Atomoxetin-Mepha capsule rigide

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Atomoxetini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

Amido di mais, amido pregelatinizzato, dimeticone, carbossimetilamido sodico (tipo A).

Capsula: gelatina, color.

Inchiostro: gomma lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio.

1 capsula bianca da 10 mg con timbro «A910» contiene il colorante titanio diossido (E171) e un massimo di 0,25 mg di sodio.

1 capsula color oro e bianca da 18 mg con timbro «A918» contiene i coloranti titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172) e un massimo di 0,45 mg di sodio.

1 capsula blu e bianca da 25 mg con timbro «A925» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172) e indigotina (E132) e un massimo di 0,63 mg di sodio.

1 capsula blu da 40 mg con timbro «A940» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172) e indigotina (E132) e un massimo di 0,67 mg di sodio.

1 capsula blu e color oro da 60 mg con timbro «A960» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172) e indigotina (E132) e un massimo di 1,01 mg di sodio.

1 capsula marrone e bianca da 80 mg con timbro «A980» contiene i coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172) e un massimo di 1,34 mg di sodio.

1 capsula marrone da 100 mg con timbro «A900» contiene coloranti titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172) e un massimo di 1,68 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 capsula rigida da 10 mg contiene: Atomoxetinum 10 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 11,43 mg.

1 capsula rigida da 18 mg contiene: Atomoxetinum 18 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 20,57 mg.

1 capsula rigida da 25 mg contiene: Atomoxetinum 25 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 28,58 mg.

1 capsula rigida da 40 mg contiene: Atomoxetinum 40 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 45,72 mg.

1 capsula rigida da 60 mg contiene: Atomoxetinum 60 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 68,58 mg.

1 capsula rigida da 80 mg contiene: Atomoxetinum 80 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 91,44 mg.

1 capsula rigida da 100 mg contiene: Atomoxetinum 100 mg ut Atomoxetini hydrochloridum 114,3 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Atomoxetin-Mepha è indicato per il trattamento del Disturbo da Deficit dell'Attenzione e Iperattività (ADHD) nei bambini a partire dai 6 anni di età e negli adolescenti come parte di un programma di trattamento multimodale.

È anche indicato negli adulti fino ai 50 anni di età con ADHD perdurante sin dall'età dell'infanzia come parte di un programma di trattamento multimodale in cui non può essere preso in considerazione un trattamento con stimolanti, come i farmaci che contengono metilfenidato, a causa di concomitanti patologie psichiatriche o tossicodipendenze o che non hanno reagito sufficientemente ai farmaci contenenti metilfenidato (farmaco di seconda scelta).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da medici specializzati nei disturbi del comportamento di bambini e adolescenti o adulti.

L'efficacia d'atomoxetina nel trattamento dell'ADHD è stata documentata in studi clinici controllati su bambini e adolescenti fra 6 e 17 anni di età e negli adulti da 18 a 50 anni che presentano i criteri del DSM-IV per l'ADHD. Una parte dei bambini in cui è stato riscontrato l'ADHD presenta i sintomi anche in età adulta. Per iniziare un trattamento negli adulti, la sintomatologia deve avere avuto inizio già nell'infanzia.

Atomoxetin-Mepha deve essere utilizzato come parte di un programma terapeutico esteso qualora i soli interventi comportamentali si siano rivelati insufficienti. Un programma terapeutico esteso per il trattamento dell'ADHD può contenere interventi di carattere psicologico, pedagogico e sociale. La diagnosi deve essere formulata secondo i criteri stabiliti dal DSM o dalla classificazione ICD e deve basarsi su una anamnesi e una valutazione complete del paziente.

Un trattamento farmacologico con Atomoxetin-Mepha non è indicato per tutti i pazienti con ADHD e la decisione sull'utilizzo del farmaco deve basarsi su una valutazione molto accurata del livello di gravità e della cronicità della sintomatologia in relazione all'età del paziente. I farmaci per il trattamento dell'ADHD non sono previsti per l'impiego in pazienti che presentano sintomi secondari legati all'ambiente e/o altri disturbi psichiatrici primari, comprese le psicosi. Interventi pedagogici idonei sono essenziali e un'assistenza psicosociale è spesso utile.

L'eziologia specifica di questa sindrome non è nota. Un'adeguata diagnosi non può essere formulata con un singolo test diagnostico, ma esige il ricorso a risorse mediche e a risorse specifiche psicologiche, pedagogiche e sociali. L'apprendimento può essere compromesso, ma non lo deve necessariamente essere. Il trattamento con Atomoxetin-Mepha può alleviare i sintomi principali dell'ADHD: quali distrazione da moderata a grave, rapido calo dell'attenzione, impulsività e comportamento sociale alterato.

Posologia/Impiego

Indagini prima dell'avvio del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Atomoxetin-Mepha è necessario valutare e documentare lo stato cardiovascolare, compresa la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, del paziente. Non essendo disponibili dati a lungo termine, si consiglia di monitorare la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca a intervalli regolari nel corso del trattamento.

Nei bambini e negli adolescenti prima di iniziare il trattamento è necessario inoltre rilevare la statura e documentarla con una curva di crescita (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose totale giornaliera di Atomoxetin-Mepha può essere assunta in una singola dose al mattino indipendentemente dai pasti. I pazienti che non manifestano una risposta clinica soddisfacente assumendo Atomoxetin-Mepha in una singola dose totale giornaliera o non la tollerano potrebbero trarre beneficio dall'assunzione di metà della dose totale al mattino e di metà della dose totale nel tardo pomeriggio o nella prima serata.

Posologia abituale

Dosaggio nei bambini dai 6 anni di età e negli adolescenti di peso corporeo fino a 70 kg

Il trattamento con Atomoxetin-Mepha deve iniziare con una dose totale giornaliera pari a circa 0,5 mg/kg. La dose iniziale deve essere mantenuta per un periodo compreso fra 7 e 14 giorni. Se i sintomi del paziente non rispondono in modo clinicamente significativo alla dose iniziale, la dose può essere successivamente incrementata a una dose media di circa 0,8 mg/kg, che dovrebbe essere mantenuta anche in questo caso per 7-14 giorni. In funzione dell'efficacia clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1,2 mg/kg/die. La dose giornaliera di mantenimento consigliata è di circa 1,2 mg/kg (in base al peso del paziente e ai dosaggi delle capsule rigide di atomoxetina disponibili). Dosi giornaliere superiori a 1,2 mg/kg sono sconsigliate, non essendo stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo. Non è stata sistematicamente valutata la sicurezza di dosi singole superiori a 1,8 mg/kg/giorno e di dosi totali giornaliere superiori a 1,8 mg/kg.

Dosaggio nei bambini e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 70 kg

Il trattamento con Atomoxetin-Mepha deve iniziare con una dose giornaliera totale di 40 mg. La dose iniziale deve essere mantenuta per un periodo compreso fra 7 e 14 giorni. Se i sintomi del paziente non rispondono in modo clinicamente significativo alla dose iniziale, la dose può essere successivamente aumentata a una dose media di circa 60 mg, che dovrebbe essere mantenuta anche in questo caso per 7-14 giorni. In funzione dell'efficacia clinica e alla tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 80 mg. La dose di mantenimento consigliata è di 80 mg al giorno. Dosi giornaliere superiori a 80 mg sono sconsigliate, in quanto non è stato dimostrato alcun beneficio aggiuntivo.

La sicurezza di dosi singole superiori a 120 mg e dosi totali giornaliere superiori a 150 mgn non sono state sistematicamente valutate e.

Dosaggio negli adulti fino a 50 anni di età

L'assunzione di Atomoxetin-Mepha deve iniziare con una dose giornaliera totale di 40 mg (1 capsula rigida da 40 mg). La dose iniziale deve essere mantenuta per almeno 7 giorni prima di aumentarla in funzione della risposta clinica e alla tollerabilità. La dose di mantenimento consigliata è compresa fra 80 mg e 100 mg al giorno. La dose massima giornaliera consigliata è di 100 mg. Non è stata sistematicamente valutata la tollerabilità di dosi singole superiori a 120 mg e dosi totali giornaliere superiori a 150 mg.

Durata della terapia

Se i sintomi non migliorano dopo avere aumentato la dose fino alla dose target per 3 mesi, l'assunzione del farmaco deve essere sospesa.

La necessità di proseguire la terapia deve essere rivalutata dopo un anno.

Aggiustamento della terapia a causa di effetti indesiderati/interazioni

Negli studi clinici non sono stati descritti sintomi di astinenza pronunciati. In caso di eventi avversi di particolare rilievo, l'atomoxetina può essere interrotta bruscamente; altrimenti il medicinalepuò essere diminuito gradualmente in un periodo di tempo appropriato.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 50% della dose abituale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 25% della dose abituale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale la biodisponibilità dell'atomoxetina è risultata superiore di circa il 65% rispetto ai pazienti sani. Non è tuttavia emersa alcuna differenza quando la biodisponibilità viene calcolata sulla base della dose in mg/kg. Di conseguenza Atomoxetin-Mepha può essere impiegato alle dosi abituali nei pazienti con ADHD affetti da una patologia renale in fase terminale o in presenza di un'insufficienza renale meno grave. Nei pazienti affetti da una patologia renale in fase terminale l'amotoxetina può aggravare un'ipertensione preesistente.

Pazienti anziani

L'impiego di atomoxetina nei pazienti di età superiore ai 50 anni non è stato oggetto di studi controllati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Atomoxetin-Mepha nei bambini di meno di 6 anni non è stata valutata. Pertanto Atomoxetin-Mepha non può essere impiegato nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Genotipo/polimorfismi genetici

Circa il 7% della popolazione caucasica ha un genotipo corrispondente ad un enzima CYP2D6 non funzionale (denominati metabolizzatori lenti CYP2D6). I pazienti con questo genotipo hanno un'esposizione all'atomoxetina diverse volte più alta rispetto a pazienti con un enzima funzionante.

I metabolizzatori lenti sono pertanto a più alto rischio di eventi avversi. Nei pazienti con genotipo noto di metabolizzatore lento devono essere prese in considerazione una dose iniziale più bassa e una titolazione più lenta del dosaggio.

Modo di somministrazione

Atomoxetin-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Controindicazioni

Atomoxetina non deve essere usata:

·in caso di ipersensibilità all'atomoxetina o a un degli altri componenti;

·nei pazienti con depressioni gravi e/o pronunciati stati di ansia che presentano un rischio di comportamento suicida (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»);

·in associazione agli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO). La terapia con un IMAO deve essere terminata da almeno 2 settimane prima che l atomoxetina possa essere usata. Anche l'atomoxetina deve essere stata interrotta da almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con un IMAO;

·nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, poiché negli studi clinici l'uso di atomoxetina è stato associato ad un'aumentata incidenza di midriasi;

·nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari. Gravi malattie cardiovascolari possono includere ipertensione grave, insufficienza cardiaca, patologia arteriosa occlusiva, angina pectoris, cardiopatia congenita emodinamicamente significativa, cardiomiopatia, infarto del miocardio, aritmie potenzialmente e patologie a carico dei canali (malattie causate da una disfunzione dei canali ionici). Gravi malattie cerebrovascolari possono includere aneurisma cerebrale o ictus (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»);

·nei pazienti con feocromocitoma o una storia di feocromocitoma;

·nei pazienti sotto i 6 anni di età, non essendo state dimostrate la sicurezza e l'efficacia del farmaco in questa fascia d'età.

Avvertenze e misure precauzionali

Possibili reazioni allergiche

Anche se solo occasionalmente, in pazienti che avevano assunto atomoxetina sono state riportate reazioni allergiche che includono reazioni anafilattiche con shock, eruzione cutanea, edema angioneurotico ed orticaria.

Patologie cardiovascolari

Atomoxetina può avere effetti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna. Prima di iniziare il trattamento con Atomoxetin-Mepha è pertanto necessario rilevare e documentare la condizione cardiovascolare, comprese la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Non essendo disponibili dati a lungo termine superiori a 12 mesi, occorre verificare e documentare la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna ad ogni adeguamento della dose, ma comunque almeno ogni 6 mesi (vedere anche «Posologia/impiego»).

Morte improvvisa e anomalie cardiache preesistenti

È stata riportata morte improvvisa in pazienti con anomalie strutturali cardiache che stavano assumendo atomoxetina alle dosi abituali. Sebbene alcune gravi anomalie strutturali cardiache da sole comportino un aumentato rischio di morte improvvisa, l'atomoxetina deve essere utilizzata solo con cautela nei pazienti con note anomalie strutturali cardiache gravi e dopo avere consultato un cardiologo.

Effetti cardiovascolari

L'Atomoxetina può avere effetti sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna.

Nella maggior parte dei pazienti in trattamento con atomoxetina si verifica un modesto aumento della frequenza cardiaca (in media di 10 battiti/min) e/o un incremento della pressione sanguigna (in media di 5 mm Hg).

Tuttavia i dati combinati provenienti da studi clinici controllati e non controllati per l'ADHD mostrano che circa l'8-12% dei bambini e degli adolescenti e il 6-10% degli adulti presenta una variazione più marcata della frequenza cardiaca (20 battiti al minuto o maggiore) e della pressione sanguigna (15-20 mm Hg o maggiore). L'analisi dei dati di studi clinici ha mostrato che per circa il 15-26% dei bambini e degli adolescenti e il 27-32% degli adulti che hanno presentato tali variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca durante il trattamento con l'atomoxetina, l'aumento è stato persistente o crescente. Variazioni prolungate della pressione sanguigna possono potenzialmente contribuire, a lungo termine, a conseguenze cliniche quali l'ipertrofia miocardica.

L'Atomoxetina non deve essere usata nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari che possono peggiorare se in caso di aumenti clinicalmente rilevanti della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca (vedere «Controindicazioni»).

Inoltre l'atomoxetina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con sindrome congenita o acquisita del QT lungo (ad es. con l'impiego contemporaneo di farmaci che prolungano l'intervallo QT) o con anamnesi familieare positiva per il prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Poiché è stata riportata anche ipotensione ortostatica, l'atomoxetina deve essere usata con cautela in ogni situazione che può predisporre il paziente ad ipotensione o in situazioni associate a improvvise variazioni della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna.

Comportamento suicida

Nei pazienti trattati con atomoxetina è stato riportato comportamento suicida (tentativi di suicidio e ideazione suicidarie). In studi clinici in doppio cieco i comportamenti suicidarsono comparsi con una frequenza dello 0.44% nei pazienti trattati con atomoxetina (6 su 1357 pazienti trattati, un caso di tentato suicidio e cinque con ideazioni suicidarie). Nel gruppo placebo (n=851) non si sono verificati eventi. L'età dei bambini in cui sono comparsi tali eventi era compresa fra 7 e 12 anni. Occorre tenere presente che il numero dei pazienti adolescenti in questi studio era ridotto.

In studi clinici in doppio cieco negli adulti non sono state segnalate differenze nella frequenza dei comportamenti suicidari fra atomoxetina e placebo.

Tutti i pazienti pediatrici che vengono trattati con atomoxetina devono essere quindi monitorati. Pertanto, in particolare durante i primi mesi di terapia, o in caso di variazione della dose (aumento o riduzione) occorre monitorare peggioramenti clinici,comparsa di ideazione suicidaria e comportamento inusuale.

I pazienti in trattamento per l'ADHD devono essere monitorati attentamente per la comparsa o il peggioramento di comportamenti suicidi, ostilità e instabilità emotiva. Come per altri farmaci psicotropici, non si può escludere la possibilità di rari effetti indesiderati psichiatrici gravi.

Comportamento aggressivo, ostilità o labilità emotiva

Negli studi clinici è stata osservata ostilità (soprattutto aggressività, comportamento di opposizione e collera) con maggior frequenza nei bambini, adolescenti e adulti trattati con atomoxetina rispetto a quelli trattati con placebo (dato staticamente non significativo). Negli studi clinici è stata osservata labilità emotiva con maggior frequenza nei bambini trattati con atomoxetina rispetto a quelli trattati con placebo.

Nei pazienti che iniziano una terapia con atomoxetina devono essere attentamente monitorati la comparsa o il peggioramento di comportamenti aggressivi, ostilità e labilità emotiva. Sono stati segnalati casi gravi riguardanti pazienti pediatrici, tra cui segnalazioni di aggressione fisica o comportamento minaccioso e pensieri lesionistici verso gli altri. Alle famiglie e a chi assiste (caregiver) i pazienti pediatrici trattati con atomoxetina deve essere consigliato di avvisare immediatamente un operatore sanitario qualora si notino cambiamenti significativi dell'umore o dei segnali del comportamento, in particolare dopo l'inizio del trattamento o la modifica della dose. Nei pazienti che manifestano cambiamenti comportamentali, i medici devono valutare la necessità di un adeguamento della dose o l'interruzione del trattamento.

Disturbi depressivi maggiori, ansia e tic

Atomoxetin-Mepha non è indicato per il trattamento di episodi di disturbi depressivi maggiori e/o disturbi d'ansia, in quanto i risultati di studi clinici negli adulti affetti da tali patologie non hanno mostrato alcuna efficacia rispetto al placebo.

Nei pazienti con anamnesi di depressione grave e/o di disturbo d'ansia marcato, Atomoxetin-Mepha deve essere usato con cautela, mentre in presenza di patologia manifesta, Atomoxetin-Mepha non deve essere usato (vedere «Controindicazioni»).

Nel periodo postmarketing sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: rari casi di ansia e depressione o umore depresso e casi molto rari di tic (vedere «Effetti indesiderati»).

Funzione epatica

Molto raramente sono stati riportati casi spontanei di danno epatico, caratterizzato da livelli elevati degli enzimi epatici e della bilirubina associati ad ittero. In alcuni casi molto rari sono stati riportati anche gravi danni epatici, inclusa insufficienza epatica acuta.

Nei pazienti che sviluppano ittero o con esami di laboratorio che indicano danno epatico è necessario interrompere l'assunzione di Atomoxetin-Mepha. Il trattamento non deve essere ripreso.

Crescita e sviluppo

Prima di iniziare il trattamento è necessario rilevare la statura e documentarla con una curva di crescita.

Durante tutto il trattamento con atomoxetina la crescita e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti devono essere monitorati. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia in quei bambini e adolescenti che presentano una crescita o un aumento di peso non soddisfacenti.

Convulsioni

Le convulsioni sono un rischio potenziale associato al trattamento con atomoxetina. Il trattamento con atomoxetina deve essere iniziato con cautela in pazienti con storia di convulsioni. L'interruzione del trattamento con atomoxetina deve essere considerata in qualsiasi paziente che sviluppi convulsioni o nel caso di un aumento della frequenza delle convulsioni qualora non venga identificata nessuna altra causa.

Effetti sulla minzione

Negli studi controllati sull'ADHD negli adulti la frequenza della ritenzione urinaria e della esitazione urinaria nei pazienti in trattamento con atomoxetina è risultata più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo. I sintomi della ritenzione urinaria o della esitazione urinaria devono essere ritenuti potenzialmente correlati all'atomoxetina.

Precauzioni particolari per la manipolazione

Le capsule rigide di atomoxetina non devono essere aperte. L'atomoxetina causa irritazioni a livello oculare. Nel caso in cui il contenuto delle capsule rigide vengano a contatto con gli occhi, l'occhio interessato deve essere lavato immediatamente con acqua e deve essere richiesta assistenza medica. Le mani e qualsiasi superficie potenzialmente contaminata devono essere lavate il prima possibile.

Sindrome da serotonina

La sindrome da serotonina è stata segnalata a seguito dell'uso concomitante di atomoxetina con altri medicinali serotoninergici (ad es., inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina [SNRI], inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI], altri SNRI, triptani, oppioidi e antidepressivi triciclici e tetraciclici). Se l'uso concomitante di atomoxetina con un medicinale serotoninergico è giustificato, è importante un riconoscimento rapido dei sintomi della sindrome da serotonina. Questi sintomi possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta una sindrome da serotonina, in funzione della gravità dei sintomi, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di atomoxetina su altri medicamentii

Enzimi del citocromo P450: l'atomoxetina non ha determinato inibizione o induzione clinicamente significative degli enzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9. Gli studi in vitro indicano che atomoxetina non presenta alcun effetto indotto clinicamente significativo su CYP1A2 e CYP3A.

Effetti di altri medicamenti su atomoxetina

Inibitori MAO: L'atomoxetina non deve essere usata in combinazione con inibitori MAO (vedere «Controindicazioni»).

Inibitori del CYP2D6 (SSRI (come fluoxetina e paroxetina), chinidina, terbinafina): l'atomoxetina viene metabolizzata principalmente dal CYP2D6 in 4-idrossi-atomoxetina. Nei pazienti metabolizzatori rapidi del CYP2D6 («extensive metabolizer») gli inibitori selettivi del CYP2D6 possono aumentare la concentrazione plasmatica di atomoxetina allo stato stazionario a un livello simile a quello osservato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metabolizer») . Nei pazienti caratterizzati da metabolizzazione elevata che vengono contemporaneamente trattati con paroxetina o fluoxetina, i livelli AUC di atomoxetina (circa da 6 a 8 volte) come pure i livelli allo stato stazionario (da 3 a 4 volte) sono più elevati rispetto ai pazienti trattati con atomoxetina sola. Nei pazienti che assumono contemporaneamente gli inibitori del CYP2D6 può essere necessaria una titolazione più lenta dell'atomoxetina. Se viene prescritto o sospeso un inibitore del CYP2D6 dopo che è stata definita la dose di mantenimento dell'atomoxetina, è necessario rivalutare l'efficacia clinica e la tollerabilità e adeguare all'occorrenza la dose per il paziente.

È consigliata cautela quando pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 («CYP2D6 poor metabolizer») assumono l'atomoxetina contemporaneamente a sostanze che oltre al CYP2D6 possono inibire anche altri enzimi del citocromo P450poiché vi è il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di atomoxetina. I dati in vivo al proposito non sono noti.

Salbutamolo: L'Atomoxetina deve essere somministrata con cautela a pazienti in trattamento con alte dosi di salbutamolo (o altri beta2-agonisti) assunto per nebulizzazione o per via sistemica (orale o endovenosa) in quanto gli effetti cardiovascolari del salbutamolo possono risultare potenziati. In uno studio clinico farmacologico su volontari adulti, gli effetti sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca in caso d'inalazione di una dose standard di salbutamolo (200 µg) non si sono differenziati in modo clinicamente significativo rispetto a una somministrazione endovenosa né sono risultati potenziati dalla somministrazione concomitante di atomoxetina (80 mg una volta al giorno per 5 giorni). La frequenza cardiaca dopo inalazioni multiple di salbutamolo (800 µg) è stata simile in presenza o assenza di atomoxetina.

Esiste la possibilità di un aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT quando l'atomoxetina è somministrata con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (come per esempio neurolettici, antiaritmici di classe IA e III, moxifloxacina, eritromicina, metadone, meflochina, antidepressivi triciclici, litio o cisapride), medicamenti che causano uno squilibrio elettrolitico (come i diuretici tiazidici) o inibiscono il CYP2D6.

Le convulsioni sono un rischio potenziale associato al trattamento con atomoxetina. È consigliata cautela nell'uso contemporaneo di medicinali noti per la capacità di indurre un abbassamento della soglia convulsiva (come antidepressivi, neurolettici, meflochina, bupropione o tramadolo) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antiipertensivi e medicinali che aumentano la pressione sanguigna: A causa dei possibili effetti sulla pressione sanguigna, l'atomoxetina deve essere usata con cautela in concomitanza con antiipertensivi o altri medicinali che hanno come effetto secondario l'aumento della pressione sanguigna.

Medicinali che interferiscono con la noradrenalina: I medicinali che interferiscono con la noradrenalina devono essere usati con cautela in concomitanza con l'atomoxetina a causa di possibili effetti farmacologici additivi o sinergici. Esempi di tali medicinali includono gli antidepressivi come imipramina, venlafaxina, duloxetina e mirtazapina o decongestionanti come pseudoefedrina o fenilefrina.

Medicinali che influenzano il pH gastrico: i medicinali che aumentano il pH gastrico (idrossido di magnesio, idrossido di alluminio, omeprazolo) non hanno effetto sulla biodisponibilità dell'atomoxetina.

Medicinali con elevato legame alle proteine plasmatiche: sono stati effettuati studi in vitro di spiazzamento del medicinale usando concentrazioni terapeutiche dell'atomoxetina e di altri medicinali ad elevato legame con le proteine plasmatiche. Il warfarin, l'acido acetilsalicilico, la fenitoina o il diazepam non influenzano il legame dell'atomoxetina con l'albumina umana. Analogamente l'atomoxetina non influenza il legame di queste sostanze con l'albumina umana.

Farmaci serotoninergici

Atomoxetina deve essere usata con cautela in associazione con medicinali serotoninergici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), oppioidi quali tramadolo e antidepressivi triciclici o tetraciclici, poiché il rischio di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente rischiosa per la vita, è aumentato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali in generale non indicano effetti dannosi diretti per la fertilità, la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). I dati clinici sull'esposizione in gravidanza sono limitati. L'atomoxetina non deve essere usata durante la gravidanza salvo nel caso in cui sia chiaramente necessaria.

Allattamento

Non è noto se l'atomoxetina sia escreta nel latte umano. A causa della mancanza di dati, si sconsiglia di assumere atomoextina durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I dati sugli effetti sulla capacità di condurre e sull'impiego di macchine sono limitati. Atomoxetina è stata associata a un'aumentata frequenza di affaticamento e sonnolenza rispetto al placebo nei pazienti pediatrici e adulti. I pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchine fino a quando non siano sicuri che le loro capacità non siano influenzate dall'atomoxetina.

Effetti indesiderati

Bambini e adolescenti

Negli studi controllati con placebo su pazienti pediatrici, gli eventi avversi più comunemente associati ad atomoxetina sono stati cefalea, dolore addominale e diminuzione dell'appetito, riportati rispettivamente da circa il 19%, 18% e il 16% dei pazienti, ma hanno raramente causano interruzione del trattamento (i tassi di interruzione sono dello 0.1% per la cefalea, dello 0.2% per il dolore addominale e dello 0.0% per la diminuzione dell'appetito). Dolore addominale e diminuzione dell'appetito sono generalmente transitori.

Alcuni pazienti presentano una perdita di peso all'inizio della terapia (in media circa 0.5 kg). Tali effetti sono risultati più marcati alle dosi più elevate.

Dopo questa iniziale perdita di peso media e un ritardo della crescita nei primi 6-18 mesi, i pazienti trattati con atomoxetina hanno in media recuperato valori medi di peso e altezza pronosticati in base ai dati iniziali del gruppo di pazienti nel trattamento a lungo termine fino a 7 anni.

Nausea, vomito e sonnolenza possono verificarsi in circa il 10%-11% dei pazienti, specialmente nel primo mese di terapia. Comunque, tali episodi sono stati transitori e di entità da lieve a moderata e non hanno portato ad un significativo numero di interruzioni del trattamento (tasso di interruzione ≤0.5%).

Negli studi pediatrici controllati con placebo, nei pazienti trattati con l'atomoxetina si sono verificati un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistolica e diastolica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'effetto sul tono noradrenergico, nei pazienti che assumevano l'atomoxetina sono stati riportati ipotensione ortostatica (0.2%) e sincope (0,8%). L'atomoxetina deve essere usata con cautela in ogni condizione che predisponga il paziente all' ipotensione.

La lista degli effetti indesiderati che segue si basa sulla segnalazione di eventi avversi, sui risultati di esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici con bambini e adolescenti e sulle segnalazioni spontanee riportate nei bambini e adolescenti nel periodo postmarketing.

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10%), non comune (≥1/1'000 e <1/100), raro (≥10'000,<1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (16%).

Comune: perdita dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: irritabilità, sbalzi di umore, insonnia (include insonnia iniziale, centrale e risveglio mattutino precoce), agitazione*, ansia, depressione e umore depresso*, tic*.

Non comune: comportamento suicida, aggressività, ostilità e labilità emotiva*, psicosi (incluse allucinazioni)*.

Non nota: bruxismo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19%), sonnolenza (include anche sedazione) (10,5%).

Comune: vertigini.

Non comune: sincope, tremore, emicrania, parestesia*, ipoestesia*, convulsioni**.

Patologie oculari

Comune: midriasi.

Non comune: congiuntivite.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT**.

Patologie vascolari

Raro: fenomeno di Raynaud.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disturbi addominali (17,6%) (includono anche dolore alla parte superiore dell'addome, mal di stomaco, disturbi addominali e a livello epigastrico dello stomaco), vomito (10,5%), nausea (10,1%).

Comune: stipsi, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento della bilirubina ematica*.

Raro: test di funzionalità epatica con valori anomali/aumentati, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite, prurito, rash.

Non comune: iperidrosi, reazioni allergiche.

Patologie renali e delle vie urinarie

Raro : difficoltà iniziale alla minzione, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro : priapismo, dolore ai genitali maschili.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, letargia.

Non comune: astenia.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della frequenza cardiaca (sulla base dei parametri vitali misurati) (38,80%), aumento della pressione sanguigna (sulla base dei parametri vitali misurati) (33,14%).

Comune: perdita di peso.

* vedere «Avvertenze e misure precauzionali»

** vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»

Nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metaboliser» — PM):

I seguenti eventi indesirati si sono verificati in almeno il 2% nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM = «poor metaboliser») nei quali sono stati più frequenti in misura statisticamente significativa rispetto a pazienti metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): diminuzione dell'appetito (24,1% dei pazienti PM, 17,0% dei pazienti EM); insonnia combinata (comprendente insonnia iniziale e centrale, 14,9% dei pazienti PM, 9,7% dei pazienti EM); depressione combinata (comprendente depressione, depressione maggiore, sintomi depressivi, umore depresso e disforia, 6,5% dei pazienti PM, 4,1% dei pazienti EM); calo ponderale (7,3% dei pazienti PM, 4,4% dei pazienti EM); stipsi (6,8% dei pazienti PM, 4,3% dei pazienti EM); tremore (4,5% dei pazienti PM, 0,9% dei pazienti EM); escoriazione (3,9% dei pazienti PM, 1,7% dei pazienti EM); enuresi (3,0% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM); congiuntivite (2,5% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM); sincope (2,5% dei pazienti PM, 0,7% dei pazienti EM); risveglio mattutino precoce (2,3% dei pazienti PM, 0,8% dei pazienti EM); midriasi (2,0% dei pazienti PM, 0,6% dei pazienti EM). I seguenti eventi, pur non soddisfacendo i criteri sopra citati, sono degni di nota: disturbo d'ansia generalizzato (0,8% dei pazienti PM, 0,1% dei pazienti EM). Inoltre, in studi durati fino a 10 settimane, la perdita di peso è stata più pronunciata nei pazienti PM (in media 0,6 kg nei pazienti EM e 1,1 kg nei pazienti PM).

Adulti

Negli studi clinici sull'ADHD negli adulti, durante il trattamento con atomoxetina, gli eventi avversipiù frequenti, secondo la classificazione per sistemi e organi, sono stati: patologie gastrointestinali, del sistema nervoso e disturbi psichiatrici. Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati diminuzione dell'appetito, insonnia, cefalea, secchezza della bocca e nausea. La maggior parte di questi eventi è stata di gravità da lieve a moderata e gli eventi più frequentemente riportati sono stati nausea, insonnia, stanchezza e cefalea.

Negli studi su adulti controllati con placebo, nei pazienti trattati con atomoxetina è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sistolica e diastolica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La lista degli effetti indesiderati che segue si basa sulla segnalazione di eventi avversi e sui risultati di esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici con adulti e sulle segnalazioni spontanee riportate negli adulti nel periodo postmarketing.

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <100), raro (≥10'000, <1'000), molto raro (<10'000)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (14.9%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (include anche insonnia iniziale, centrale e risveglio mattutino precoce) (11,3%).

Comune: eccitazione*, calo della libido, disturbi del sonno, depressione e umore depresso*, ansia.

Non comune: comportamento suicida*, aggressività, ostilità e labilità emotiva*, agitazione, tic*.

Raro: psicosi (incluse allucinazioni)*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16,3%).

Comune: vertigini, disgeusia, parestesia, sonnolenza (inclusa sedazione), tremore.

Non comune: sincope, emicrania, ipoestesia.

Raro: convulsioni**.

Patologie oculari

Non comune: visione offuscata.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia.

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT**.

Patologie vascolari

Comune: rossore, vampate di calore.

Non comune: sensazione di freddo alle estremità.

Raro: fenomeno di Raynaud.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: secchezza della bocca (18,4%), nausea (26,7%).

Comune: dolori addominali (include dolori alla parte superiore dell'addome, mal di stomaco, addominali e a livello epigastrico), stipsi, dispepsia. flatulenza, vomito.

Patologie epatobiliari

Raro: test di funzionalità epatica con valori anomali/aumentati, ittero, epatite, danno epatico, insufficienza epatica acuta, aumento della bilirubina ematica*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite, iperidrosi, rash.

Non comune: reazioni allergiche (includono reazioni anafilattiche ed edema angioneurotico), prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari.

Patologie renali e delle vie urinarie

Comune: disuria, pollachiuria, esitazione urinaria, ritenzione urinaria.

Non comune: urgenza minzionale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dismenorrea, disturbi dell'eiaculazione, disfunzione erettile, prostatite, dolore ai genitali maschili.

Non comune: mancanza di eiaculazione, mestruazioni irregolari, orgasmo anomalo.

Raro: priapismo.

Patologie e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, stanchezza, letargia, brividi, nervosismo, irritabilità, sete.

Non comune: sensazione di freddo.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della frequenza cardiaca (sulla base dei parametri vitali misurati) (25,67%), aumento della pressione sanguigna (sulla base dei parametri vitali misurati) (15,81%).

Comune: Perdita di peso.

* vedere «Avvertenze e misure precauzionali»

** vedere «Avvertenze e misure precauzionali » e «Interazioni»

Nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metaboliser» — PM):

I seguenti eventi avversi si sono verificati con in almeno il 2% dei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM = «poor metaboliser»), nei quali sono stati più frequenti in misura statisticamente significativa rispetto a pazienti metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): vista offuscata (3,9% dei pazienti PM, 1,3% dei pazienti EM), secchezza della bocca (34,5% dei pazienti PM, 17,4% dei pazienti EM), stipsi (11,3% dei pazienti PM, 6,7% dei pazienti EM), nervosismo (4,9% dei pazienti PM, 1,9% dei pazienti EM), diminuzione dell'appetito (23,2% dei pazienti PM, 14,7% dei pazienti EM), tremore (5,4% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM), insonnia (19,2% dei pazienti PM, 11,3% dei pazienti EM), disturbi del sonno (6,9% dei pazienti PM, 3,4% dei pazienti EM), insonnia centrale (5,4% dei pazienti PM, 2,7% dei pazienti EM), risveglio mattutino precoce (3% dei pazienti PM, 0,9% dei pazienti EM), ritenzione urinaria (5,9% dei pazienti PM, 1,2% dei pazienti EM), disfunzione erettile (20,9% dei pazienti PM, 8,9% dei pazienti EM), disturbi dell'eiaculazione (6,1% dei pazienti PM, 2,2% dei pazienti EM), iperidrosi (14,8% dei pazienti PM, 6,8% dei pazienti EM), sensazione di freddo alle estremità (3% dei pazienti PM, 0,5% dei pazienti EM).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

L'esperienza relativa al sovradosaggio di atomoxetina negli studi clinici è limitata. In uno studio clinico è stato riferito di un caso di morte con elevate concentrazioni ematiche post mortem di atomoxetina con codeina e presenza di alcool.

Nel periodo postmarketing sono stati riportati casi non fatali di sovradosaggio acuto e cronico di atomoxetina. I sintomi da sovradosaggio acuto e cronico più comunemente riportati sono stati sintomi gastrointestinali, sonnolenza, vertigini, tremore e comportamento anomolo. Sono state inoltre riportate iperattività e agitazione. Sono stati osservati anche segni e sintomi compatibili con un'attivazione da lieve a moderata del sistema nervoso simpatico (ad esempio tachicardia, aumento della pressione sanguigna, midriasi, secchezza della bocca). Sono stati riportati casi di prurito e rash. Tutti gli eventi sono stati di grado da lieve a moderato. In alcuni casi di sovradosaggio con atomoxetina sono state riportate convulsioni e molto raramente prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Proprietà/Effetti») e sindrome da serotonina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati riportati anche dei casi fatali di sovradosaggio associati all'assunzione di atomoxetina con almeno un'altra sostanza.

Trattamento

Bisogna assicurare la pervietà delle vie aeree del paziente. È raccomandato il monitoraggio dei parametri vitali e cardiaci, oltre ad adeguate misure sintomatiche e di supporto. Una lavanda gastrica può essere opportuna se effettuata poco dopo l'assunzione. La somministrazione di carbone attivo può essere utile per ridurre l'assorbimento se il paziente viene trattato entro un'ora dall'ingestione di atomoxetina. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 6 ore. Visto l'elevato legame dell'atomoxetina con le proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi sia utile nel trattamento di un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06BA09

Meccanismo d'azione

L'atomoxetina è un inibitore potente ed altamente selettivo del trasportatore presinaptico della noradrenalina. Ciò costituisce il suo presunto meccanismo d'azione. L'atomoxetina non presenta un'azione diretta sui trasportatori della serotonina e della dopamina. L'atomoxetina ha un'affinità/attività minima per altri recettori noradrenergici o per trasportatori o recettori di altri neurotrasmettitori (target farmacologici secondari). L'atomoxetina ha due principali mebatoliti ossidativi: la 4-idrossiatomoxetina e la N-desmetilatomoxetina. La 4-idrossiatomoxetina ha la stessa potenza dell'atomoxetina come inibitore del trasportatore della noredrenalina ma, a differenza dell'atomoxetina, questo metabolita esercita anche un'azione inibitoria sul trasportatore della serotonina. Tuttavia, qualsiasi effetto su questo trasportatore è probabilmente minimo, dal momento che la maggior parte della 4-idrossiatomoxetina viene ulteriormente metabolizzata, pertanto essa circola nel plasma a concentrazioni molto basse (1% della concentrazione dell'atomoxetina in pazienti metabolizzatori rapidi e 0,1% della concentrazione in quelli lenti).

La N-desmetilatomoxetina possiede un'attività farmacologica sul trasportatore della noradrenalina sostanzialmente inferiore rispetto all'atomoxetina. Allo steady-state essa è presente nel plasma a concentrazioni inferiori a quelle di atomoxetina nei metabolizzatori rapidi e a concentrazioni comparabili a quelle di atomoxetina nei metabolizzatori lenti. Le concentrazioni terapeutiche misurate nel plasma e prevedibili nei tessuti di atomoxetina, 4-idrossiatomoxetina e N-desmetilatomoxetina sia nei metabolizzatori rapidi che in quelli lenti sono inferiori alle costanti di affinità/attività determinate per i target farmacologici secondari.

L'atomoxetina non è uno psicostimolante e non è un derivato anfetaminico. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su soggetti adulti per valutare il potenziale di abuso confrontando gli effetti dell'atomoxetina con quelli del placebo, l'atomoxetina non è stata associata con un modello di risposta che suggerisca proprietà stimolanti o euforizzanti.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Bambini e adolescenti

L'efficacia in acuto d'atomoxetina nel trattamento dell'ADHD è stata stabilita in sei studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di durata compresa fra 6 e 9 settimane a cui hanno partecipato oltre 4000 bambini e adolescenti con ADHD. Segni e sintomi di ADHD sono stati valutati confrontando le variazioni medie dal baseline all'endpoint dei pazienti trattati con atomoxetina e di quelli trattati con placebo.

In ciascuno dei sei studi clinici, nel gruppo trattato con atomoxetina è emersa una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo nella riduzione di segni e sintomi dell'ADHD rilevati tramite una scala di rating.

L'efficacia a lungo termine dell'atomoxetina è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo della durata di un anno condotto su oltre 400 bambini e adolescenti in età compresa fra 6 e 16 anni. Ad una fase di trattamento acuta di 3 mesi in aperto è seguito un trattamento in doppio cieco controllato con placebo di 9 mesi. La percentuale di pazienti che ha avuto una ricaduta dopo un anno è stata rispettivamente del 18,7% con atomoxetina e del 31,4% con placebo. Dopo un anno di trattamento con atomoxetina, i pazienti che hanno continuato il trattamento con l'atomoxetina per ulteriori 6 mesi hanno avuto meno probabilità di una ricaduta o di un parziale ritorno della sintomatologia rispetto ai pazienti che hanno interrotto la terapia attiva e sono passati al placebo (rispettivamente 2% vs. 12%).

La necessità di proseguire la terapia deve essere rivalutata dopo un anno.

Negli studi clinici l'atomoxetina è risultato efficace in una singola dose giornaliera e in due somministrazioni separate, una al mattino e una nel tardo pomeriggio/nella prima serata.

Atomoxetina somministrato in singola dose giornaliera ha mostrato in modo statisticamente significativo una maggiore riduzione della gravità dei sintomi dell'ADHD rispetto al placebo, secondo il giudizio di insegnanti e genitori.

L'atomoxetina non peggiora i tic nei pazienti con ADHD, i tic motori cronici o la sindrome di Tourette in comorbidità.

Adulti

Atomoxetina è stato studiato in oltre 4800 adulti che soddisfacevano i criteri diagnostici del DSM-IV per l'ADHD. L'efficacia in acuto d'atomoxetina nel trattamento degli adulti è stata stabilita in sei studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di durata compresa tra 10 e 16 settimane. I segni e i sintomi dell'ADHD sono stati valutati confrontando le variazioni medie dal basale all'endpoint dei pazienti trattati con atomoxetina e di quelli trattati con placebo. In ciascuno dei sei studi, nel gruppo trattato con atomoxetina si sono registrati risultati migliori in misura statisticamente significativa rispetto al placebo nella riduzione di segni e sintomi dell'ADHD. Un miglioramento del livello funzionale associato all'ADHD è stato tuttavia riscontrato solo in tre dei sei studi in acuto in cui tale problematica è stata oggetto di indagine. Il mantenimento degli effetti in una terapia a lungo termine di 6 mesi è stato confermato in 2 studi controllati con placebo mentre in un terzo studio gli effetti non sono perdurati.

In due degli studi in acuto sono stati studiati pazienti con ADHD con disturbi di alcolismo o ansia sociale in comorbidità e in entrambi gli studi i sintomi dell'ADHD sono migliorati. Nello studio con abuso di alcool in comorbidità non sono state riscontrate differenze fra trattamento con atomoxetina e con placebo relativamente all'abuso di alcool. Nello studio su pazienti con ansia sociale in comorbidità, i sintomi dell'ansia non sono peggiorati con il trattamento con atomoxetina.

Mantenimento della risposta

L'efficacia di atomoxetina nel mantenere la risposta sui sintomi di ADHD è stata dimostrata in uno studio in cui, dopo una fase di trattamento attivo iniziale di 24 settimane, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere atomoxetina o placebo per ulteriori sei mesi in una fase di trattamento in doppio cieco. I pazienti che sono stati inclusi nello studio hanno soddisfatto i criteri per una risposta clinicamente rilevante, definita come miglioramento sia sulla scala dei sintomi (CAARS-Inv:SV) sia sulla scala funzionale (scala CGI-S). Alla fine dei sei mesi hanno soddisfatto i criteri di mantenimento di una risposta clinicamente significativa, percentuali più alte di pazienti trattati con atomoxetina rispetto a placebo (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). I pazienti trattati con atomoxetina hanno dimostrato in modo statisticamente significativo un migliore mantenimento anche del livello di funzionamento quotidiano («maintenance of functioning») rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'atomoxetina nei bambini e negli adolescentii è simile a quella negli adulti. La farmacocinetica dell'atomoxetina non è stata valutata in bambini di età inferiore a 6 anni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale l'atomoxetina viene assorbita rapidamente e quasi completamente. Le concentrazioni massime medie nel plasma (Cmax) sono state osservate circa 1-2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta dell'atomoxetina dopo l'assunzione orale varia dal 63 al 94% in relazione a differenze interindividuali nell'intensità del metabolismo di primo passaggio. L'atomoxetina può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

L'atomoxetina è largamente distribuita e si lega in misura elevata (98%) alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina.

Metabolismo

L'atomoxetina è metabolizzata principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Il principale metabolita ossidativo che si forma è la 4-idrossiatomoxetina che viene rapidamente glucuronidata. Gli individui che presentano una ridotta attività di questa via metabolica («poor metaboliser», PM o «metabolizzatori lenti») (circa il 7% di tutti i caucasici) presentano una concentrazione plasmatica dell'atomoxetina piû alta rispetto alle persone in cui l'attività di questa via metabolica è normale («extensive metabolisers», EM o «metabolizzatori rapidi»). L'AUC dell'atomoxetina nei pazienti PM è circa 10 volte maggiore e i livelli di stato stazionario (Css, max) sono circa 5 volte maggiori rispetto ai pazienti EM. La 4-Idrossiatomoxetina rispetto all'atomoxetina ha un effetto di uguale potenza, ma in concentrazioni plasmatiche molto inferiori. Nonostante la 4-idrossiatomoxetina sia formata principalmente dal CYP2D6, la 4-idrossiatomoxetina negli individui con insufficiente attività CYP2D6 può essere formata da diversi altri enzimi del citocromo P450, ma più lentamente. Alle dosi terapeutiche l'atomoxetina non inibisce né induce l'attività di CYP2D6.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'atomoxetina dopo somministrazione orale è di 3,6 ore nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 («extensive metabolizer», EM) e 21 ore nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 («poor metabolizer", PM). L'atomoxetina viene eliminata principalmente nell'urina sotto forma di 4-idrossiatomoxetina-O-glucuronide.

Linearità/non linearità

I profili farmacocinetici dell'atomoxetina sono lineari nell'intervallo di dosaggi studiato sia nei metabolizzatori rapidi che in quelli lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da moderata insufficienza epatica (Classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 50% della dose abituale. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) le dosi iniziali e di mantenimento devono essere ridotte al 25% della dose abituale.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale terminale la biodisponibilità dell'atomoxetina è risultata superiore del 65% circa rispetto ai pazienti sani. Non è tuttavia emersa alcuna differenza quando la biodisponibilità è stata calcolata sulla base della dose mg/kg. Di conseguenza Atomoxetin-Mepha può essere impiegato alle dosi consuete nei pazienti con ADHD affetti da una patologia renale allo stadio terminale o in presenza di una insufficienza renale meno grave. Nei pazienti affetti da una patologia renale allo stadio terminale l'amotoxetina può aggravare una ipertensione pre-esistente.

Dati preclinici

Nei cani l'esposizione successiva a somministrazione di un dosaggio tollerabile è comparabile all'esposizione nell'uomo metabolizzatore lento a seguito della somministrazione del dosaggio massimo consigliato. Nei roditori l'esposizione è generalmente inferiore rispetto all'uomo, tranne che al più alto dosaggio testato sui topi.

Oltre agli effetti sul sistema nervoso centrale atomoxetina ha indotto in roditori e cani alterazioni epatiche che sono state associate a un'induzione dell'enzima citocromo P450.

Studi sulla discriminazione farmacologica nei ratti e nelle scimmie hanno prodotto risultati incoerenti per quanto riguarda la generalizzazione alla cocaina.

Mutagenicità

Studi in vitro e in vivo volti a chiarire un possibile potenziale genotossico non hanno evidenziato alcun rischio per l'atomoxetina né per il suo N-desmetilmetabolita.

Cancerogenicità

Studi a lungo termine con l'atomoxetina per la cancerogenicità nel topo e nel ratto non hanno prodotto alcun referto rilevante. L'esposizione sistemica raggiunta in tali esperimenti è stata bassa.

Tossicità per la riproduzione

Conigli in gravidanza sono stati trattati con dosi di atomoxetina fino a 100 mg/kg/die somministrati tramite una sonda durante il periodo di organogenesi. A questa dose tossica per la madre, in 1 dei 3 studi sono stati osservati riduzione della nascita di feti vivi, aumento del riassorbimento precoce, lieve aumento dell'incidenza di origine atipica dell'arteria carotidea e dell'assenza dell'arteria succlavia. L'incidenza di questi effetti è all'interno del valori storici di controllo. La dose che non provoca quest'effetto è stata di 30 mg/kg/die (pari a 0,6 volte e 0,1 volte l'esposizione sistemica (AUC, atomoxetina non legata) dopo somministrazione della dose massima giornaliera di 1,4 mg/kg/die rispettivamente nei pazienti metabolizzatori rapidi («extensive metabolizer») e nei pazienti metabolizzatori lenti («poor metabolizer») dell'enzima CYP2D6.

È stato condotto uno studio su giovani ratti per studiare l'effetto dell'atomoxetina sulla crescita, lo sviluppo del comportamento neurobiologico nonché lo sviluppo sessuale. Sono stati osservati un esordio ritardato (1-2 giorni) della pervietà vaginale (≥1 mg/kg/die) e del distacco del prepuzio (≥10 mg/kg/die) nonché un calo (13-25%) del peso dell'epididimo e della conta spermatica (≥10 mg/kg/die). Tuttavia non sono stati evidenziati effetti sulla fertilità né sul tasso riproduttivo. L'esposizione sistemica raggiunta nei ratti giovani dopo somministrazione di 1 o 10 mg/kg è stata generalmente inferiore a quella raggiunta nell'uomo con la dose massima consigliata.

Nei ratti l'atomoxetina e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale ed a temperatura non superiore a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Numero dell'omologazione

67588 (Swissmedic).

Confezioni

Atomoxetin-Mepha 10 mg:confezione da 7 capsule rigide (A).

Atomoxetin-Mepha 18 mg: confezione da 7, 28 capsule rigide (A).

Atomoxetin-Mepha 25 mg: confezione da 7, 28 capsule rigide (A).

Atomoxetin-Mepha 40 mg: confezione da 7, 28 capsule rigide (A).

Atomoxetin-Mepha 60 mg: confezione da 28 capsule rigide (A).

Atomoxetin-Mepha 80 mg: confezione da 28 capsule rigide (A).

Atomoxetin-Mepha 100 mg: confezione da 28 capsule rigide (A).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Gennaio 2025.

Numero interno della versione: 5.1