Dilatrend^®

Composizione

Principi attivi

Carvedilolo

Sostanze ausiliarie

Dilatrend 6,25 mg, compresse

Lattosio monoidrato (51,80 mg), saccarosio (21,25 mg), povidone K25, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172)

Dilatrend 12,5 mg, compresse

Lattosio monoidrato (59,10 mg), saccarosio (12,50 mg), povidone K25, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172)

Dilatrend 25 mg, compresse

Lattosio monoidrato (10,00 mg), saccarosio (25,00 mg), povidone K25, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Dilatrend compresse (divisibili): compressa gialla da 6,25 mg di carvedilolo.

Dilatrend compresse (divisibili): compressa di colore marroncino da 12,5 mg di carvedilolo.

Dilatrend compresse (divisibili): compressa di colore tra il bianco e il giallo chiaro-beige da 25 mg di carvedilolo

Le compresse Dilatrend sono divisibili lungo l’apposita scanalatura di frattura ai fini del dosaggio di una dose parziale.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Ipertensione essenziale (da lieve a moderata) nonché angina pectoris cronica per la profilassi contro gli attacchi.

Trattamento di casi da lievi a gravi di insufficienza cardiaca stabile (classe NYHA II-IV) di genesi ischemica o cardiomiopatica in aggiunta alla terapia standard (diuretici, digossina, ACE-inibitori).

Posologia/impiego

Ipertensione essenziale

Adulti

La posologia iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno nei primi due giorni. Successivamente, si consiglia un trattamento con 25 mg 1 volta al giorno. In caso di azione insufficiente, la posologia giornaliera può essere aumentata a 50 mg dopo almeno due settimane, con una o due somministrazioni giornaliere. La posologia massima giornaliera per i soggetti affetti da ipertensione è di 50 mg.

Pazienti anziani

La posologia iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti questa posologia è sufficiente per un adeguato controllo della pressione arteriosa. In caso di azione insufficiente, la posologia può essere gradualmente aumentata, a intervalli di almeno due settimane, a 50 mg al massimo al giorno, con una o due somministrazioni giornaliere.

Angina pectoris

Adulti

La posologia iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno nei primi due giorni. Successivamente, si consiglia una posologia di 25 mg 2 volte al giorno. In caso di azione insufficiente, la posologia può essere gradualmente aumentata alla posologia giornaliera massima di 100 mg, a intervalli di almeno due settimane, con due somministrazioni.

Pazienti anziani

In generale, la posologia di 2 x 25 mg al giorno non dovrebbe essere superata.

Casi da lievi a gravi di insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV)

La posologia deve essere regolata individualmente e il paziente deve essere attentamente monitorato durante la fase di titolazione.

La dose di digitalina, diuretici e ACE-inibitori deve essere stabilizzata prima dell'inizio del trattamento con Dilatrend.

La dose raccomandata per l'inizio della terapia è 3,125 mg 2 volte al giorno (2 x 1/2 compressa di Dilatrend da 6,25) per 2 settimane. Se questa dose viene tollerata, la posologia può essere aumentata sensibilmente con intervalli di almeno due settimane fino a 6,25 mg 2 volte al giorno (2 x 1 compressa di Dilatrend da 6,25), quindi fino a 12,5 mg 2 volte al giorno (2 x 1 compressa di Dilatrend da 12,5), e successivamente fino a 25 mg 2 volte al giorno (2 x 1 compressa di Dilatrend 25). La posologia deve essere aumentata al livello più alto di sopportazione del paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg 2 volte al giorno in pazienti con peso corporeo fino a 85 kg e 50 mg 2 volte al giorno nei pazienti con peso corporeo superiore agli 85 kg.

Prima di aumentare la dose, il paziente deve essere esaminato dal medico curante per verificare se vi sono sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, di vasodilatazione (calo della pressione sanguigna, vertigini) o di bradicardia. Un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca o una ritenzione di liquidi devono essere trattati con un aumento delle dosi di diuretici, anche se sarà a volte necessario ridurre la dose di Dilatrend o interrompere temporaneamente il trattamento.

Se il trattamento con Dilatrend viene interrotto per più di 2 settimane, la terapia dovrà essere riavviata con una posologia di 3,125 mg (1/2 compressa di Dilatrend da 6,25 mg) e, come già accennato, la dose dovrà essere aumentata a intervalli di due settimane.

I sintomi di vasodilatazione devono essere inizialmente trattati con la riduzione della dose di diuretici. Se i sintomi persistono, dovrà essere ridotta la dose di ACE-inibitore, cui seguirà una riduzione della dose di Dilatrend. In tali circostanze, la dose di Dilatrend non deve essere aumentata finché i sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non risultano migliorati.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia del Dilatrend nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state adeguatamente studiate. Pertanto, la somministrazione di Dilatrend non è raccomandata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica e disturbi della funzionalità renale

La dose necessaria deve essere stabilita individualmente per ogni paziente. Sulla base dei parametri farmacocinetici del carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale da moderata a grave, non è richiesto alcun adeguamento della dose di Dilatrend (cfr. anche «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica clinicamente manifesta, Dilatrend è controindicato (cfr. anche «Farmacocinetica», «Controindicazioni»).

Via di somministrazione corretta

Le compresse devono essere assunte con sufficiente liquido.

Non è necessario assumere le compresse insieme ai pasti. Tuttavia, i pazienti con insufficienza cardiaca devono assumere le compresse con del cibo, per rallentare l'assorbimento e ridurre l'incidenza di effetti ortostatici.

In generale, la terapia con Dilatrend è a lungo termine. Come per tutti i beta-bloccanti, non dovrebbe essere interrotta bruscamente, ma in linea di principio deve essere conclusa gradualmente nel giro di alcuni giorni (per esempio, dimezzando la posologia ad intervalli di tre giorni ciascuno). Ciò deve essere considerato in particolare nei pazienti con patologia concomitante dei vasi coronarici.

Controindicazioni

-Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

-Insufficienza cardiaca scompensata cronica di classe NYHA II-IV nei pazienti che necessitano del supporto da parte di sostanze inotrope per via endovenosa

-Malattie croniche ostruttive delle vie aeree

-Asma bronchiale (Sono stati riportati due casi di decessi dopo uno stato asmatico. Il decesso è avvenuto dopo una singola dose.)

-Rinite allergica

-Edema della glottide

-Cuore polmonare

-Sindrome del nodo del seno (incluso blocco senoatriale)

-Ipotensione grave (pressione arteriosa sistolica <85 mmHg)

-Blocco atrioventricolare (AV) di II e III grado

-Bradicardia grave (meno di 45-50 battiti/min a riposo)

-Shock cardiogeno

-Infarto cardiaco con complicanze

-Insufficienza epatica clinicamente manifesta

-Acidosi metabolica

-Somministrazione concomitante di MAO-inibitori (tranne MAO-B inibitori)

-Metabolizzatori lenti del tipo debrisochina e mefenitoina

-Allattamento

Avvertenze e misure precauzionali

A causa di insufficiente esperienza nella terapia, Dilatrend non deve essere usato nei seguenti casi:

-Bambini

-Ipertensione labile o secondaria

-Angina pectoris instabile

-Quadri di blocco di branca completo

-Stadi finali dei disturbi circolatori arteriosi periferici (ad esempio sindrome di Raynaud), poiché in questi pazienti i beta-bloccanti possono causare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa

-Recente attacco di cuore

-Tendenza al calo della pressione arteriosa con cambiamento della posizione (in ortostasi)

-Trattamento concomitante con alcuni medicamenti antipertensivi (antagonisti dei recettori alfa₁)

Ipersensibilità

In caso di terapia con beta-bloccanti, nei pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità e in quelli sottoposti a terapia di desensibilizzazione, vi è il rischio di una maggiore sensibilità agli allergeni e di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio disregolazione circolatoria, broncospasmo, dispnea, shock). Pertanto, si raccomanda di prestare cautela in questi casi.

Rischio di reazione anafilattica

Durante l’assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con un’anamnesi di gravi reazioni anafilattiche a una serie di allergeni possono avere reazioni più gravi agli stimoli ripetuti, di natura accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi abituali di epinefrina somministrata per il trattamento delle reazioni allergiche.

Reazioni cutanee avverse gravi (SCAR)

Durante il trattamento con carvedilolo, sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee avverse gravi come la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (cfr. «Effetti indesiderati: esperienze dopo la commercializzazione»). Nei pazienti che soffrono di reazioni cutanee avverse gravi forse riconducibili al carvedilolo, tale principio attivo non deve più essere utilizzato.

Psoriasi

I pazienti con psoriasi, o con psoriasi nell’anamnesi familiare, dovrebbero assumere medicamenti con azione beta-bloccante, vale a dire anche Dilatrend, solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi-benefici.

Sindrome da astinenza

Qualora, nei pazienti ipertesi con malattia coronarica concomitante, fosse necessaria l'interruzione di Dilatrend, come con altri medicamenti con proprietà beta-bloccanti, si consigliauna riduzione graduale della dose.

Bradicardia

Negli studi clinici, il 2% dei pazienti ipertesi e il 9% dei pazienti con insufficienza cardiaca hanno manifestato bradicardia. Se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 55 battiti/minuto, il dosaggio deve essere ridotto. Durante la terapia con Dilatrend, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno manifestato ipotensione nel 9,7% dei casi e sincope nel 3,4% dei casi rispetto al 3,6% e al 2,5% dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di insorgenza di questi effetti è stato maggiore nei primi 30 giorni di trattamento, questo periodo corrisponde alla fase di titolazione (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Nei pazienti anziani, dopo la somministrazione della prima dose di Dilatrend, può verificarsi un accentuato abbassamento della pressione arteriosa.

Ipertiroidismo

Si può presumere che il Dilatrend potrebbe nascondere i sintomi di ipertiroidismo, come la tachicardia, attraverso il beta-blocco. La sospensione improvvisa del beta-blocco può provocare un’esacerbazione dei sintomi di ipertiroidismo.

Interazioni con altri medicamenti

Vi è una serie di importanti interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri medicamenti (ad esempio, digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, antiaritmici), cfr. «Interazioni».

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra concomitante, la cui insufficienza cardiaca è già trattata con digitalina, diuretici e/o ACE-inibitori, Dilatrend può essere somministrato. Poiché tali pazienti, tuttavia, dipendono da un certo stimolo simpaticomimetico per il mantenimento della circolazione, si consiglia di adottare le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti con insufficienza cardiaca.

Diabete mellito

È necessario un monitoraggio medico particolarmente attento nei pazienti con diabete mellito, poiché il trattamento con Dilatrend può essere accompagnato da una compromissione del controllo della glicemia. I pazienti diabetici dovrebbero essere avvisati del fatto che Dilatrend può rafforzare la resistenza all'insulina e mascherare o indebolire i sintomi di ipoglicemia, in particolare la tachicardia. I beta-bloccanti non selettivi possono rafforzare l'ipoglicemia indotta da insulina e ritardare la normalizzazione dei livelli di glucosio nel siero. È necessario un regolare monitoraggio della glicemia e occorre eventualmente regolare il dosaggio di insulina o di antidiabetici orali.

Per i pazienti affetti da insufficienza cardiaca e diabete, la terapia con Dilatrend può portare a un deterioramento dell’iperglicemia, comportando un'intensificazione della terapia ipoglicemizzante. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di glicemia se viene somministrato Dilatrend, quando il dosaggio viene regolato o quando Dilatrend viene interrotto.

Nei pazienti ipertesi con diabete mellito non insulino-dipendente, il carvedilolo non ha avuto alcun impatto né sui livelli della glicemia a digiuno e postprandiale né sull’emoglobina A1 glicosilata. Non è stato neppure necessario modificare la dose di antidiabetici.

Nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente, il carvedilolo non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sul test di tolleranza al glucosio. Nei pazienti ipertesi non diabetici con ridotta reattività all’insulina (sindrome X), il carvedilolo ha portato a un leggero miglioramento della reattività all’insulina. Gli stessi risultati sono stati ottenuti nei pazienti ipertesi con diabete mellito non insulino-dipendente.

Lenti a contatto

Per i portatori di lenti a contatto, si deve considerare la possibilità di un flusso lacrimale ridotto.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, può insorgere un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o una ritenzione di liquidi durante la fase di titolazione con Dilatrend. Qualora insorgessero tali sintomi, la dose di diuretici deve essere aumentata e la dose di Dilatrend non dovrà essere ulteriormente aumentata fino a quando il paziente non sarà in una condizione stabile. Può essere provvisoriamente necessario ridurre la dose di Dilatrend o sospendere il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

In pazienti con insufficienza cardiaca scompensata trattati con digitalina (ad esempio, digossina), diuretici e/o ACE-inibitori, Dilatrend deve essere usato con cautela, dal momento che la digitalina e Dilatrend possono rallentare la conduzione AV e Dilatrend può aumentare i livelli di digitalina (cfr. anche «Interazioni»).

Ai pazienti devono essere rivolte le seguenti raccomandazioni:

-non devono interrompere o sospendere il trattamento con Dilatrend senza consultare il proprio medico curante;

-i pazienti devono consultare il proprio medico non appena si accorgono di segni o sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca (aumento di peso o mancanza di respiro);

-in posizione eretta, potrebbero soffrire di cali di pressione sanguigna, che potrebbero provocare vertigini e raramente svenimento; tali pazienti devono sedersi o sdraiarsi quando questi sintomi diventano evidenti;

-devono recarsi dal medico non appena accusassero vertigini o svenimento durante la fase di titolazione;

-i pazienti che soffrono di vertigini o stanchezza non devono guidare veicoli o impegnarsi in attività pericolose. In linea generale, questo vale anche per tutti i pazienti che stanno iniziando il trattamento e durante l’aumento della posologia;

-i pazienti con insufficienza cardiaca devono prendere Dilatrend durante i pasti;

-i pazienti diabetici devono segnalare al loro medico ogni cambiamento nei loro livelli di glicemia.

Funzionalità renale in caso di insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca scompensata e bassa pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica <100 mmHg), con disturbi cardiaci coronarici o altre malattie vascolari, e/o con insufficienza renale è stato possibile rilevare un deterioramento reversibile della funzionalità renale con Dilatrend. Dopo la sospensione del medicamento, è stato possibile raggiungere nuovamente la condizione iniziale rispetto alla funzionalità renale. Per i pazienti con insufficienza cardiaca con questi fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere monitorata durante la fase di titolazione e, in caso di deterioramento, occorre ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento.

Feocromocitoma

I pazienti con feocromocitoma devono essere trattati con Dilatrend solo con adeguato alfa-blocco. Poiché ad oggi non sono disponibili esperienze, Dilatrend deve essere somministrato con cautela nei pazienti con feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal

Le sostanze con un'attività non selettiva possono causare dolori al toracenei pazienti affetti da angina di Prinzmetal. Non è disponibile alcuna esperienza clinica con Dilatrend in tali pazienti, anche se la proprietà alfa-bloccante di Dilatrend potrebbe impedire questi sintomi. Il trattamento con Dilatrend in questi pazienti deve essere effettuato con la dovuta cautela.

Malattie broncospastiche

I pazienti con malattie broncospastiche non dovrebbero in generale assumere beta-bloccanti, poiché questi possono causare dispnea a causa della maggiore resistenza delle vie respiratorie. Malgrado ciò, Dilatrend può essere somministrato con cautela nei pazienti che non rispondono alla terapia con altri antipertensivi o che non tollerano la terapia. Qualora Dilatrend venisse somministrato, dovrà essere applicata con cautela la più piccola dose efficace, in modo che l'inibizione dei beta antagonisti endogeni o esogeni sia ridotta. Può insorgere dispnea a causa di un aumento della resistenza delle vie respiratorie.

Negli studi clinici sono stati ammessi pazienti con malattie broncospastiche se non avevano bisogno di medicamenti per via orale o per inalazione per il trattamento delle loro malattie broncospastiche. È strettamente necessario tenere presenti le raccomandazioni posologiche e la dose deve essere ridotta non appena si ha il sospetto di broncospasmo durante la fase di titolazione (cfr. la sezione «Interazioni»).

Danni epatici

Durante il trattamento con Dilatrend, si sono occasionalmente verificati lievi danni delle cellule del fegato, che sono stati confermati da una rinnovata esposizione. In studi clinici controllati in pazienti affetti da ipertensione, l'incidenza di disturbi della funzionalità epatica che sono stati riportati come reazioni avverse è stata dell’1,1% (13 pazienti su 1142) nei pazienti trattati con Dilatrend e dello 0,9% (4 pazienti su 462) nei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Un paziente, che in uno studio controllato con placebo era stato trattato con carvedilolo, ha abbandonato lo studio a causa di disturbi della funzionalità epatica.

In studi controllati sull’insufficienza cardiaca cronica, l'incidenza di disturbi della funzionalità epatica che sono stati riportati come reazioni avverse è stata del 5,0% (38 pazienti su 765) nei pazienti trattati con Dilatrend e del 4,6% (20 pazienti su 437) nei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Tre pazienti che in studi controllati con placebo erano stati trattati con carvedilolo (0,4%) e due pazienti che erano stati trattati con placebo (0,5%) hanno abbandonato lo studio causa di disturbi della funzionalità epatica.

Il danno epatico è risultato essere reversibile ed è insorto con sintomi clinici minimi dopo terapie a breve e/o lungo termine. Non sono stati segnalati decessi dovuti a disturbi della funzionalità epatica.

Ai primi sintomi/segni di disturbi della funzionalità epatica (ad esempio, prurito, urine scure, perdita persistente di appetito, ittero, dolore compressivo nel quadrante superiore destro o sintomi simil-influenzali inspiegabili) dovrebbero essere eseguite prove di laboratorio. Se i risultati di laboratorio del paziente confermano un danno epatico o ittero, il trattamento con carvedilolo dovrebbe essere interrotto e non somministrato di nuovo.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, da insufficienza di sucrasi isomaltasi, o da deficit totale di lattasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti del carvedilolo sulla farmacocinetica di altre sostanze

Il carvedilolo è un substrato e un inibitore della P-glicoproteina. Di conseguenza, la biodisponibilità di medicamenti che vengono trasportati dalla P-glicoproteina può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata dagli induttori o inibitori della P-glicoproteina.

Digossina: in alcuni studi con soggetti sani e con pazienti con insufficienza cardiaca, è stato osservato un aumento dell’esposizione alla digossina fino al 20%. In pazienti di sesso maschile, è stato riscontrato un effetto significativamente più forte rispetto ai pazienti di sesso femminile. Pertanto, all'avvio, regolazione o interruzione della terapia con carvedilolo si raccomanda un attento e scrupoloso monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il carvedilolo non ha avuto alcun effetto sulla digossina somministrata per via endovenosa.

Ciclosporina e tacrolismus: due studi con pazienti che hanno subito un trapianto renale o cardiaco e hanno assunto ciclosporina per via orale, hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. Sembra che il carvedilolo aumenti del 10-20% l'esposizione alla ciclosporina somministrata oralmente. Nel tentativo di mantenere il livello terapeutico della ciclosporina, è stata necessaria una riduzione media della dose di ciclosporina del 10-20%. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto, ma è possibilmente coinvolta un'inibizione della P-glicoproteina intestinale. A causa dell’ampia variabilità dei livelli di ciclosporina tra gli individui, si consiglia di monitorare attentamente la concentrazione della ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo e di regolare la posologia della ciclosporina di conseguenza. Ci sono prove a sostegno del fatto che il CYP3A4 sia coinvolto nel metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolismus è un substrato della glicoproteina-P e del CYP3A4, la sua farmacocinetica può essere influenzata anche dal carvedilolo tramite questi meccanismi di interazione.

Effetti di altre sostanze sulla farmacocinetica del carvedilolo

Gli inibitori e induttori del CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C9 possono modificare il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo in modo stereoselettivo, portando a un aumento o a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo (cfr. le sezioni «Farmacocinetica» e «Metabolismo»). Alcuni esempi osservati in pazienti o soggetti sani sono elencati di seguito, ma l'elenco non è completo.

Rifampicina: in uno studio condotto su 12 soggetti sani, l'esposizione al carvedilolo è diminuita di circa il 60% durante la somministrazione concomitante di rifampicina ed è stato osservato un indebolimento dell'effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto, ma potrebbe basarsi sull’induzione della P-glicoproteina intestinale da parte della rifampicina. Nei pazienti che assumono in concomitanza carvedilolo e rifampicina, è opportuno un attento monitoraggio dell'attività beta-bloccante.

Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca che hanno assunto in concomitanza carvedilolo e amiodarone, le concentrazioni minime di R-carvedilolo e S-carvedilolo sono aumentate significativamente di 2,2 volte rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la monoterapia con carvedilolo. L'effetto su S-carvedilolo è stata attribuita al desetilamiodarone, un metabolita dell’amiodarone, che è un potente inibitore del CYP2C9. Uno studio in vitro su microsomi epatici umani ha mostrato che l’amiodarone e il desetilamiodarone inibiscono l'ossidazione di R-carvedilolo e S-carvedilolo. Nei pazienti che ricevono una terapia combinata con carvedilolo e amiodarone, si raccomanda un monitoraggio dell’attività beta-bloccante.

Fluoxetina e paroxetina: in uno studio crossover randomizzato su 10 pazienti affetti da insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6, ha portato a un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% dell’AUC0-12 medio di R-enantiomero e a un aumento del 35% statisticamente non significativo dell’AUC di S-enantiomero, rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, tra i due gruppi di trattamento non sono state osservate differenze relativamente agli effetti indesiderati, alla pressione arteriosa o alla frequenza cardiaca. L'effetto di una singola dose di paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato esaminato in 12 soggetti sani dopo una singola somministrazione orale. Nonostante aumenti significativi delle esposizioni rispetto a R-carvedilolo e S-carvedilolo, in questi soggetti sani non sono stati osservati effetti clinici.

Alcol: il consumo concomitante di alcol può potenziare l’effetto antipertensivo del carvedilolo e causare diversi effetti indesiderati. È stato dimostrato che il consumo di alcol ha come conseguenza un effetto antipertensivo acuto, che probabilmente aumenta gli effetti di riduzione della pressione sanguigna causata dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo è poco solubile in acqua ma solubile in etanolo, la presenza di alcol potrebbe influenzare la velocità e/o l’entità dell’assorbimento intestinale del carvedilolo in seguito all’aumento della solubilità. Inoltre, è stato dimostrato che il carvedilolo è parzialmente metabolizzato dall’enzima CYP2E1, che è sia indotto che inibito dall’alcol.

Succo di pompelmo: il consumo di una singola dose di 300 ml di succo di pompelmo causa un aumento dell’AUC del carvedilolo pari a di 1,2 volte rispetto all’acqua. Poiché la rilevanza clinica di questa osservazione non è chiara, si raccomanda ai pazienti di evitare l’assunzione contemporanea di succo di pompelmo, almeno finché non sarà stata dimostrata una relazione chiara fra dose e risposta.

Interazioni farmacodinamiche

Insulina o ipoglicemizzanti orali: l'effetto dell’insulina o di ipoglicemizzanti orali può essere rafforzato. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (soprattutto la tachicardia). Pertanto, sono necessari dei controlli regolari della glicemia nei pazienti diabetici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Digossina: l'uso combinato di beta-bloccanti e digossina può determinare un allungamento additivo del tempo di conduzione atrioventricolare (AV).

Verapamil, diltiazem, amiodarone e altri farmaci antiaritmici: come con altri beta-bloccanti, i calcio-antagonisti orali del tipo verapamil e diltiazem, l’amiodarone e altri medicamenti antiaritmici devono essere usati in concomitanza solo con cautela poiché il rischio di disturbi della conduzione AV può essere aumentato dall'uso combinato. I calcio-antagonisti e i medicamenti antiaritmici non dovrebbero essere somministrati per via endovenosa durante il trattamento con Dilatrend.

Sostanze che svuotano i depositi di catecolamina: i pazienti che assumono sia sostanze con proprietà beta-bloccanti che sostanze che svuotano i depositi di catecolamina (ad esempio la reserpina e gli inibitori della monoamino ossidasi (MAO)) dovrebbero essere monitorati attentamente per riscontrare eventuali segni di ipotensione e/o bradicardia grave.

Antipertensivi: come altri beta-bloccanti, Dilatrend può rafforzare la riduzione della pressione arteriosa di altri medicamenti che hanno un effetto antipertensivo nel loro profilo relativo agli effetti o effetti collaterali.

Nifedipina: la somministrazione concomitante di nifedipina e Dilatrend può provocare un maggiore calo della pressione arteriosa.

Clonidina: la somministrazione concomitante di clonidina e sostanze con proprietà beta-bloccanti può aumentare l’effetto di abbassamento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Se la somministrazione concomitante di sostanze con proprietà beta-bloccanti e clonidina deve essere interrotta, occorre interrompere prima la sostanza con proprietà beta-bloccanti. La clonidina può essere interrotta progressivamente solo una volta che il trattamento con Dilatrend è stato interrotto qualche giorno prima.

L'uso concomitante di Dilatrend e glicosidi cardiaci può prolungare la conduzione atrioventricolare:

gli inibitori del metabolismo ossidativo (per esempio la cimetidina) aumentano i livelli plasmatici di Dilatrend (aumento del 30% dell’AUC del carvedilolo).

Anestetici: in caso di narcosi, si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali a causa degli effetti sinergistici inotropi negativi e ipotensivi di Dilatrend e dei narcotici.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): l'uso concomitante di FANS e beta-bloccanti adrenergici può provocare un aumento della pressione arteriosa e un controllo disturbato della pressione arteriosa.

Broncodilatatori beta-agonisti: i beta-bloccanti non cardioselettivi contrastano gli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a un attento monitoraggio.

Anestesia e interventi chirurgici complessi

Se il trattamento con Dilatrend deve essere continuato in fase perioperatoria, in caso di utilizzo di anestetici che limitano la funzione miocardica – per esempio, etere, ciclopropano e tricloroetilene –, si consiglia di prestare particolare cautela. Si veda la sezione «Posologia eccessiva» per informazioni sul trattamento di bradicardia e ipotensione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi è sufficiente esperienza clinica per quanto riguarda l'uso di carvedilolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

Il carvedilolo non dovrebbe essere assunto durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare e ciò può causare morte intrauterina fetale, aborti e nascite premature. Inoltre, nei feti e nei neonati possono insorgere effetti indesiderati (in particolare ipoglicemia e bradicardia). Nei neonati, durante il periodo post-natale può esservi un maggior rischio di complicanze cardiache e polmonari. Non vi sono evidenze, da studi su animali, di effetti teratogeni del carvedilolo.

Allattamento

Il carvedilolo è controindicato durante l'allattamento, che dovrà essere interrotto durante il trattamento con carvedilolo. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno dei ratti. Non è stata stabilita l'escrezione di carvedilolo nel latte materno umano. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile, sono escreti in misura diversa nel latte materno umano.

Il trattamento con beta-bloccanti dovrebbe essere interrotto 72-48 ore prima della data presunta del parto. Se ciò non è possibile, il neonato dovrà essere monitorato per le prime 48-72 ore di vita.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi corrispondenti. A causa dei possibili effetti collaterali di Dilatrend (ad esempio vertigini, affaticamento), durante la guida di veicoli e l’utilizzo di macchine è necessario prestare attenzione. È necessario prestare particolare attenzione all'inizio del trattamento, dopo l’aumento della dose, in caso di cambio della preparazione oppure in associazione al consumo di alcolici.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati non è dose-dipendente, con l'eccezione di vertigini, disturbi della vista e bradicardia.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono classificati secondo la classificazione sistemica organica concordata a livello internazionale (System Organ Class; SOC), in conformità con il «Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA)» e in ordine di frequenza discendente: Molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1'000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati riscontrati in connessione con l'uso di carvedilolo negli studi clinici registrativi nelle seguenti indicazioni: insufficienza cardiaca cronica, disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto, ipertensione e gestione a lungo termine della malattia coronarica.

Infezioni ed infestazioni

Comune: pneumonia, bronchite, infezioni delle alte vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Raro: trombocitopenia

Molto raro: leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità (reazioni allergiche)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipervolemia, ritenzione di liquidi, aumento di peso, ipercolesterolemia, compromissione del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, umore depresso

Non comune: disturbi del sonno, incubi, allucinazioni, confusione

Molto raro: psicosi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, cefalea

Comune: sincope, presincope

Non comune: parestesia

Patologie dell’occhio

Comune: disturbi della vista, diminuzione della lacrimazione (secchezza oculare), irritazione oculare

Patologie cardiache

Molto comune: insufficienza cardiaca

Comune: bradicardia

Non comune: blocco atrioventricolare, angina pectoris

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione

Comune: ipotensione ortostatica, disturbi circolatori periferici (estremità fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicatio intermittens, sindrome di Raynaud), ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, edema polmonare, asma nei pazienti predisposti

Raro: congestione nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali

Non comune: stipsi

Raro: secchezza delle fauci

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee (ad esempio esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito, lesioni cutanee da psoriasi e di tipo lichenoide).

Molto raro: reazioni cutanee gravi (ad esempio, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale e funzionalità renale anomala in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale sottostante

Raro: disturbi della minzione

Molto raro: incontinenza urinaria nella donna

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (spossatezza)

Comune: edema, dolore

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Vertigini, sincope, cefalea e astenia sono solitamente di lieve entità e si verificano con maggiore probabilità all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, nella fase di aumento della dose di carvedilolo possono insorgere un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e la ritenzione di liquidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'insufficienza cardiaca è stato un evento avverso molto comune, segnalato sia nei pazienti trattati con placebo (14,5%) che nei pazienti trattati con carvedilolo (15,4%), con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto.

Durante il trattamento con carvedilolo, nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e bassa pressione arteriosa, cardiopatia ischemica e malattie vascolari diffuse e/o insufficienza renale sottostante sono stati osservati deterioramenti reversibili della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati inoltre osservati

-rinforzo dei disturbi nei pazienti con claudicatio intermittens o sindrome di Raynaud,

-in casi isolati, rinforzo dell’insufficienza cardiaca esistente,

-raro, lieve danno epatico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»),

-reazioni simili a lichen planus,

-insorgenza o peggioramento della psoriasi

A causa di un possibile aumento della resistenza delle vie aeree, nei pazienti con tendenza a reazioni broncospastiche possono insorgere dispnea o attacchi asmatici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienze dopo la commercializzazione

I seguenti eventi avversi sono stati identificati durante l'uso di carvedilolo dopo la commercializzazione. Dal momento che le segnalazioni di tali eventi provengono da un gruppo di pazienti di dimensione indeterminata, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza e/o dimostrare una relazione causale con l'esposizione al medicamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

A causa delle proprietà beta-bloccanti, non si può escludere che si manifesti un diabete mellito latente o che peggiori un diabete manifesto o che venga inibita la contro-regolazione della glicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). È stata osservata un’insorgenza non comune di ipoglicemia.

Patologie cardiache

Arresto sinusale in pazienti predisposti (ad esempio pazienti anziani o pazienti con bradicardia preesistente, disfunzione del nodo del seno o blocco atrioventricolare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, iperidrosi, Reazioni cutanee avverse gravi come la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Stevens-Johnson (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Sono stati segnalati casi isolati di incontinenza urinaria nelle donne, scomparsa dopo la sospensione del medicamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

In caso di sovradosaggio, possono insorgere grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, arresto sinusale nonché shock cardiogeno e arresto cardiaco. Inoltre, possono insorgere difficoltà respiratorie, broncospasmo, vomito, coscienza disturbata e convulsioni generalizzate.

Terapia

Oltre alle misure generali, devono essere eseguiti il monitoraggio e la correzione dei parametri vitali, se necessario in condizioni mediche intensive; può essere eventualmente necessaria la ventilazione meccanica.

L’assorbimento di carvedilolo nel tratto gastrointestinale può essere ridotto mediante lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e assunzione di un lassativo.

Il paziente deve essere posto in posizione supina.

Come antidoti sono disponibili:

In caso di bradicardia:

Atropina da 0,5 a 2 mg e.v., in caso di bradicardia refrattaria alla terapia dovrebbe essere effettuata una terapia con pacemaker.

In caso di ipotensione o shock:

Sostituti del plasma ed eventualmente simpaticomimetici.

L'effetto beta-bloccante di Dilatrend può essere ridotto in modo dose-dipendente con somministrazione endovenosa lenta di simpaticomimetici dosati secondo il peso corporeo, come isoprenalina, dobutamina, orciprenalina o adrenalina ed eventualmente antagonizzato. Se è necessario un effetto inotropo positivo, si può considerare la somministrazione di un inibitore della fosfodiesterasi, come ad esempio il milrinone. Eventualmente, può essere somministrato glucagone (da 1 a 10 mg e.v.), se necessario seguito da un'infusione continua di 2-5 mg/ora.

Se nel quadro di intossicazione prevale la vasodilatazione periferica, è necessaria la somministrazione di norfenefrina o noradrenalina sotto controllo continuo delle condizioni circolatorie.

In caso di broncospasmo, dovrebbero essere somministrati beta-simpaticomimetici (sotto forma di aerosol, nell'ipotesi di un effetto insufficiente anche e.v.) oppure aminofillina e.v. con iniezione o infusione lenta.

In caso di convulsioni, è raccomandata una somministrazione endovenosa lenta di diazepam o clonazepam.

Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi perché il principio attivo, probabilmente a causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non viene dializzato.

Nota importante

In caso di intossicazione grave con sintomi di shock, il trattamento con antidoti deve essere continuato sufficientemente a lungo, dal momento che sono prevedibili un’estensione dell'emivita di eliminazione e una ridistribuzione di Dilatrend dai compartimenti più profondi. La durata del trattamento con antidoti dipende dalla gravità del sovradosaggio. Le contromisure devono pertanto essere eseguite fino alla stabilizzazione del paziente.

Proprietà/effetti

Codice ATC

C07AG02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il carvedilolo ha effetti bloccanti multipli sui recettori adrenergici. Provoca un blocco dei recettori alfa₁-, beta₁- e beta₂-adrenergici. Il carvedilolo dimostra di avere effetti organo-protettivi. Il carvedilolo è un potente antiossidante ed elimina i radicali liberi dell’ossigeno reattivi (funzione scavenger). Il carvedilolo è una miscela racemica ed entrambi gli enantiomeri (R- e S-) hanno le stesse proprietà alfa-bloccanti e antiossidanti. Il carvedilolo ha un effetto antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce vascolari umane.

Negli studi clinici, dalla misurazione di diversi marcatori durante il trattamento a lungo termine con carvedilolo, è stata dimostrata una diminuzione dello stress ossidativo nel paziente.

L'effetto beta-bloccante non è selettivo per i recettori beta₁- e beta₂-adrenergici ed è da ricondurre all'S-enantiomero.

Il carvedilolo non ha attività simpaticomimetica intrinseca, ma presenta proprietà di stabilizzazione della membrana (come il propanololo). Il carvedilolo sopprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone con il beta-blocco, per cui si riduce il rilascio di renina. La ritenzione idrica è quindi rara.

Il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica con il blocco selettivo dei recettori alfa₁-adrenergici. Il carvedilolo attenua l’aumento della pressione arteriosa indotta dalla fenilefrina, un agonista dei recettori alfa₁-adrenergici, ma non l’aumento della pressione arteriosa indotto dall'angiotensina II.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sul profilo lipidico. Un normale rapporto delle lipoproteine ad alta densità rispetto alle lipoproteine a bassa densità (HDL/LDL) non risente di alcun effetto.

Efficacia clinica

Ipertensione

Nei pazienti ipertesi, il carvedilolo provoca una riduzione della pressione arteriosa grazie alla combinazione tra il beta-blocco e la vasodilatazione mediata da alfa₁. La riduzione della pressione arteriosa non è associata all’aumento concomitante della resistenza periferica totale come si osserva nei beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca viene leggermente diminuita. La perfusione renale e la funzionalità renale sono mantenute nei pazienti ipertesi. È stato dimostrato che con il carvedilolo la gittata sistolica viene mantenuta, mentre la resistenza periferica totale viene ridotta. L'apporto di sangue ai singoli organi e sistemi vascolari, come ad esempio i reni, i muscoli scheletrici, gli avambracci, le gambe, la pelle, il cervello o le carotidi non è influenzato dal carvedilolo. Estremità fredde e affaticamento precoce durante lo sforzo fisico si verificano raramente. L'effetto antipertensivo a lungo termine del carvedilolo è stato dimostrato in diversi studi in doppio cieco controllati.

Coronaropatia

Nei pazienti affetti da coronaropatia, il carvedilolo ha dimostrato di possedere proprietà anti-ischemiche (aumento del tempo di carico totale, del tempo di carico fino all’insorgenza del sottoslivellamento del tratto ST di 1 mm e del tempo di manifestazione di angina pectoris) e proprietà antianginosi che si sono mantenute anche durante il trattamento a lungo termine. Negli studi sugli effetti emodinamici acuti è stato dimostrato che il carvedilolo riduce in modo significativo la richiesta di ossigeno del miocardio e l’attività simpatica. Inoltre, il precarico ventricolare (pressione arteriosa polmonare e pressione capillare polmonare) e il postcarico ventricolare (resistenza periferica totale) vengono abbassati.

Farmacodinamica e studi clinici per l'indicazione «Trattamento dell’insufficienza cardiaca da lieve a grave»

Studi sull’insufficienza cardiaca da lieve a media

Non è stato possibile determinare la causa degli effetti benefici di Dilatrend sull’insufficienza cardiaca. Due studi controllati con placebo hanno confrontato gli effetti emodinamici acuti di Dilatrend per quanto riguarda le misurazioni di base a 59 e 49 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV; sono stati trattati con diuretici, ACE-inibitori e digitalina. Sono state riscontrate significative riduzioni della pressione arteriosa, della pressione arteriosa polmonare e della pressione capillare polmonare e della frequenza cardiaca. Gli effetti iniziali riguardanti la gittata cardiaca, l’indice della gittata sistolica e la resistenza vascolare periferica sono stati minori e variabili. Questi studi hanno nuovamente valutato gli effetti emodinamici dopo 12-14 settimane. Dilatrend ha notevolmente abbassato la pressione arteriosa, la pressione arteriosa polmonare, la pressione nell'atrio destro del cuore, la resistenza vascolare periferica e i battiti cardiaci, mentre l'indice della gittata sistolica è aumentato. In 839 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-III, trattati per 26-52 settimane in quattro studi americani controllati con placebo, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro in media è aumentata, determinata con ventricolografia con metodica radionucleare, di 8 unità di frazione di eiezione nei pazienti trattati con Dilatrend e di 2 unità di frazione di eiezione nei pazienti controllati con placebo. Questo effetto del trattamento è stato significativo in ciascuno studio.

In America, in un programma di studio in doppio cieco stratificato controllato con placebo, sono stati inclusi 1094 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-III e una frazione di eiezione ≤0,35 (696 randomizzati nel gruppo con carvedilolo). La maggior parte dei pazienti prima dell'inizio dello studio erano stati trattati con digitale, diuretici e ACE-inibitori. I pazienti sono stati assegnati ai singoli piani di trattamento sulla base delle loro capacità fisiche. Uno studio in Australia / Nuova Zelanda, in doppio cieco, controllato con placebo comprendeva 415 pazienti con insufficienza cardiaca meno grave (la metà randomizzati nel gruppo con carvedilolo). Tutti i protocolli hanno escluso pazienti dai quali ci si aspettava che avrebbero dovuto sottoporsi ad un trapianto di cuore nel corso della continuazione delle cure per 6-12 mesi in doppio cieco. Tutti i pazienti randomizzati avevano ben tollerato un trattamento di 2 settimane con carvedilolo 6,25 mg per 2 volte al giorno.

In ciascuno studio, un primo endpoint principale è stato la progressione dell’insufficienza cardiaca, o la resistenza fisica o la qualità della vita (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In questi studi, sono stati definiti numerosi obiettivi secondari, come ad esempio la classificazione NYHA, la condizione generale definita da medici e pazienti, e i ricoveri dovuti a condizioni cardiovascolari. La mortalità non era un endpoint predefinito in qualche studio, ma è stata analizzata in tutti gli studi. Altre valutazioni non precedentemente pianificate hanno compreso gli eventi totali di morte e i ricoveri totali e quelli dovuti a condizioni cardiovascolari. Nelle situazioni in cui l'obiettivo primario di uno studio non ha mostrato alcun beneficio significativo del trattamento, l’assegnazione di significatività rispetto agli altri risultati è complessa, e questi valori vanno interpretati con cautela.

I risultati degli studi americani e australiani-neozelandesi sono stati i seguenti:

Riduzione della progressione dell’insufficienza cardiaca

Uno studio multicentrico americano (366 pazienti) ha avuto come endpoint principale la mortalità complessiva dovuta a condizioni cardiovascolari, i ricoveri dovuti a condizioni cardiovascolari e l’aumento dell’uso di medicamenti per l’insufficienza cardiaca. La progressione dell'insufficienza cardiaca è stata ridotta del 47% (p=0,008) per un periodo medio di follow-up di 7 mesi.

Nello studio australiano-neozelandese, è stato possibile ridurre la mortalità e il numero totale dei ricoveri del 25% nell’arco di 18-24 mesi. Nei tre maggiori studi americani è stato possibile ridurre la mortalità e il numero totale dei ricoveri del 19%, 39% e 49%, in modo nominalmente significativo sotto il profilo statistico negli ultimi due studi. I risultati dello studio in Australia-Nuova Zelanda, visti dal punto di vista statistico, sono stati borderline.

Misure funzionali

In nessuno degli studi multicentrici la classificazione NYHA è stata un endpoint primario, ma è stata piuttosto un endpoint secondario in tutti gli studi. In tutti gli studi, è stato possibile rilevare almeno una tendenza di miglioramento della classificazione NYHA. Il test sotto sforzo è stato l'obiettivo primario in tre studi: in nessuno è stato rilevato alcun effetto significativo.

Misure soggettive

La qualità della vita, determinata utilizzando un questionario standardizzato (endpoint primario di uno studio), non è stata influenzata dal carvedilolo. Tuttavia, si è potuto dimostrare che la condizione generale è significativamente migliorata, come è stato determinato sia dal paziente che dal medico.

Studi sull’insufficienza cardiaca grave

In uno studio multicentrico sulla mortalità, in doppio cieco controllato con placebo (COPERNICUS) su larga scala, 2289 pazienti con insufficienza cardiaca stabile, grave, cronica di origine ischemica o non ischemica che hanno ricevuto una terapia standard, sono stati assegnati, secondo uno schema di randomizzazione, a un trattamento con carvedilolo (1133 pazienti) o a un placebo (1156 pazienti).

I pazienti soffrivano di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro e presentavano una frazione di eiezione media nel gruppo placebo di 19,8% e nel gruppo con carvedilolo di 19,9%.

La mortalità, indipendentemente dalla causa, è stata ridotta del 35% per anno paziente, passando dal 19,7% nel gruppo placebo al 12,8% nel gruppo trattato con carvedilolo (modello dei rischi proporzionali di Cox, p=0,00013). L’insorgenza di morte improvvisa per arresto cardiaco è stata ridotta del 41% nel gruppo trattato con carvedilolo (5,3% vs 8,9%).

Risultati dello studio COPERNICUS:

Gli endpoint combinati secondari «Mortalità o ricoveri per insufficienza cardiaca», «Mortalità o ricoveri per malattie cardiovascolari» nonché «Mortalità e ricoveri indipendentemente dalla causa» sono risultati senza eccezioni significativamente inferiori nel gruppo trattato con carvedilolo rispetto al gruppo placebo (riduzione del 31%, 27% e il 24% per anno paziente, tutti p <0,00004).

L'incidenza di effetti indesiderati gravi durante lo studio è stata più bassa nel gruppo trattato con carvedilolo (39,0% vs 45,4%). Durante i primi 90 giorni, la frequenza dei casi in cui l'insufficienza cardiaca è peggiorata è stata ugualmente alta nel gruppo trattato con carvedilolo e nel gruppo placebo (15,4% e 14,8%). L'incidenza di casi in cui l'insufficienza cardiaca si è gravemente deteriorata nel corso dello studio, è stata inferiore nel gruppo trattato con carvedilolo (14,6% vs 21,6%).

Funzionalità renale ridotta

Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, con un gran numero di pazienti (>4000) con malattia renale cronica da lieve a moderata è risultata a favore del trattamento con carvedilolo nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra con o senza insufficienza cardiaca sintomatica per ridurre la mortalità totale e la frequenza di eventi correlati all’insufficienza cardiaca.

Pediatria

Gli studi disponibili sulla sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti sono limitati sia per numero che per estensione. Le prove di efficacia degli studi controllati randomizzati sono contraddittorie e non definitive.

I dati di sicurezza di questi studi indicano che gli eventi indesiderati tra i gruppi trattati con carvedilolo erano in generale comparabili a quelli dei gruppi di controllo. Tuttavia, a causa del piccolo numero di partecipanti rispetto agli studi condotti sugli adulti e all’assenza generale di un regime di dosaggio ottimale per i bambini e gli adolescenti, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire un profilo di sicurezza del carvedilolo nella popolazione pediatrica. La somministrazione di carvedilolo a pazienti pediatrici è quindi associato a problemi di sicurezza e non è raccomandato a causa della mancanza di informazioni sostanziali su benefici e rischi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di una capsula da 25 mg a soggetti sani, il carvedilolo viene rapidamente assorbito con una concentrazione plasmatica di picco (C_max) di 21 µg/l raggiunta dopo circa 1,5 ore (t_max). I valori C_max dipendono linearmente dalla dose. Dopo somministrazione orale, il carvedilolo è soggetto a esteso metabolismo di primo passaggio, con conseguente biodisponibilità assoluta di circa il 25% in soggetti sani di sesso maschile. Il carvedilolo è un racemo in cui l’S-enantiomero viene metabolizzato apparentemente più rapidamente dell’R-enantiomero e ciò si riflette in una biodisponibilità orale assoluta dell’S-enantiomero del 15% rispetto al 31% dell’R-enantiomero. La concentrazione plasmatica massima di R-carvedilolo è circa due volte superiore rispetto a quella dell’S-carvedilolo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore d'efflusso P-glicoproteina. L’importanza della P-glicoproteina per la disponibilità di carvedilolo è stata anche confermata in vivo su soggetti sani.

Distribuzione

Dilatrend è altamente lipofilo ed è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione (VDss) è 1,5-2 l/kg.

Metabolismo

Dilatrend viene metabolizzato quasi completamente nel fegato in tutte le specie animali esaminate, compresi gli esseri umani, per ossidazione e coniugazione ad una varietà di metaboliti.

Per demetilazione e idrossilazione dell'anello fenolo si formano 3 metaboliti attivi con proprietà beta-bloccanti. Il metabolita 4-idrossi fenolo nell'animale è circa 13 volte più potente di Dilatrend per quanto riguarda le sue proprietà beta-bloccanti. Rispetto a Dilatrend, i 3 metaboliti principali mostrano un’attività vasodilatatrice debole. I livelli plasmatici C_max dei metaboliti attivi dopo 1 ora hanno mostrato i seguenti valori: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (circa il 20% di quelli del carvedilolo, C_max 49 ng/ml).

Inoltre, i metaboliti 2-idrossi-carbazolo sono antiossidanti molto potenti, che in questo senso hanno un'attività 30-80 volte maggiore rispetto a Dilatrend.

Gli studi farmacocinetici nell'uomo hanno dimostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. I risultati di uno studio in vitro suggeriscono che i diversi isoenzimi del citocromo P450, tra cui CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2, potrebbero essere coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione.

Studi condotti su volontari sani e pazienti hanno dimostrato che l’R-enantiomero viene metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6. L’S-enantiomero viene metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico

I risultati degli studi clinici sulla farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato che il CYP2D6 svolge un ruolo significativo nel metabolismo di R-carvedilolo e S-carvedilolo. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo sono aumentate nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 per la farmacocinetica di R-carvedilolo e S-carvedilolo è stata ribadita negli studi di farmacocinetica di popolazione, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Da ciò si è concluso che il polimorfismo genetico del CYP2D6 forse ha solo un significato clinico limitato. Questa valutazione è supportata anche dall’osservazione che le differenze nelle proprietà farmacocinetiche sulla base del polimorfismo CYP2D6 non hanno un effetto significativo sulla risposta farmacodinamica nei soggetti sani e che non è stata rivelata nessuna associazione tra genotipo o fenotipo CYP2D6 e dose di carvedilolo o la frequenza di reazioni indesiderate al farmaco nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Eliminazione

Dopo una somministrazione orale, l'emivita di Dilatrend è di circa 6-10 ore. Dopo una singola somministrazione orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene secreto sotto forma di metaboliti per via biliare ed escreto nelle feci nell’arco di 11 giorni. Solo circa il 16% viene escreto nelle urine dopo una singola somministrazione orale sotto forma di carvedilolo o dei suoi metaboliti. L'escrezione della sostanza inalterata nelle urine corrisponde a meno del 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg a volontari sani, la clearance plasmatica di carvedilolo raggiunge circa 600 ml/min; l'emivita di eliminazione è di circa 2,5 ore. L’emivita di eliminazione di una capsula da 50 mg, osservata nelle stesse persone, è stata di 6,5 ore, che corrisponde effettivamente all’emivita di assorbimento dalla capsula. Dopo una somministrazione orale, la clearance totale di S-carvedilolo è circa due volte superiore a quella di R-carvedilolo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nell'ambito di un trattamento a lungo termine con carvedilolo, non viene compromessa né l'autoregolazione del flusso ematico renale né la filtrazione glomerulare.

Nei pazienti ipertesi con insufficienza renale, non si osservano variazioni significative nell’emivita di eliminazione e nella concentrazione plasmatica massima. L'AUC, tuttavia, è aumentata del 40-50% in pazienti con insufficienza renale. L’escrezione renale della sostanza madre si riduce nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, la variazione dei parametri farmacocinetici è contenuta.

In diversi studi aperti è stato dimostrato che il carvedilolo è un mezzo efficace nei pazienti con ipertensione renale. Lo stesso vale per i pazienti con insufficienza renale cronica, per i pazienti dializzati e i pazienti che hanno subito un trapianto di reni. Dopo l'applicazione di 10 mg di Dilatrend per os, è stato possibile riscontrare una concentrazione plasmatica massima dopo 1-5 ore sia nei giorni di dialisi che in quelli senza dialisi. Dopo 24 ore, non è stato più possibile rilevare alcuna sostanza nel plasma.

Il carvedilolo porta ad una graduale diminuzione della pressione arteriosa, sia nei giorni di dialisi che nei giorni senza dialisi. L'effetto antipertensivo è paragonabile a quello osservato nei pazienti con normale funzionalità renale. Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi perché – probabilmente a causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche – non attraversa la membrana di dialisi.

I risultati ottenuti in studi comparativi con pazienti in emodialisi dimostrano che il carvedilolo è superiore al diltiazem in termini di efficacia in caso di ischemia silente.

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio farmacocinetico in pazienti con cirrosi epatica ha dimostrato che l'esposizione (AUC) al carvedilolo di pazienti con insufficienza epatica è 6,8 volte maggiore rispetto all'esposizione di soggetti sani.

Il carvedilolo è pertanto controindicato in pazienti con disfunzione epatica clinicamente manifesta (cfr. anche «Controindicazioni» e «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, la clearance di R-carvedilolo e S-carvedilolo è risultata significativamente inferiore a quella stimata in precedenza per i volontari sani. Questi risultati indicano che la farmacocinetica di R-carvedilolo ed S-carvedilolo viene modificata significativamente dall’insufficienza cardiaca.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di Dilatrend è influenzata dall'età dei pazienti. Le concentrazioni plasmatiche di Dilatrend sono superiori di circa il 50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani, C_max e AUC possono essere maggiori, e in questo caso dovrebbe essere eseguito un aggiustamento della dose.

L'età non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del carvedilolo nei pazienti ipertesi.

Uno studio condotto su pazienti anziani con ipertensione non ha mostrato alcuna differenza, relativamente al profilo degli eventi avversi, rispetto a quello nei pazienti più giovani. Un altro studio, al quale hanno partecipato pazienti anziani con coronaropatie, non ha mostrato alcuna differenza, relativamente agli eventi avversi riportati, rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, nei pazienti geriatrici non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale.

Bambini e adolescenti

Uno studio condotto su bambini e adolescenti ha mostrato che la clearance adattata al peso è significativamente più alta nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Dati preclinici

In studi di carcinogenesi condotti su ratti e topi, in cui sono state utilizzate dosi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (dosi da 38 a 100 volte maggiori rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD]), il carvedilolo non ha mostrato alcun effetto cancerogeno.

Il carvedilolo non è risultato essere mutageno in test in vitro ed in vivo su mammiferi e non mammiferi. La somministrazione di carvedilolo a ratte gravide in dosi tossiche per le madri (≥200 mg/kg, ≥100 volte maggiori rispetto a MRHD) ha comportato disturbi della fertilità (comportamento alterato nell’accoppiamento, minori corpi lutei, impianti e sviluppi embrionali). Dosi di >60 mg/kg (>30 volte maggiori rispetto a MRHD) hanno determinato un rallentamento della crescita/sviluppo della progenie. Nei conigli e ratti, con dosi di 75 mg/kg o 200 mg/kg (dosi da 38 a 100 volte maggiori rispetto a MRHD) sono stati osservati effetti embriotossici (aumento del tasso di mortalità dopo l'impianto), ma non malformazioni.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Dopo il completamento della terapia o dopo la scadenza, i residui non utilizzati del medicamento devono essere smaltiti correttamente.

Numero dell’omologazione

53162 (Swissmedic)

Confezioni

Dilatrend 6,25 mg: 14 compresse con scanalatura di frattura, divisibili (B)

Dilatrend 12,5 mg: 30 e 100 compresse con scanalatura di frattura, divisibili (B)

Dilatrend 25 mg: 30 e 100 compresse con scanalatura di frattura, divisibili (B)

Titolare dell'omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Ottobre 2023