Norditropin® FlexPro® 5 mg/10 mg/15 mg
Novo Nordisk Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Somatropina umana (prodotta dall'ingegneria genetica utilizzando il batterio E. coli).
Sostanze ausiliarie
Mannitolum, Histidinum, Poloxamerum 188, Phenolum, Natrii hydroxidum (per la regolazione del pH) / Acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH), Acqua ad iniectabilia.
Il medicamento contiene 0,002 mmol di sodio per penna preriempita.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Norditropin FlexPro soluzione iniettabile in penna preriempita per iniezione sottocutanea
1 penna preriempita di Norditropin FlexPro 5 mg contiene 5 mg corrispondenti a 15 U.I. (3,3 mg/ml) di somatropina umana in 1,5 ml di soluzione iniettabile.
1 penna preriempita di Norditropin FlexPro 10 mg contiene 10 mg corrispondenti a 30 U.I. (6,7 mg/ml) di somatropina umana in 1,5 ml di soluzione iniettabile.
1 penna preriempita di Norditropin FlexPro 15 mg contiene 15 mg corrispondenti a 45 U.I. (10 mg/ml) di somatropina umana in 1,5 ml di soluzione iniettabile.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Popolazione pediatrica
Nanismo ipofisiario.
Sindrome di Turner.
Sindrome di Noonan.
Disturbi della crescita nei bambini conseguenti a insufficienza renale cronica.
Disturbi dell'accrescimento nei bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA= Small for Gestational Age) che non hanno compensato il deficit di accrescimento entro la fine del terzo anno di vita oppure oltre.
In combinazione con una dieta ipocalorica per migliorare l'accrescimento e la composizione corporea nei bambini con sindrome di Prader-Willi (PWS), confermata da test genetici appropriati.
Adulti
Esordio del deficit dell'ormone della crescita nell'infanzia
I pazienti con esordio del deficit dell'ormone della crescita nell'infanzia devono essere riesaminati per valutare la capacità di secernere l'ormone della crescita alla conclusione della crescita della statura.
Tale controllo non è necessario in pazienti con carenza di più di tre ormoni pituitari e con grave deficit di ormone della crescita dovuto a una causa genetica definita, ad anomalie strutturali dell'asse ipotalamo-ipofisi, a tumori del sistema nervoso centrale o a radiazione cranica ad alte dosi o deficit di ormone della crescita causato da malattia/insulto ipofisario o ipotalamico, nei casi in cui la misurazione dell'IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I) è <-2 SDS dopo almeno 4 settimane di interruzione del trattamento dell'ormone della crescita.
Per tutti gli altri pazienti sono necessari la determinazione dell'IGF-I e un test di stimolazione dell'ormone della crescita.
Esordio del deficit dell'ormone della crescita nell'età adulta
Grave insufficienza di ormone della crescita in soggetti affetti da una patologia ipotalamo-ipofisaria nota oppure a causa di radiazioni craniche o traumi cerebrali. Dev'essere interessato un altro asse ipotalamo-ipofisi escluso quello della prolattina. Il deficit dev'essere dimostrato da un test di stimolo. Un'adeguata terapia sostitutiva degli altri assi ormonali interessati avrebbe dovuto essere iniziata in anticipo.
Il test diagnostico di prima scelta negli adulti è il test di tolleranza all'insulina. Quando il test di tolleranza all'insulina è controindicato, devono essere utilizzati test di stimolo alternativi: viene consigliato il test combinato arginina-rilascio dell'ormone della crescita. Può essere presa in considerazione anche una prova di stimolo con arginina o glucagone, tuttavia queste prove hanno un valore diagnostico inferiore rispetto alla tolleranza all'insulina.
Posologia/Impiego
Il trattamento con Norditropin deve essere eseguito solo da uno specialista che abbia familiarità con la diagnosi e il trattamento delle condizioni di deficit dell'ormone della crescita.
Norditropin è previsto per l'uso come iniezione sottocutanea (s.c.).
La sede di iniezione deve essere variata periodicamente per prevenire fenomeni di lipoatrofia.
In generale si raccomanda l'iniezione serale.
La posologia va sempre regolata su base individuale, senza superare la dose massima giornaliera raccomandata e di volta in volta specificata.
Registrazione del numero di lotto
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Posologia generale consigliata
Popolazione pediatrica
La durata del trattamento, che di solito è continuo per diversi anni, dipende dallo sviluppo corporeo e dall'obiettivo terapeutico che si intende raggiungere. La crescita dimensionale è prevedibile solo finché le cartilagini epifisarie non si sono ancora saldate.
Carenza di ormone della crescita
0,025-0,035 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure 0,7-1,0 mg/m² di superficie corporea al giorno.
Se il deficit dell'ormone della crescita persiste alla conclusione della crescita della statura, il trattamento deve essere continuato per raggiungere uno sviluppo fisico completo per l'adulto, compresa la conservazione della massa magra e la crescita minerale ossea (per il dosaggio raccomandato, vedere sotto la sezione «Carenza di ormone della crescita negli adulti»).
Sindrome di Turner e sindrome di Noonan
0,045-0,067 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure 1,3-2,0 mg/m² di superficie corporea al giorno.
Il trattamento deve essere iniziato prima della pubertà.
Insufficienza renale cronica
0,050 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure 1,4 mg/m² di superficie corporea al giorno.
Prima di prescrivere una terapia Norditropin, deve essere eseguito un test di funzionalità renale. Il valore GFR deve essere inferiore al 50% del valore normale.
Nei bambini con insufficienza renale cronica, il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo la diagnosi di ritardo di crescita. La crescita deve essere controllata nell'arco di un anno. Il trattamento deve essere interrotto in caso di trapianto di rene.
Bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA)
0,033-0,067 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure 1,0-2,0 mg/m² di superficie corporea al giorno.
Il trattamento deve essere interrotto dopo il primo anno di terapia se il valore SDS della velocità di crescita è inferiore a +1.
Il trattamento deve essere interrotto anche quando la velocità di crescita è <2 cm/anno e al raggiungimento di un'età ossea pari a >14 anni per le ragazze e a >16 anni per i ragazzi, che corrisponde alla chiusura delle epifisi. Secondo la letteratura, in caso di grave deficit dell'ormone della crescita (aumento della somatropina a <6 ng/ml nel test di stimolo), si possono prendere in considerazione ulteriori trattamenti fino a un'età di circa 25 anni.
Sindrome di Prader-Willi
0,025-0,035 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure 0,7-1,0 mg/m² di superficie corporea al giorno.
La dose raccomandata è di solito 0,035 mg/kg di peso corporeo al giorno fino al raggiungimento dell'altezza finale. La dose giornaliera di 2,7 mg non deve essere superata. Il trattamento deve essere interrotto quando la velocità di crescita è inferiore a 1 cm all'anno e fino a quando le cartilagini epifisarie non siano saldate.
Adulti
Carenza di ormone della crescita
La dose deve essere adattata alle esigenze di ogni singolo paziente. Deve essere somministrata la minima dose efficace.
Nei pazienti con insorgenza del deficit dell'ormone della crescita nell'infanzia, si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 0,2-0,5 mg/giorno e quindi regolare la dose in base alla concentrazione di IGF-I misurata.
Nei pazienti con insorgenza del deficit di ormone della crescita in età adulta, si raccomanda di iniziare la terapia con una bassa dose di 0,15-0,30 mg/giorno. Si consiglia, poi, di aumentare a intervalli mensili, a seconda dell'esito della terapia, della comparsa di reazioni avverse e dell'IGF-I nel siero.
La posologia di mantenimento necessaria varia significativamente da persona a persona, ma raramente supera 1,0 mg/giorno (3 UI/die). Il dosaggio deve essere controllato da misurazioni dell'IGF-I. L'esperienza con dosaggi superiori a 1 mg/giorno non è disponibile.
La durata del trattamento negli adulti è illimitata. A intervalli annuali, lo specialista deve verificare se il trattamento apporta un reale beneficio clinico al paziente e se è consigliabile un ulteriore trattamento.
Istruzioni posologiche speciali
Anziani: la dose richiesta decresce con l'aumentare dell'età.
Sesso: per ottenere un'efficacia adeguata le donne e le ragazze a partire dalla pubertà richiedono dosi più elevate rispetto agli uomini. Ciò dicasi, in particolare, in caso di assunzione esogena di estrogeni (vedere «Interazioni»).
Insufficienza renale: per gli adulti con ridotta funzionalità renale non esistono dati specifici, per cui non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio. È noto tuttavia che in caso di insufficienza renale cronica vi sia una clearance della somatropina ridotta.
Insufficienza epatica: Norditropin non è stato studiato sui pazienti con patologie epatiche, per cui non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio. È noto tuttavia che in caso di insufficienza epatica cronica vi sia una clearance della somatropina ridotta.
Controindicazioni
·La somatropina non deve essere usata in caso di qualsiasi indicazione di un'attività tumorale. I tumori intracranici devono essere inattivi e la terapia tumorale deve essere completata prima dell'inizio del trattamento con l'ormone della crescita. Il trattamento deve essere interrotto in caso di segni di crescita tumorale.
·Pazienti con patologie critiche, con insufficienza respiratoria acuta o con complicanze in seguito a intervento chirurgico addominale o cardiaco maggiore o dopo un trauma multiplo.
·Bambini con sindrome di Down o Bloom.
·Bambini con anemia di Fanconi.
·Pazienti con sindrome di Prader-Willi con grave obesità o insufficienza respiratoria.
·Pazienti con retinopatia diabetica proliferativa o preproliferativa.
·Nei bambini con insufficienza renale cronica, il trattamento con Norditropin deve essere interrotto dopo un trapianto di rene.
·Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nella composizione.
Avvertenze e misure precauzionali
Tumori e patologie maligne
I pazienti con carenza di ormone della crescita come conseguenza secondaria del trattamento antitumorale devono essere controllati accuratamente per escludere recidive durante la terapia con Norditropin, specialmente nei casi in cui la carenza di ormone della crescita è una conseguenza secondaria del trattamento della patologia maligna.
È stato segnalato che i pazienti sopravvissuti a un cancro infantile (i cosiddetti «childhood cancer survivors») presentano un aumentato rischio di neoplasia secondaria se trattati con somatropina. Il più delle volte si trattava di tumori intracranici, soprattutto meningiomi. Questi tumori sono stati osservati principalmente in pazienti trattati con radioterapia cerebrale per curare la prima neoplasia.
Negli adulti, non è ancora noto se ci possa essere una connessione tra la terapia con somatropina e la recidiva di tumori del SNC.
Leucemie
In un esiguo numero di pazienti con deficit di ormone della crescita, alcuni dei quali trattati con somatropina, è stata fatta diagnosi di leucemia.
Ipertensione intracranica benigna
In caso di grave e ricorrente cefalea, disturbi della vista, nausea e/o vomito, si raccomanda di eseguire un esame dell'occhio per la diagnosi di un eventuale edema della papilla. Se l'edema della papilla è confermato, deve essere presa in considerazione la diagnosi di pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica benigna) e, se certa, il trattamento con l'ormone della crescita deve essere interrotto.
Al momento non ci sono dati sufficienti circa la condotta clinica da tenere nei pazienti nei quali l'ipertensione endocranica benigna si sia risolta. Nel caso si decida di riprendere il trattamento con l'ormone della crescita, è necessario un attento controllo del paziente in merito alla ricomparsa di sintomi di ipertensione endocranica.
Insulino-resistenza / influenza sul glucosio ematico
Poiché la somatropina può causare insulino-resistenza con conseguente iperinsulinismo e, in rari casi, iperglicemia, i pazienti che ricevono Norditropin devono essere monitorati per individuare segni di metabolismo anomalo del glucosio o diabete mellito. Un esame delle urine dovrebbe essere svolto regolarmente in tutti i pazienti per la ricerca di glucosio.
Fattori che aumentano il rischio di sviluppare insulino-resistenza o diabete mellito durante il trattamento con somatropina sono la predisposizione familiare, l'obesità (soprattutto nei pazienti con sindrome di Prader-Willi), l'acantosi nigricans, la preesistente ridotta tolleranza al glucosio e la contemporanea terapia con corticosteroidi. Il rischio aumenta anche nei pazienti con sindrome di Turner e nei bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA). In questi pazienti ad alto rischio, si raccomanda di determinare i livelli di glucosio e insulina a digiuno prima di iniziare la terapia e successivamente ogni anno. Se necessario, deve essere eseguito un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Se durante la terapia compare un diabete manifesto, l'ormone della crescita non deve più essere somministrato.
Norditropin deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito preesistente. Dopo aver iniziato un trattamento con somatropina, può essere necessario regolare la terapia antidiabetica.
Funzione tiroidea
I livelli plasmatici di tiroxina possono ridursi durante il trattamento con Norditropin a causa dell'aumentata deiodinazione periferica da T4 a T3. Soprattutto nelle pazienti, uno stato di ipotiroidismo si può sviluppare durante l'evoluzione di una patologia ipofisaria. Le pazienti con sindrome di Turner hanno un rischio aumentato di sviluppare un ipotiroidismo primario associato ad anticorpi anti-tiroide. Poiché l'ipotiroidismo può compromettere l'effetto di Norditropin, i pazienti devono effettuare controlli periodici della funzione tiroidea e devono essere trattati, quando indicato, con ormoni tiroidei.
Pancreatite
Ci sono segnalazioni di comparsa di pancreatite in fase di trattamento con somatropina, soprattutto nei bambini. I dati pubblicati indicano che sono soprattutto le ragazze con sindrome di Turner a essere esposte a un rischio maggiore di pancreatite durante il trattamento con somatropina. In caso di dolori addominali acuti in fase di terapia con Norditropin va considerata la possibilità di una pancreatite.
Insufficienza acuta della corteccia surrenale
La somatropina può ridurre l'attività dell'11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1, un enzima deputato alla sintesi del cortisolo. Di conseguenza, nei pazienti sottoposti a trattamento con somatropina è possibile che si palesi un'insufficienza surrenalica (secondaria) latente centrale, per cui può risultare necessaria una terapia di sostituzione a base di glucocorticoidi. Coloro che ricevono già una terapia di sostituzione con glucocorticoidi in seguito a insufficienza surrenalica nota, inoltre, dopo l'inizio della terapia a base di somatropina possono richiedere un incremento della dose di mantenimento e/o di stress (vedere «Interazioni»).
Interazione con estrogeni esogeni
Gli estrogeni esogeni possono, soprattutto se assunti per via orale, ridurre la concentrazione sierica di IGF-1 e quindi indebolire la risposta a un trattamento a base di ormone della crescita. Per raggiungere un livello di IGF-1 nel siero entro i valori normali per l'età, le pazienti con terapia estrogenica possono pertanto richiedere una dose di Norditropin più elevata. Questo aspetto va considerato qualora in una paziente con terapia di sostituzione a base di ormone della crescita venga istituito un trattamento con estrogeni (vedere anche «Posologia/impiego»). Viceversa, in alcuni casi la dose di Norditropin può dover essere ridotta al termine di una terapia estrogenica.
A fini contraccettivi occorre utilizzare metodi non ormonali (vedere «Gravidanza, allattamento»).
Vi sono indicazioni secondo cui tali modificazioni sono meno marcate in caso di somministrazione di estrogeno per via transdermica.
Anticorpi
Come per tutti i farmaci contenenti somatropina, una piccola percentuale di pazienti può sviluppare anticorpi contro la somatropina. La capacità di legame di questi anticorpi è bassa e non sono stati osservati effetti sulla velocità di crescita. Ciò nonostante, su ogni paziente che non risponde alla terapia deve essere eseguito un test di rilevamento degli anticorpi contro la somatropina.
Altre precauzioni
In presenza di insufficienza ipofisiaria anteriore completa o parziale, può essere necessaria una terapia di sostituzione ormonale (ad es. glucocorticoidi). In questo caso, la dose di tale terapia deve essere regolata con particolare attenzione per evitare l'inibizione della crescita.
Avvertenze in caso di trattamento di disturbi dell'accrescimento nei bambini
Nei bambini, un effetto che favorisce la crescita della statura può essere previsto solo fino a quando le cartilagini epifisarie non siano ancora saldate.
Sindrome di Prader-Willi
Sono stati segnalati decessi dopo il trattamento con l'ormone della crescita in pazienti pediatrici con sindrome di Prader-Willi. Sono considerati particolarmente a rischio i pazienti con grave obesità, con ostruzione delle vie respiratorie superiori, con apnea notturna o con infezione respiratoria non nota. I pazienti con sindrome di Prader-Willi devono essere sottoposti a screening per rilevare segni di ostruzione delle vie respiratorie superiori, apnea nel sonno o infezione respiratoria prima di iniziare la terapia con l'ormone della crescita. In caso di risultati patologici di sospetto di ostruzione delle vie respiratorie superiori, il paziente deve essere indirizzato a uno specialista in otorinolaringoiatria. L'apnea del sonno deve essere esaminata e, se necessario, ulteriormente monitorata prima dell'inizio della terapia con l'ormone della crescita con metodi riconosciuti come la polisonnografia o l'ossimetria notturna. Se i pazienti con sindrome di Prader-Willi mostrano segni di ostruzione delle vie respiratorie superiori (compreso l'aumento del russamento) e/o sintomi di apnea notturna durante il trattamento, quest'ultimo deve essere interrotto e deve essere eseguito un esame otorinolaringoiatrico.
Tutti i pazienti con sindrome di Prader-Willi devono essere monitorati per rilevare i segni di infezioni respiratorie che devono essere diagnosticate e trattate intensivamente il prima possibile.
Bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA)
Nei bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA) devono essere esclusi, prima di iniziare la terapia, altri motivi medici o trattamenti che potrebbero spiegare il disturbo della crescita.
L'esperienza relativa all'inizio della terapia in prossimità della pubertà in bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA) è limitata. Pertanto si sconsiglia di iniziare una terapia in prossimità della pubertà.
L'aumento della crescita della statura ottenuto con il trattamento dei bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA) può essere parzialmente perso se il trattamento viene interrotto prima che venga raggiunta la statura finale.
Sindrome di Turner
Le ragazze con la sindrome di Turner trattate con l'ormone della crescita hanno riportato un aumento della crescita di mani e piedi. Le pazienti con sindrome di Turner trattate con Norditropin devono quindi essere monitorate relativamente alla crescita di mani e piedi. In caso di aumento della crescita, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose ai livelli più bassi.
Qualora nelle pazienti con sindrome di Turner si manifestino dolori ossei, va escluso il morbo di Scheuermann.
Le ragazze con la sindrome di Turner hanno un aumentato rischio di otite media. Si raccomanda pertanto di effettuare un esame dell'orecchio almeno una volta all'anno.
Pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica
I disturbi dell'accrescimento devono essere chiaramente evidenti prima di iniziare il trattamento con Norditropin, seguendo la crescita mediante trattamento ottimale della malattia renale per almeno un anno. Il trattamento conservativo dell'uremia deve essere mantenuto con la consueta terapia e se necessario con una dialisi durante il trattamento con Norditropin.
In fase di assunzione di somatropina possono verificarsi sia una riduzione eccessiva della velocità di filtrazione glomerulare (ossia maggiore rispetto a quella prevista nel corso dell'insufficienza renale cronica) sia un aumento della medesima (indicante una possibile iperfiltrazione). La funzione renale deve essere pertanto monitorata durante il trattamento con Norditropin.
Azione a lungo termine in caso di insufficienza renale cronica
I dati sull'efficacia a lungo termine di Norditropin nell'insufficienza renale cronica non sono disponibili e il trattamento dei pazienti deve essere condotto sotto stretto controllo medico.
Modificazioni scheletriche
I pazienti con patologie endocrine, compresa la carenza dell'ormone della crescita (GHD), e che crescono rapidamente, sono soggetti a un maggiore rischio di sviluppare una epifisiolisi dell'anca rispetto alla popolazione generale. Sono stati segnalati casi di epifisiolisi della testa femorale (epiphyseolysis capitis femoris) o di osteonecrosi della testa del femore (compreso il morbo di Legg-Calvé-Perthes) nei bambini trattati con somatropina.
I genitori dovrebbero quindi prestare attenzione alla possibile comparsa di sintomi di claudicazione in lento peggioramento, di dolori all'anca e al ginocchio e/o a una riduzione della mobilità articolare e comunicarli subito al medico curante. Se durante il trattamento con Norditropin un bambino manifestasse dolori costanti all'anca o al ginocchio e/o sintomi di claudicazione, la terapia a base di ormone della crescita deve essere immediatamente interrotta e il bambino deve essere sottoposto a una visita clinico-ortopedica. Il trattamento con l'ormone della crescita dovrebbe essere ripreso solo previo consenso dello specialista.
Fasi di rapida crescita possono comportare la comparsa o il peggioramento della scoliosi in qualsiasi bambino, soprattutto in coloro che sono affetti dalla sindrome di Prader-Willi o di Turner. Poiché Norditropin aumenta il tasso di crescita, durante il trattamento occorre prestare attenzione ai possibili segni di scoliosi. Ad oggi non vi sono tuttavia indicazioni di un aumento dell'incidenza o della gravità della scoliosi a seguito di un trattamento con ormone della crescita.
IGF-I
Nella sindrome di Turner e nei bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA) si raccomanda di misurare il livello di IGF-I prima di iniziare la terapia e successivamente due volte all'anno. Se il livello di IGF-I supera ripetutamente i valori standard per età e stadio puberale di più di +2 SD, per la regolazione della dose può essere preso in considerazione il rapporto IGF-I/IGFBP-3.
Avvertenze in caso di trattamento di un disturbo dell'accrescimento negli adulti
La carenza di ormone della crescita negli adulti è una condizione che dura per tutta la vita e deve essere trattata di conseguenza; tuttavia, ad oggi non vi è sufficiente esperienza nel trattamento di pazienti di età superiore ai 60 anni e di adulti che hanno ricevuto l'ormone della crescita per più di 5 anni.
Non sono disponibili dati sugli effetti dell'ormone della crescita umano sulla dimensione corporea finale negli adulti trattati da bambini con somatotropina a causa di insufficienza renale cronica o sindrome di Prader-Willi.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è quasi 'senza sodio'.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
La somministrazione di somatotropina può aumentare la clearance di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4 (ad es. anticonvulsivanti, ciclosporina, corticosteroidi, ormoni sessuali). Il significato clinico di questa interazione non è chiaro.
Interazioni farmacodinamiche
Effetti di altri medicamenti sull'efficacia dell'ormone della crescita
Il trattamento concomitante con glucocorticoidi inibisce l'effetto stimolante la crescita di Norditropin. Nei pazienti affetti contemporaneamente da deficit di ACTH è necessario regolare attentamente la terapia di sostituzione a base di glucocorticoidi, al fine di prevenire un'eventuale inibizione della crescita.
Gli estrogeni esogeni possono, soprattutto se assunti per via orale, ridurre la concentrazione sierica di IGF-1 e quindi indebolire la risposta alla somatropina (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto.
Il trattamento concomitante con le seguenti sostanze può avere un ulteriore effetto sulla maturazione ossea: steroidi anabolizzanti, androgeni, gonadotropine, ormoni tiroidei.
Effetti dell'omone della crescita sull'efficacia di altri medicamenti
La somatropina riduce l'indice di conversione del cortisone in cortisolo, per cui può smascherare un'insufficienza surrenalica secondaria latente oppure non rendere più sufficientemente efficace la dose di sostituzione dei glucocorticoidi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nei pazienti trattati con antidiabetici, la regolazione della dose può essere necessaria in seguito all'inizio del trattamento con Norditropin.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati clinici da studi osservazionali sull'utilizzo dell'ormone della crescita nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sulla riproduzione condotti sugli animali con prodotti contenenti somatropina non hanno indicato alcun aumento del rischio di effetti indesiderati per l'embrione o il feto.
I dati a disposizione non consentono di valutare in modo definitivo un possibile rischio per l'embrione o il feto in caso di assunzione dell'ormone della crescita durante la gravidanza.
Si sconsiglia quindi l'utilizzo di Norditropin FlexPro durante la gravidanza. Se tuttavia dovesse essere considerato necessario proseguire il trattamento con ormone della crescita durante la gravidanza, occorre valutare attentamente quali sono i benefici del trattamento rispetto ai possibili rischi.
Allattamento
Non sono disponibili dati sul possibile passaggio dell'ormone della crescita al latte materno. Non è quindi possibile escludere un rischio per i bambini allattati al seno. È necessario dunque decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere il trattamento con Norditropin. È importante considerare sia i benefici dell'allattamento al seno per il bambino, sia i benefici della terapia per la donna.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi sui possibili effetti che un trattamento con l'ormone della crescita può avere sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non ci si attende tuttavia un influsso in tal senso da parte di somatropina.
Effetti indesiderati
I pazienti con carenza di ormone della crescita sono caratterizzati da un deficit del volume extracellulare. Questo deficit viene corretto quando si inizia il trattamento con somatropina. Soprattutto negli adulti può verificarsi una ritenzione idrica con edema periferico. La sindrome del tunnel carpale è rara, ma può manifestarsi negli adulti. I sintomi sono solitamente transitori, dose-dipendenti, ma possono richiedere una riduzione della dose.
Possono verificarsi lievi dolori articolari, dolori muscolari e parestesia.
Gli effetti indesiderati elencati qui di seguito derivano da studi clinici e dalla sorveglianza del mercato:
Per classificare la frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota» (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato; la frequenza precisa non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro: leucemia in bambini con bassa statura di origine ipofisiaria. Tuttavia, l'incidenza sembra essere paragonabile a quella dei bambini senza deficit di ormone della crescita.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni anafilattiche.
Patologie endocrine
Raro: aumento dei livelli di glucosio nel sangue, diabete mellito di tipo II, ipotiroidismo.
Patologie del sistema nervoso
Comune: mal di testa, parestesie.
Non comune: sindrome del tunnel carpale.
Molto raro: ipertensione intracranica benigna.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: prurito.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Comune: rigidità delle articolazioni, artralgia, mialgia.
Non comune: rigidità muscolare.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede
Molto comune: edema periferico.
Comune: edema generalizzato.
Non comune: dolore in sede di iniezione.
Popolazione pediatrica
Nei bambini, gli effetti indesiderati erano essenzialmente gli stessi degli adulti, ma in alcuni casi cambia la frequenza, come indicato di seguito:
Patologie del sistema nervoso
Non comune: mal di testa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Molto raro: artralgia, mialgia.
Frequenza non nota: epifisiolisi della testa femorale (epiphyseolysis capitis femoris), osteonecrosi della testa del femore (incluso il morbo di Legg-Calvé-Perthes) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede
Non comune: dolore e altre reazioni alla sede di somministrazione.
Molto raro: aumento della sudorazione, edema periferico.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Immunogenicità
Molto raramente (in studi clinici) si è osservata la formazione di anticorpi contro la somatropina durante il trattamento con Norditropin. Il titolo e la capacità legante di questi anticorpi sono risultati essere molto bassi e tali da non interferire con l'effetto di Norditropin.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Un sovradosaggio acuto può produrre in un primo tempo ipoglicemia e successivamente iperglicemia. La riduzione dei livelli di glucosio è stata riscontrata solo con risultati biochimici, ma non ha prodotto sintomi clinici. Un sovraddosaggio a lungo termine potrebbe manifestarsi in sintomi di acromegalia, che non sono ancora stati segnalati per le indicazioni registrate.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
H01AC01
Meccanismo d'azione
Norditropin è un ormone della crescita umano prodotto dall'ingegneria genetica (Somatropinum humanum), identico alla catena peptidica di 191 amminoacidi dell'ormone della crescita endogeno. In studi farmacologici e clinico-sperimentali è stato confermato che Norditropin esercita gli stessi effetti terapeutici dell'ormone della crescita endogeno.
Farmacodinamica
Gli effetti principali del trattamento con l'ormone della crescita sono la stimolazione dell'accrescimento scheletrico e di quello corporeo e una pronunciata influenza sui processi metabolici dell'organismo.
La somatropina esercita la maggior parte dei suoi effetti indirettamente tramite IGF-I. L'IGF-I è prodotto in molti tessuti del corpo, ma soprattutto nel fegato. Oltre il 90% dell'IGF-I è legato alle proteine leganti (IGFBP), delle quali IGFBP-3 è la più importante.
Efficacia clinica
Adulti
Negli adulti, i risultati degli studi clinici (in totale 303 pazienti in 7 studi controllati con placebo con endpoint differenti) sono stati diversi e per lo più statisticamente non significativi. Tendenzialmente, i parametri di seguito elencati sono stati influenzati come segue:
Obesità centrale: leggermente ridotta.
Massa magra: leggermente aumentata.
Massa grassa totale: rimane invariata.
Densità ossea (BMD): dopo una leggera riduzione iniziale, di solito si ha un aumento dopo 1-2 anni. I dati relativi alle fratture non sono disponibili.
Lipidi plasmatici: riduzione del colesterolo totale e dell'LDL, aumento dell'HDL. La rilevanza clinica di queste modifiche non è stata chiarita.
Forza muscolare e prestazioni cardiovascolari: nessun influsso.
Qualità soggettiva della vita: variabile e influsso non significante.
Mortalità (totale e cardiovascolare): nessun dato disponibile.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
Bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale (SGA)
In una popolazione di 58 bambini con bassa statura, nati piccoli per l'età gestazionale e con statura inferiore a -2 SDS (Standard Deviation Score) e nessun decifit di ormone della crescita all'inizio del trattamento, è stato dimostrato che il trattamento continuo con Norditropin a 0,033 mg/kg/giorno (3 UI) o 0,067 mg/kg/giorno (6 UI) ha portato a un marcato aumento dell'SDS della statura durante il primo anno di trattamento rispetto al basale. Durante il periodo di osservazione di 7 anni, l'SDS della statura è aumentato in modo continuativo rispetto al basale, confermando l'effetto a lungo termine del trattamento con l'ormone della crescita.
I pazienti sono stati arruolati negli studi alle seguenti condizioni (criteri di inclusione): lunghezza alla nascita <3° percentile per gli SGA, assenza di recupero della crescita (raggiungimento di una statura ≥3° percentile) nei primi due anni di vita o oltre, tasso di crescita (cm/anno) in relazione all'età cronologica inferiore al 50° percentile, età cronologica all'inizio della terapia: ragazze: da 3,00 a 8,99 anni, ragazzi: da 3,00 a 10,99 anni.
Variazioni dell'SDS della statura (fino a 7 anni)
IC: intervallo di confidenza
L'effetto di recupero iniziale è stato maggiore con 0,067 mg/kg/giorno rispetto a 0,033 mg/kg/giorno. La differenza tra i gruppi posologici nell'anno 1 e 2 è stata statisticamente significativa in termini di variazione dell'SDS della statura.
SDS della statura (fino a 8 anni)
L'SDS media della statura, pari a -3,1, era inizialmente al di sotto del range di riferimento. Dopo 2 anni di trattamento con l'ormone della crescita, l'SDS della statura media era all'interno del range di riferimento per i bambini con crescita normale e ha continuato ad avvicinarsi ai valori all'interno del suddetto range di riferimento (meno ampio) dopo un trattamento di 8 anni.
Alla dose di 0,067 mg/kg/giorno l'incremento dell'SDS della statura è risultato, col tempo, mediamente maggiore rispetto a quello ottenuto con la dose di 0,033 mg/kg/giorno.
Per 39 bambini con SGA vi sono dati a lungo termine sulla statura (quasi) finale in caso di trattamento continuo con l'ormone della crescita. L'aumento medio stimato della statura corporea rispetto al valore iniziale è risultato pari, nel gruppo con dose di 0,033 mg/kg/giorno, a +1,56 SDS, mentre nel gruppo con 0,067 mg/kg/giorno ha raggiunto +2,09 SDS. La statura finale stimata era di -1,50 SDS e -0,99 SDS rispettivamente per 0,033 mg/kg/giorno e 0,067 mg/kg/giorno. La differenza tra i due gruppi posologici non era statisticamente significativa. Si è riscontrata invece una correlazione negativa significativa tra l'età di inizio del trattamento e l'aumento della statura corporea. Questo indica che un inizio più precoce del trattamento è associato a un maggiore aumento della statura.
I dati di sicurezza a lungo termine sono ancora limitati.
Sindrome di Prader-Willi (PWS)
Uno studio retrospettivo in bambini con PWS trattati con Norditropin ha mostrato un cambiamento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella SDS della statura media di 0,9 durante il primo anno di trattamento.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo un'iniezione sottocutanea di somatropina in una dose di 2,5 mg/m2 in volontari sani, con soppressione endogena della somatropina per infusione continua di somatostatina, si è raggiunta la concentrazione massima di somatropina di 42-46 ng/ml dopo circa 4 ore.
Norditropin ha dimostrato di essere bioequivalente rispetto all'ormone della crescita naturale.
Distribuzione
Il volume di distribuzione rilevato (previa somministrazione per via endovenosa) è pari a 67,7 +/- 14,6 ml/kg.
Metabolismo
Il metabolismo della somatropina prodotta dall'ingegneria genetica è identico a quello dell'ormone della crescita endogeno. È resa inattiva dalle proteasi. Dopo infusione endovenosa di 33 ng/kg/min per 3 ore, nei pazienti con carenza di ormone della crescita la clearance metabolica è stata determinata in 2,33 +/- 0,58 ml/kg/min.
Eliminazione
Dopo infusione endovenosa di 33 ng/kg/min per 3 ore, nei pazienti con carenza di ormone della crescita l'emivita di eliminazione è stata determinata in 21,1 +/- 1,7 minuti.
Dopo una dose singola per via sottocutanea di 2,5 mg/m2, l'emivita nei volontari sani è risultata pari a circa 2,6 ore.
Dati preclinici
Studi con somatropina in topi, ratti e scimmie non hanno mostrato risultati tossicologici rilevanti. Non è stato dimostrato alcun potenziale mutageno.
Gli effetti farmacologici generali sul sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio dopo la somministrazione di somatropina con e senza degradazione forzata sono stati studiati in topi e ratti; è stata valutata anche la funzione renale. Si sono osservate una diminuzione dose-dipendente del volume dell'urina e una ritenzione degli ioni sodio e cloruro.
Studi di tossicità e di tolleranza locale dopo somministrazione singola o multipla di somatropina o del prodotto di degradazione non hanno mostrato effetti tossici o danni al tessuto muscolare.
La tossicità di Poloxamer 188 è stata testata su topi, ratti, conigli e cani. Le indagini non hanno evidenziato risultati di rilevanza tossicologica. Poloxamer 188 viene assorbito rapidamente, non è stata rilevata una significativa ritenzione della dose nella sede di iniezione. Poloxamer 188 viene escreto principalmente nelle urine.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il periodo di validità è di 2 anni. Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo l'apertura
Norditropin FlexPro 5 mg/10 mg/15 mg: dopo l'apertura conservare in frigorifero a 2-8°C per 4 settimane (28 giorni) o a temperatura non superiore a 25°C per 3 settimane (21 giorni).
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare in frigorifero (2-8°C).
Proteggere dalla luce.
Non congelare. Non conservare vicino a elementi di raffreddamento.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Norditropin FlexPro 5 mg, 10 mg e 15 mg è una penna preriempita che viene utilizzata insieme agli aghi monouso NovoFine. Questa penna preriempita fornisce un massimo di 2,0 mg/4,0 mg/8,0 mg di ormone della crescita per dose, con incrementi di 0,025 mg/0,050 mg/0,1 mg.
Le istruzioni per l'uso corretto sono allegate a ogni confezione. Il paziente dovrebbe essere invitato a leggere attentamente le istruzioni per l'uso.
Per verificare che la soluzione sia chiara e incolore, muovere la penna preriempita facendola oscillare in avanti e indietro una o due volte in modo che la cartuccia si trovi alternativamente su e giù. Norditropin può essere utilizzato solo se la soluzione iniettabile è chiara e incolore.
Per garantire un corretto dosaggio ed evitare di iniettare aria, è necessario verificare che la soluzione fuoriesca correttamente prima della prima iniezione. Norditropin FlexPro non deve essere usato se sulla punta dell'ago di iniezione non compare una goccia di ormone della crescita.
Norditropin non deve essere agitato vigorosamente.
Va ricordato ai pazienti che devono lavarsi accuratamente le mani con acqua e sapone e/o un disinfettante prima di entrare in contatto con Norditropin.
La dose viene regolata ruotando la manopola di selezione della dose fino a quando la dose desiderata non appare nella finestra di visualizzazione della penna. Se viene selezionata una dose errata, è possibile correggerla ruotando la manopola di selezione della dose nella direzione opposta. Per iniettare la dose, premere il pulsante.
Numero dell'omologazione
60469 (Swissmedic).
Confezioni
Norditropin FlexPro 5 mg Penna preriempita 1. (A)
Norditropin FlexPro 10 mg Penna preriempita 1. (A)
Norditropin FlexPro 15 mg Penna preriempita 1. (A)
Gli aghi per iniezione NovoFine® sono disponibili separatamente.
Titolare dell’omologazione
Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicilio: Zürich
Fabbricante
Novo Nordisk A/S, DK - 2880 Bagsværd.
Stato dell'informazione
Ottobre 2025