab sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, prospettico, a gruppi paralleli, di fase 3 (PLANETRA). In questo studio era consentita una terapia concomitante con dosi stabili di MTX (tra 12,5 e 25 mg/settimana, per via orale o parenterale) e acido folico (≥5 mg/settimana, per via orale). Sono stati inclusi pazienti con AR in fase attiva che non avevano risposto adeguatamente a un trattamento con MTX per un periodo di almeno 3 mesi.

L'obiettivo primario di questo studio era quello di dimostrare l'equivalenza terapeutica tra Inflectra e il preparato di riferimento contenente infliximab sulla base della risposta ACR20 dopo 30 settimane. Per definizione, un paziente era considerato responder al raggiungimento di un miglioramento di almeno il 20% (ACR20) nel numero di articolazioni dolenti alla pressione e tumefatte nonché in almeno tre dei seguenti cinque criteri: (1) valutazione del dolore da parte del paziente (scala visuo-analogica, [Visual Analogue Scale, VAS]), (2) valutazione globale dello stato della malattia da parte del paziente (VAS), (3) valutazione globale dello stato della malattia da parte dello sperimentatore (VAS), (4) valutazione della compromissione funzionale (punteggio HAQ), (5) concentrazioni sieriche di PCR o VES. Gli endpoint secondari hanno valutato l'efficacia a lungo termine, la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza generale di Inflectra rispetto al preparato di riferimento contenente infliximab fino alla settimana 54.

In questo studio, 606 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 3 mg/kg di Inflectra (n=302) o 3 mg/kg di preparato di riferimento contenente infliximab (n=304) alle settimane 0, 2 e 6 e, successivamente, ogni 8 settimane (settimana 14, 22, 30, 38, 46 e 54).

Nella popolazione randomizzata complessiva, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica secondo i criteri ACR20 alla settimana 30 nel gruppo trattato con Inflectra e in quello trattato con il preparato di riferimento contenente infliximab (rispettivamente 184 pazienti [60,9%] e 178 pazienti [58,6%]) è risultata comparabile. L'IC 95% per la stima della differenza tra i trattamenti rientrava completamente nell'intervallo di equivalenza prestabilito compreso tra -15% e +15% (IC 95%: 0,06; 0,10), il che indica un'equivalenza terapeutica tra i due preparati sperimentali. I risultati per la popolazione PP supportano i risultati per la popolazione randomizzata complessiva (vedere tabella 14).

Tabella 14: percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla settimana 30 secondo i criteri ACR20 nello studio PLANETRA (metodo binomiale esatto) – popolazioni per protocollo

¹ Stima della differenza tra le percentuali nei 2 gruppi di trattamento (Inflectra-preparato di riferimento contenente infliximab) mediante metodo binomiale esatto.

² L'equivalenza terapeutica veniva accettata qualora l'IC 95% della differenza delle percentuali nei 2 gruppi di trattamento rientrasse completamente nell'intervallo compreso tra -15% e +15%.

ACR20: definizione di un miglioramento del 20% secondo i criteri dell'American College of Rheumatology, IC: intervallo di confidenza, PP: per protocollo, N: numero di pazienti nella popolazione, n: numero di pazienti con l'evento, (%): n/N*100.

L'equivalenza della risposta ACR20 alla settimana 30 è ulteriormente supportata da risultati comparabili nei due gruppi di trattamento, fra cui ACR20 alle settimane 14 e 54, punteggi di attività di malattia per 28 articolazioni (Disease Activity Score 28, DAS28) alle settimane 14, 30 e 54 (comprese le analisi di sensibilità sull'effetto dei dati mancanti), ACR50, ACR70, ACR ibrido, EULAR e SF-36 e da altre variabili di efficacia secondarie valutate per 54 settimane nello studio PLANETRA.

Spondilite anchilosante

Lo studio farmacocinetico cardine (PLANETAS) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, prospettico, a gruppi paralleli, di fase 1 volto a verificare la comparabilità farmacocinetica e la sicurezza di somministrazioni ripetute di Inflectra rispetto al preparato di riferimento infliximab in pazienti con SA con punteggio BASDAI (Indice di Bath dell'attività di malattia) ≥4 su una scala da 0 a 10.

L'obiettivo primario di questo studio era quello di dimostrare la comparabilità della farmacocinetica allo stato stazionario sulla base dell'area sotto la curva concentrazione-tempo per un intervallo di dosaggi (AUCτ) e della concentrazione sierica massima osservata allo stato stazionario (C_max,_ss) per Inflectra e il preparato di riferimento contenente infliximab in pazienti con SA in fase attiva fino alla settimana 30. L'obiettivo secondario era la valutazione dell'efficacia a lungo termine, della farmacocinetica e della sicurezza generale di Inflectra rispetto al preparato di riferimento contenente infliximab fino alla settimana 54.

In questo studio, 250 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5 mg/kg di Inflectra (n=125) o 5 mg/kg di preparato di riferimento contenente infliximab (n=125) alle settimane 0, 2 e 6 e, successivamente, ogni 8 settimane (settimana 14, 22, 30, 38, 46 e 54).

Per i risultati farmacocinetici di questi studi si rimanda al capitolo «Farmacocinetica». In entrambi i gruppi di trattamento, una percentuale grossomodo comparabile di pazienti ha raggiunto una risposta clinica alle settimane 14, 30 e 54 secondo i criteri ASAS20 e ASAS40. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa.

Tabella 15: percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica alla settimana 30 secondo i criteri ASAS20 nello studio PLANETAS – tutti i pazienti randomizzati

¹ Odds ratio stimati mediante un modello di regressione logistica con il trattamento come effetto fisso e regione e punteggio BASDAI al basale come covariate. Un odds ratio >1 indicava una maggiore probabilità di un vantaggio a favore di Inflectra (5 mg/kg).

² Valore p calcolato con il test di Hosmer-Lemeshow per la validità dell'aggiustamento del modello di regressione logistica. Il test era significativo a un livello del 5%.

N': numero di pazienti con una valutazione, n: numero di pazienti con l'evento. (%)=n/N×100

ASAS20: scala di valutazione della risposta del 20% secondo i criteri della Società internazionale per la valutazione della spondilite anchilosante (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS), IC: intervallo di confidenza.

Farmacocinetica

Assorbimento

Singole infusioni endovenose da 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg/kg di infliximab hanno prodotto un aumento lineare, dose-dipendente, della concentrazione sierica massima (C_max) e dell'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC). Dopo singole dosi di 3, 5 e 10 mg/kg, sono stati ottenuti i seguenti valori di C_max: 77, 118 e 277 µg/ml.

Con il regime di trattamento completo a 3 dosi, dopo la seconda dose, è stato osservato un lieve accumulo di infliximab nel siero, ma poi nessun ulteriore accumulo clinicamente rilevante. Nella terapia di mantenimento con infusioni ogni 8 settimane, le concentrazioni sieriche medie di infliximab alla settimana 46 dopo l'infusione erano di 98,7 µg/ml alla dose di 5 mg/kg e di 188,6 µg/ml alla dose di 10 mg/kg. Fino alla settimana 54, le concentrazioni sieriche medie di infliximab riproducibili prima dell'infusione erano di 1,5-1,8 µg/ml dopo una dose da 5 mg/kg e di 4,4-5,1 µg/ml dopo una dose da 10 mg/kg. La percentuale dei pazienti con concentrazioni sieriche di infliximab non più rilevabili 8 settimane dopo un'infusione nell'ambito della terapia di mantenimento era del 16-26% dopo una dose di 5 mg/kg e dello 0-13% dopo una dose di 10 mg/kg.

Distribuzione

Il volume di distribuzione all'equilibrio dinamico (V_d medio 3,0-4,1 litri) e la clearance erano indipendenti dalla dose somministrata e indicavano che l'infliximab si distribuisce principalmente nello spazio vascolare.

Metabolismo

L'esatta via metabolica di infliximab non è nota.

Eliminazione

Le vie di eliminazione dell'infliximab non sono state studiate. Dopo dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, l'infliximab ha presentato un'emivita terminale media di 8-9,5 giorni. Nella maggior parte dei pazienti, l'infliximab è stato rilevato nel siero per almeno 8 settimane dopo l'infusione di una singola dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze rilevanti nei valori farmacocinetici tra i pazienti di diversi gruppi demografici (tra l'altro definiti in base a sesso, età, peso) o con diversi valori di funzionalità epatica e renale.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione basata sui dati di pazienti con colite ulcerosa (n=60), morbo di Crohn (n=112), artrite reumatoide giovanile (n=117) e malattia di Kawasaki (n=16), in una fascia di età compresa tra i 2 mesi e i 17 anni, ha dimostrato che l'esposizione all'infliximab dipendeva dal peso corporeo in maniera non lineare. Dopo l'applicazione di 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane, l'esposizione mediana all'infliximab attesa all'equilibrio dinamico (area sotto la curva concentrazione/tempo all'equilibrio dinamico, AUC_ss) nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 17 anni è stata di circa il 20% inferiore all'esposizione mediana attesa all'equilibrio dinamico negli adulti.

Non sono state rilevate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell'infliximab nei pazienti anziani (65-80 anni) con artrite reumatoide. La farmacocinetica dell'infliximab nei pazienti anziani con morbo di Crohn e nei pazienti con malattie epatiche o renali non è stata studiata.

Ad eccezione dei corticosteroidi e del metotrexato, i medicamenti concomitanti non hanno avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici dell'infliximab. La somministrazione di corticosteroidi ha prodotto un significativo aumento del volume di distribuzione V_d (da 2,8 a 3,3 litri o del 17%), un effetto che può essere dovuto alle alterazioni mediate dai corticosteroidi nell'equilibrio elettrolitico e nella ritenzione di liquidi. I pazienti che avevano ricevuto in concomitanza anche il metotrexato presentavano concentrazioni sieriche di infliximab lievemente più elevate.

Dati farmacocinetici su Inflectra

Lo studio PLANETAS (studio cardine di PK) ha esaminato i parametri farmacocinetici primari allo stato stazionario (tra la settimana 22 [Dose 5] e la settimana 30 [Dose 6]). L'esposizione sistemica ad Inflectra allo stato stazionario (AUC_τ e C_max,ss dopo la Dose 5, dalla settimana 22 alla settimana 30) è risultata comparabile ai valori del preparato di riferimento contenente infliximab. Inoltre, anche i valori medi degli endpoint farmacocinetici secondari sono risultati comparabili per il gruppo Inflectra e il gruppo del preparato di riferimento contenente infliximab. La tabella 16 riporta i risultati delle analisi di similarità e mostra che gli IC 90% del rapporto delle medie geometriche di AUC_τ e C_max,ss allo stato stazionario rientravano completamente nell'intervallo di accettabilità dell'80%-125%.

Tabella 16: statistiche riepilogative dei principali parametri farmacocinetici di Inflectra e del preparato di riferimento contenente infliximab tra la Dose 5 (settimana 22) e la Dose 6 (settimana 30) nello studio PLANETAS − popolazione PK

Nota: l'endpoint farmacocinetico primario della AUC_τ e della C_max,ss misurate per i pazienti in trattamento con Inflectra e con il preparato di riferimento contenente infliximab allo stato stazionario è stato analizzato mediante analisi della covarianza (ANCOVA), con il trattamento come effetto fisso e regione e punteggio BASDAI al basale come covariate. Le stime puntuali e gli intervalli di confidenza al 90% per le differenze sulla scala logaritmica sono stati potenziati per ottenere le stime del rapporto delle medie geometriche sulla scala originale.

AUC_τ: area sotto la curva in un intervallo di dosaggi, C_max,ss: concentrazione sierica massima allo stato stazionario.

Dati preclinici

L'infliximab non presenta reazioni crociate con il TNFα di specie diverse dall'uomo e dallo scimpanzé. Pertanto, i dati convenzionali sulla sicurezza preclinica dell'infliximab sono limitati. Gli studi di tossicità per la riproduzione condotti sul topo con un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα di topo non hanno messo in evidenza segni di compromissione della funzione riproduttiva, né di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno dell'infliximab. Gli studi sulla tumorigenicità su topi con deficit di TNFα non hanno messo in evidenza alcun aumento dei tumori sulla base di indicatori tumorali e/o promotori tumorali noti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Prima della ricostituzione

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Inflectra può essere conservato a temperature fino a 25 °C per un singolo periodo di massimo 6 mesi, ma non oltre la data di scadenza originaria. La nuova data di scadenza deve essere annotata sulla scatola. Dopo la rimozione dal frigorifero, Inflectra non deve essere nuovamente conservato in frigorifero.

Dopo ricostituzione e diluizione

La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata fino a 60 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per ulteriori 24 ore a una temperatura di 25 °C dopo la rimozione dal frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, la preparazione pronta all'uso deve essere somministrata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Per le condizioni di conservazione fino a 25 °C prima della ricostituzione del medicamento, vedere «Stabilità».

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento, vedere «Stabilità».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

1.Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Inflectra necessari. Ogni flaconcino di Inflectra contiene 100 mg di infliximab. Calcolare il volume totale necessario di soluzione di Inflectra ricostituita.

2.Disciogliere il contenuto di ogni flaconcino di Inflectra con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa con un ago da 21 G (0,8 mm) o più piccolo. Dopo la ricostituzione, la concentrazione della soluzione è pari a 10 mg/ml. Rimuovere il cappuccio del flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo imbevuto di alcol (70%). Inserire l'ago nel flaconcino nella parte centrale del tappo in gomma e dirigere l'acqua per preparazioni iniettabili verso la parete interna del flaconcino. Muovere delicatamente la soluzione facendo ruotare il flaconcino per sciogliere la polvere. Non scuotere a lungo o energicamente. Non agitare! La formazione di schiuma durante la ricostituzione non è inusuale. Lasciare riposare la soluzione per 5 minuti. La soluzione deve essere da incolore a leggermente gialla e opalescente. La soluzione può presentare alcune piccole particelle traslucide, poiché infliximab è una proteina. Le soluzioni che presentano particelle opache, alterazioni di colore o altri corpi estranei non devono essere utilizzate.

3.Diluire il volume totale della soluzione di Inflectra ricostituita a 250 ml con soluzione di cloruro sodio per infusione allo 0,9%(w/v). Non diluire la soluzione di Inflectra ricostituita con un altro diluente. Per la diluizione, prelevare dal flacone di vetro da 250 ml o dalla sacca per infusione da 250 ml il volume di soluzione di cloruro di sodio 0,9% (w/v) corrispondente al volume di soluzione di Inflectra ricostituita. Aggiungere quindi lentamente il volume totale di soluzione di Inflectra ricostituita al flacone per infusione da 250 ml o alla sacca per infusione da 250 ml. Miscelare la soluzione delicatamente. Se conservata in frigorifero dopo la ricostituzione e la diluizione, prima di procedere al passaggio 4 (infusione) la soluzione per infusione deve essere tenuta per 3 ore a 25 °C in modo che la sua temperatura raggiunga la temperatura ambiente. Solo la soluzione di Inflectra preparata nella sacca per infusione può essere conservata per più di 24 ore a 2-8 °C.

4.La soluzione per infusione deve essere somministrata almeno per la durata del tempo di infusione raccomandato (vedere «Posologia/impiego»). Utilizzare solo un set per infusione con filtro in linea sterile, non pirogeno, con bassa capacità legante le proteine (dimensione dei pori ≤1,2 µm). Poiché il preparato non contiene conservanti, la somministrazione della soluzione per infusione deve iniziare il prima possibile, in ogni caso entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione. Se la soluzione per infusione non viene utilizzata immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione sono responsabilità dell'utilizzatore. Generalmente, la soluzione per infusione va utilizzata entro 24 ore, purché conservata a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate (vedere «Stabilità»). Le parti di soluzione non utilizzate non devono essere conservate per essere riutilizzate.

5.Prima della somministrazione, le preparazioni parenterali devono essere controllate visivamente per la presenza di particelle o scolorimento. Le soluzioni che presentano particelle opache, alterazioni del colore o altri corpi estranei visibili non devono essere utilizzate.

6.Le soluzioni non utilizzate devono essere smaltite.

Numero dell'omologazione

65367 (Swissmedic).

Confezioni

Inflectra polvere per concentrato per soluzione per infusione: confezione da 1 flaconcino (A).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Luglio 2025.

LLD V020