Erbitux^® 5 mg/ml

Merck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Cetuximab (anticorpo monoclonale chimerico IgG₁ prodotto da una linea cellulare ricombinante in cellule di mieloma murino).

Eccipienti

Natrii chloridum, Glycinum, Polysorbatum 80, Acidum citricum monohydricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile.

Ogni flaconcino da 100 mg/20 ml contiene ca. 58 mg di sodio.

Ogni flaconcino da 500 mg/100 ml contiene ca. 288 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione: flaconcini da 100 mg/20 ml e 500 mg/100 ml di cetuximab (5 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto esprimente EGFR (epidermal growth factor receptor) con RAS wild-type:

·in associazione con FOLFIRI o FOLFOX

·in monoterapia se è fallita una terapia a base di oxaliplatino e irinotecan o in caso di intolleranza a irinotecan.

In associazione con radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico.

Posologia/Impiego

Istruzioni posologiche generali

Erbitux deve sempre essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso degli antineoplastici.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Il paziente deve essere attentamente controllato durante l'infusione e per almeno un'ora dopo la fine dell'infusione. Deve essere assicurata la disponibilità delle attrezzature necessarie per le misure di emergenza.

Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e un corticosteroide almeno 1 ora prima della somministrazione di cetuximab. Questa premedicazione è raccomandata anche per tutte le infusioni successive.

Posologia abituale

Carcinoma metastatico del colon-retto

Cetuximab viene usato in associazione con FOLFIRI o FOLFOX o in monoterapia. La terapia concomitante deve essere somministrata non prima di 1 ora dopo il termine dell'infusione di cetuximab.

Si raccomanda di somministrare Erbitux fino alla progressione della malattia di base.

Prima di iniziare il trattamento con cetuximab è necessario verificare lo stato wild-type di RAS (assenza di mutazioni KRAS e NRAS: codone 12, 13 nell'esone 2; codone 59, 61 nell'esone 3; codone 117, 146 nell'esone 4).

Le mutazioni di RAS (KRAS e NRAS) e l'espressione di EGFR devono essere determinate con un metodo di analisi validato.

Erbitux può essere somministrato secondo uno schema posologico settimanale o bisettimanale.

Schema posologico settimanale

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per m² di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg/m² ciascuna.

Schema posologico bisettimanale

Erbitux viene somministrato una volta ogni due settimane. Ogni dose è di 500 mg di cetuximab per m² di superficie corporea.

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

In associazione con radioterapia

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato, Erbitux viene usato in associazione con radioterapia. Si raccomanda di iniziare la terapia con Erbitux una settimana prima dell'inizio della radioterapia e di proseguirla fino al termine della radioterapia. L'infusione di Erbitux deve avvenire prima della radioterapia.

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per m² di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg/m² ciascuna.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico, cetuximab viene utilizzato in associazione con un massimo di 6 cicli di cisplatino più 5-fluorouracile, seguito da solo cetuximab come terapia di mantenimento fino alla progressione del tumore. La terapia concomitante deve essere somministrata non prima di 1 ora dopo il termine dell'infusione di cetuximab.

Erbitux può essere somministrato secondo uno schema posologico settimanale o bisettimanale.

Schema posologico settimanale

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per m² di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg/m² ciascuna.

Schema posologico bisettimanale

Erbitux viene somministrato una volta ogni due settimane. Ogni dose è di 500 mg di cetuximab per m² di superficie corporea.

Modo di somministrazione

Erbitux (5 mg/ml) viene somministrato per via endovenosa mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o perfusore (cfr. rubrica Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione). La dose iniziale deve essere somministrata lentamente per ridurre al minimo il rischio di reazioni correlate all'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il tempo di infusione raccomandato per la prima infusione è di 120 minuti. Se l'infusione iniziale è ben tollerata, il tempo di infusione raccomandato per le successive somministrazioni di cetuximab è di 60 minuti per la somministrazione settimanale di 250 mg/m² (cfr. Schema posologico) e di 120 minuti per la somministrazione bisettimanale di 500 mg/m² (cfr. Schema posologico).

La velocità di infusione non deve superare i 10 mg di cetuximab/min.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nei pazienti che manifestano reazioni correlate all'infusione lievi o moderate (grado 1-2), la velocità di infusione di cetuximab può essere ridotta. Si raccomanda di mantenere la velocità di infusione ridotta per le somministrazioni successive.

In presenza di severe reazioni correlate all'infusione (grado 3-4), il trattamento con cetuximab va interrotto immediatamente e definitivamente e vanno eventualmente adottate le misure di emergenza necessarie.

Se un paziente manifesta una severa reazione cutanea (grado 3-4), la terapia con cetuximab deve essere interrotta. La maggior parte delle reazioni cutanee si manifesta nelle prime tre settimane di trattamento. Quando la reazione è regredita al grado 2 alla prima comparsa, il trattamento può essere ripreso senza modificare la dose.

Alla seconda o terza comparsa di severe reazioni cutanee, il trattamento con cetuximab deve essere nuovamente interrotto. Quando la reazione cutanea è regredita al grado 2, la terapia può proseguire con una dose ridotta del 20 % (200 mg/m² di superficie corporea per lo schema posologico settimanale; 400 mg/m² di superficie corporea per lo schema posologico bisettimanale) dopo la 2^o comparsa e con una dose ridotta del 40 % (150 mg/m² di superficie corporea per lo schema posologico settimanale e 300 mg/m² di superficie corporea per lo schema posologico bisettimanale) dopo la 3^o comparsa.

Se si manifestano per la quarta volta severe reazioni cutanee o se queste non regrediscono al grado 2 durante l'interruzione della terapia, il trattamento con cetuximab deve essere interrotto definitivamente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica. In questi casi, Erbitux va usato con cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non vi è esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. In questi casi, Erbitux va usato con cautela.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose, ma l'esperienza è limitata nei pazienti di età superiore a 75 anni. In questi casi, Erbitux va usato con cautela.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia di Erbitux nei bambini e negli adolescenti. Da uno studio di fase I non sono emersi nuovi dati rilevanti ai fini della sicurezza nei bambini e negli adolescenti. L'uso non è raccomandato.

Controindicazioni

·Note reazioni di ipersensibilità severe (grado 3 o 4) a cetuximab o a uno degli eccipienti.

·Gravidanza e allattamento (cfr. anche l'informazione professionale di irinotecan).

·Nei pazienti affetti da mCRC con mutazioni di RAS o in cui lo stato mutazionale di RAS non è noto, l'associazione di Erbitux con una chemioterapia a base di oxaliplatino è controindicata (vedere anche la rubrica Avvertenze e misure precauzionali).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate all'infusione, incluse le reazioni anafilattiche

Reazioni severe correlate all'infusione, incluse le reazioni anafilattiche, possono verificarsi comunemente, in alcuni casi con esito fatale (cfr. Effetti indesiderati). La comparsa di una reazione severa correlata all'infusione richiede l'interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab. Può essere necessario un trattamento di emergenza. Alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattica o anafilattoide o rappresentare una sindrome da rilascio di citochine (CRS). I sintomi possono manifestarsi durante la prima infusione e fino a diverse ore dopo l'infusione stessa, o con le infusioni successive. Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di insorgenza ritardata dei sintomi e di istruirli a contattare il medico nel caso si verifichino sintomi o segni di reazioni correlate all'infusione. I sintomi possono includere broncospasmo, orticaria, aumento o riduzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock. In casi rari sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.

Le reazioni anafilattiche possono verificarsi già nei primi minuti della prima infusione, ad es. a causa di una reazione crociata tra anticorpi IgE preformati e cetuximab. Tali reazioni sono comunemente associate a broncospasmo e orticaria e possono verificarsi nonostante la premedicazione.

Il rischio di reazioni anafilattiche è considerevolmente aumentato nei pazienti con allergia nota alle carni rosse o ai morsi di zecca, o con risultati positivi ai test degli anticorpi IgE anti-cetuximab (α-1-3-galattosio). In questi pazienti, cetuximab deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio comprendente i trattamenti alternativi e solo sotto la stretta supervisione di personale adeguatamente addestrato che abbia a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione.

La dose iniziale deve essere somministrata lentamente. Tutti i parametri vitali devono essere strettamente monitorati per almeno due ore. Qualora, durante la prima infusione, si verifichi una reazione correlata all'infusione nei primi 15 minuti, l'infusione deve essere interrotta. Una successiva infusione deve essere preceduta da un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, che tenga in considerazione la possibilità che il paziente presenti anticorpi IgE preformati.

Se una reazione correlata all'infusione si presenta più tardivamente durante l'infusione oppure in occasione di un'infusione successiva, la prosecuzione del trattamento dipende dalla severità della reazione:

Grado 1: proseguire con l'infusione lenta sotto stretta supervisione

Grado 2: proseguire con l'infusione lenta e trattare immediatamente i sintomi

Grado 3 e 4: interrompere immediatamente l'infusione, trattamento intensivo dei sintomi. Un successivo uso di cetuximab è controindicato.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si manifesta generalmente entro un'ora dal termine dell'infusione e si associa meno comunemente a broncospasmo e orticaria. La CRS è in genere più marcata quando si manifesta con la prima infusione.

Le reazioni correlate all'infusione di grado lieve o moderato (cfr. Effetti indesiderati) sono molto comuni e comprendono sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea, che si manifestano in stretta relazione temporale soprattutto alla prima infusione di cetuximab. Nei pazienti che manifestano reazioni correlate all'infusione lievi o moderate, la velocità di infusione può essere ridotta. Si raccomanda di mantenere la velocità di infusione ridotta per tutte le infusioni successive.

Prestare particolare attenzione nei pazienti in cattive condizioni generali e malattie cardiopolmonari preesistenti.

Patologie delle vie respiratorie

Sono stati segnalati casi di pneumopatia interstiziale (ILD), inclusi casi fatali, per la maggior parte in pazienti giapponesi.

Nei casi fatali sono stati comunemente coinvolti fattori preesistenti o contribuenti, come chemioterapia concomitante associata a ILD e pneumopatie preesistenti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati. In presenza di sintomi come dispnea, tosse e febbre o riscontri radiografici indicativi di ILD, devono essere condotti esami diagnostici tempestivi.

Se si diagnostica una pneumopatia interstiziale, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata.

Reazioni cutanee

I principali effetti collaterali di cetuximab sono reazioni cutanee, che possono avere un decorso severo soprattutto in caso di associazione con chemioterapia.

Le reazioni cutanee possono riguardare più dell'80 % dei pazienti e si manifestano prevalentemente con eruzione cutanea acneiforme e/o meno comunemente con prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni a carico delle unghie (ad es. paronichia). Il 15 % circa delle reazioni cutanee è grave, compresi casi isolati di necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si manifesta nelle prime tre settimane di trattamento. In genere regrediscono con il passare del tempo, senza conseguenze, dopo il termine della terapia, a condizione che vengano rispettati gli aggiustamenti posologici raccomandati (cfr. Posologia / impiego).

I pazienti con lesioni cutanee dovute a cetuximab possono essere predisposti a superinfezioni (ad es. da S. aureus), che possono causare complicanze come cellulite, erisipela o sindrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome), anche con esito fatale, fascite necrotizzante o sepsi.

In caso di terapia di associazione con fluoropirimidine, la sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) si è manifestata più comunemente che nella terapia con fluoropirimidine.

Alterazioni elettrolitiche

Molto comunemente si riscontrano riduzioni progressive dei livelli sierici di magnesio, che possono portare a un'ipomagnesiemia severa. L'ipomagnesiemia è reversibile dopo il termine del trattamento con cetuximab. Inoltre, possono manifestarsi ipocalcemia e, come conseguenza della diarrea, ipokaliemia; soprattutto in associazione con cisplatino, la frequenza di ipocalcemia severa può aumentare.

Si raccomandano controlli dei livelli sierici degli elettroliti prima e, a intervalli regolari, durante il trattamento con cetuximab. Se necessario, si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti.

Neutropenia e complicanze infettive associate

I pazienti che ricevono cetuximab in associazione con cisplatino presentano un rischio maggiore di neutropenia severa, che può portare a successive complicanze infettive quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti, in particolare di quelli che manifestano lesioni cutanee, mucosite o diarrea (che possono favorire l'insorgenza di infezioni).

Patologie cardiovascolari

Nel trattamento del carcinoma a cellule squamose di testa e collo e del carcinoma del colon-retto è stato osservato un aumento della frequenza di eventi cardiovascolari severi e talvolta fatali e di decessi correlati al trattamento.

Nel trattamento con cetuximab devono essere tenuti in considerazione lo stato cardiovascolare e le condizioni generali del paziente nonché la somministrazione concomitante di sostanze cardiotossiche, come le fluoropirimidine (cfr. rubrica Effetti indesiderati).

Patologie dell'occhio

Durante l'uso di cetuximab sono stati segnalati casi di cheratite e cheratite ulcerativa. I pazienti che presentano segni e sintomi di cheratite devono rivolgersi immediatamente a un oculista.

Se viene diagnosticata una cheratite, devono essere attentamente considerati i benefici e i rischi della prosecuzione della terapia. Se è confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con cetuximab deve essere sospeso o interrotto.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare severa.

Pazienti con carcinoma del colon-retto con mutazioni di RAS

Cetuximab non deve essere utilizzato in pazienti con carcinoma del colon-retto con mutazioni di RAS (KRAS o NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117,146) o stato mutazionale non noto di RAS. I risultati degli studi clinici evidenziano un rapporto beneficio/rischio negativo nei tumori con mutazioni di RAS in trattamento con Erbitux, in particolare in associazione con FOLFOX, con riduzione della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta (cfr. rubrica Efficacia clinica).

Gruppi di pazienti speciali

Finora, Erbitux è stato studiato soltanto in pazienti con sufficiente funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica e/o bilirubina ≤1,5 volte e/o transaminasi ≤5 volte il limite superiore della norma).

Non vi è esperienza con l'uso di Erbitux in pazienti con uno o più dei seguenti parametri di laboratorio:

·emoglobina < 9 g/dl

·leucociti < 3'000/mm³

·conta neutrofila assoluta < 1'500/mm³

·trombociti < 100'000/mm³

Vi è un'esperienza limitata nell'uso di cetuximab in associazione con radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto.

Questo medicamento contiene, rispettivamente, 58 mg e 288 mg di sodio per flaconcino da 20 ml e 100 ml, equivalenti al 2,9 % e 14,4 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Uno studio formale d'interazione con irinotecan nell'uomo ha mostrato che la farmacocinetica di entrambe le sostanze rimane invariata in caso di uso in associazione. Un'analisi di tutti gli studi ha mostrato che i parametri farmacocinetici sono rimasti invariati in caso di associazione con cisplatino, paclitaxel, doxorubicina, gemcitabina o radioterapia.

Non sono stati effettuati altri studi formali d'interazione con cetuximab nell'uomo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

È noto che il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è coinvolto nello sviluppo fetale. Le osservazioni negli animali indicano che cetuximab e altri anticorpi IgG₁ attraversano la barriera placentare. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, è stato osservato un aumento dose-dipendente della frequenza di aborti (cfr. Dati preclinici). Non essendo disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza, Erbitux non deve essere usato durante la gravidanza. Prima della terapia con Erbitux deve essere esclusa un'eventuale gravidanza.

Allattamento

Poiché non è noto se cetuximab sia escreto nel latte materno, le donne non devono allattare durante la terapia e per almeno due mesi dopo l'ultima dose.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. In presenza di sintomi che compromettono la capacità di concentrazione e reazione e che richiedono un trattamento, il paziente deve rinunciare a guidare veicoli e utilizzare macchine finché i sintomi persistono.

Effetti indesiderati

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in base al sesso nella comparsa di effetti indesiderati.

I possibili effetti indesiderati di cetuximab elencati di seguito sono classificati in base alle frequenze seguenti: molto comune ≥10 %; comune ≥1 %, < 10 %; non comune ≥0,1 %, < 1 %; raro ≥0,01 %, < 0,1 %; molto raro incl. casi isolati < 0,01 %.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipomagnesiemia (22-53 %) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Comune: ipocalcemia, anoressia, disidratazione (in particolare a seguito di diarrea o mucosite).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Frequenza non nota: meningite asettica.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: blefarite, cheratite.

Patologie cardiache

Non comune: in associazione con fluoropirimidine, ischemia cardiaca incl. infarto miocardico e insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Non comune: trombosi venosa profonda.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: embolia polmonare.

Raro: pneumopatia interstiziale, evtl. fatale (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: mucosite (da lieve a moderata: 24-36 %), in alcuni casi severa.

Comune: diarrea, nausea, vomito, epistassi.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento di AST, ALT e AP (35-89 %).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione acneiforme (80 %) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Comune: prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni delle unghie (cfr. Avvertenze e misure precauzionali); in associazione con fluoropirimidine, sindrome mano-piede.

Molto raro/casi isolati: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, necrosi cutanea.

Frequenza non nota: superinfezione di lesioni cutanee (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) che possono causare complicanze quali infiammazione e necrosi sottocutanea, erisipela o sindrome SSS (Staphylococcal scalded skin syndrome) eventualmente fatale, fascite necrotizzante o sepsi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni correlate all'infusione lievi o moderate (7-16 %) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) con sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea.

Comune: severe reazioni correlate all'infusione, a volte fatali (cfr. Avvertenze e misure precauzionali), affaticamento.

Terapia di associazione con chemioterapici

Quando cetuximab viene usato in associazione con chemioterapici, fare riferimento anche alle relative informazioni sul prodotto.

In associazione con una chemioterapia a base di platino, la frequenza di leucopenia severa o neutropenia severa può aumentare. Rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può portare a un aumento dell'incidenza di complicanze infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Terapia di associazione con radioterapia

In associazione con radioterapia locale dell'area della testa e del collo sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (ad es. mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia che si manifesta prevalentemente come linfocitopenia). In uno studio clinico controllato, randomizzato, condotto su 424 pazienti, si sono manifestati severa dermatite acuta da radiazione e mucosite nonché effetti collaterali tardivi correlati alla radioterapia con frequenza leggermente superiore nei pazienti sottoposti a radioterapia in associazione con cetuximab rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia.

Somministrazione bisettimanale nel carcinoma metastatico del colon-retto e nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Sulla base di limitati dati clinici e dati successivi all'immissione in commercio, i profili di sicurezza di cetuximab 500 mg/m² ogni due settimane e cetuximab 250 mg/m² ogni settimana sono paragonabili.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Finora esiste un'esperienza limitata con dosi settimanali superiori a 250 mg/m² di superficie corporea o con dosi superiori a 500 mg/m² di superficie corporea ogni due settimane. In studi clinici condotti con dosi fino a 700 mg/m² ogni due settimane, il profilo di sicurezza è stato conforme al profilo descritto nella rubrica Effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FE01

Principio attivo antineoplastico, anticorpo monoclonale

Meccanismo d'azione

Cetuximab è un anticorpo monoclonale IgG₁ chimerico, ricombinante, specificamente diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Studi in vitro e in vivo hanno confermato il ruolo della trasmissione dei segnali dipendente dall'EGFR nello sviluppo di determinati tumori maligni. La trasmissione dei segnali dipendente dall'EGFR è coinvolta nel controllo della sopravvivenza cellulare, nella progressione del ciclo cellulare, nell'angiogenesi, nella migrazione cellulare e nell'invasione/metastasi cellulare. L'espressione di EGFR e dei suoi ligandi nei tumori è stata associata a prognosi più infausta, sopravvivenza ridotta e/o aumentata formazione di metastasi.

Cetuximab si lega all'EGFR con un'affinità circa 5-10 volte maggiore di quella dei ligandi endogeni e blocca la funzione del recettore bloccando il legame con i ligandi endogeni dell'EGFR. Esso induce l'internalizzazione dell'EGFR, il che può provocare la down-regolazione del recettore.

Cetuximab, un anticorpo IgG₁, può anche indurre una ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity), e inoltre si ritiene che le cellule NK (natural killer) siano coinvolte nella lisi tumorale.

Cetuximab non si lega ad altri recettori della famiglia HER (human epidermal receptor). La trasmissione dei segnali dipendente dall'EGFR avviene mediante RAS: le mutazioni in determinate sedi chiave dei geni RAS (KRAS o NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146) inducono un'attivazione costitutiva delle proteine RAS, indipendentemente dai segnali mediati dall'EGFR.

Dati recenti mostrano che la probabilità di trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o da una terapia di associazione con cetuximab e chemioterapia è significativamente maggiore nei pazienti affetti da mCRC con RAS wild-type.

Le analisi retrospettive di tessuti tumorali hanno mostrato che i pazienti con mutazioni di RAS (KRAS o NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146) non traggono beneficio dalla terapia con Erbitux.

Farmacodinamica

Sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi di cellule tumorali umane che esprimono EGFR. In vitro, cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo, inibisce l'espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e riduce la neovascolarizzazione tumorale e la formazione di metastasi.

In vitro, cetuximab è un mediatore della citotossicità cellulare mediata da anticorpi. Pertanto, oltre che dall'inibizione della trasmissione dei segnali del recettore, i pazienti con tumori esprimenti EGFR possono trarre beneficio anche da questo effetto immunostimolante di cetuximab.

Immunogenicità

La formazione di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. Titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 3,4 % dei pazienti studiati (incidenza compresa tra 0 % e 9,6 %) negli studi condotti nelle indicazioni in oggetto. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto neutralizzante su cetuximab. La comparsa di HACA non è stata correlata al verificarsi di reazioni di ipersensibilità o di altri effetti indesiderati associati a cetuximab.

Efficacia clinica

Sulla base di modelli di esposizione, modelli del rapporto tra esposizione ed efficacia e dati clinici limitati, nel carcinoma metastatico del colon-retto non si osservano differenze clinicamente rilevanti tra lo schema posologico bisettimanale con 500 mg/m² di cetuximab e lo schema posologico settimanale con 250 mg/m² di cetuximab. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche paragonabili e di dati clinici limitati, nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile non si osservano differenze clinicamente rilevanti tra lo schema posologico bisettimanale con 500 mg/m² di cetuximab e lo schema posologico settimanale con 250 mg/m² di cetuximab.

Carcinoma del colon-retto

EMR 62 202-013: studio randomizzato in pazienti con mCRC non pretrattati per la malattia metastatica, nel quale l'associazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) (599 pazienti) è stata confrontata con la sola chemioterapia (599 pazienti). È stata condotta un'analisi retrospettiva sullo stato di RAS. La popolazione con mutazioni di RAS è costituita da pazienti con mutazioni di KRAS note e con ulteriori mutazioni di RAS. Per la valutazione dello stato di RAS, nei campioni tumorali sono state esaminate, oltre alle mutazioni note del gene KRAS (esone 2: codone 12, 13), altre mutazioni dei geni RAS (KRAS: esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146 e NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146). Il numero di pazienti analizzabili con RAS wild-type è stato di 178 nel gruppo trattato con Erbitux più FOLFIRI e di 189 nel gruppo trattato con solo FOLFIRI.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio clinico sono riassunti nella tabella seguente:

IC = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/FA in infusione continua, ORR = tasso di risposta o remissione obiettiva (pazienti con remissione totale o parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = tempo di sopravvivenza libera da progressione

In confronto alla chemioterapia, Erbitux in associazione con FOLFIRI in pazienti con RAS wild-type ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e del tasso di risposta obiettiva.

Nel sottogruppo di pazienti con mutazioni di RAS non è stato riscontrato alcun beneficio con la terapia di associazione con Erbitux.

EMR 62 202-047: studio randomizzato in pazienti con mCRC non pretrattati per la malattia metastatica, nel quale l'associazione di cetuximab e oxaliplatino più infusioni di 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) (169 pazienti) è stata confrontata con la sola chemioterapia (168 pazienti). È stata condotta un'analisi retrospettiva sullo stato di RAS. La popolazione con mutazioni di RAS è costituita da pazienti con mutazioni di KRAS note e con ulteriori mutazioni di RAS:

Per la valutazione dello stato di RAS, nei campioni tumorali sono state esaminate, oltre alle mutazioni note del gene KRAS (esone 2: codone 12, 13), altre mutazioni dei geni RAS (KRAS: esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146 e NRAS: esone 2: codone 12, 13; esone 3: codone 59, 61; esone 4: codone 117, 146). Il numero di pazienti analizzabili con RAS wild-type è stato di 38 nel gruppo trattato con Erbitux più FOLFOX e di 49 nel gruppo trattato con solo FOLFOX.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio clinico sono riassunti nella tabella seguente:

IC = intervallo di confidenza, FOLFOX4 = oxaliplatino più 5-FU/FA in infusione continua, ORR = tasso di risposta o remissione obiettiva (pazienti con remissione totale o parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = tempo di sopravvivenza libera da progressione, NV = non valutabile

CA225006: in questo studio randomizzato, condotto in pazienti con mCRC che avevano ricevuto una terapia iniziale con oxaliplatino e fluoropirimidina per mCRC, cetuximab in associazione con irinotecan (648 pazienti) è stato confrontato con solo irinotecan (650 pazienti). Il 64 % dei pazienti in cui è stato valutato lo stato mutazionale di KRAS presentava tumori con KRAS wild-type.

In questo studio non è stata osservata una differenza significativa nel tempo di sopravvivenza globale. In presenza di progressione tumorale nel braccio con irinotecan in monoterapia, il 46,9 % dei pazienti ha ricevuto in seguito una terapia a base di cetuximab, che verosimilmente ha avuto ripercussioni sui risultati di sopravvivenza. Nel braccio della terapia di associazione, il tasso di risposta complessiva è stato aumentato in misura significativa (16,4 % vs 4,2 %) e la sopravvivenza libera da progressione è stata prolungata in misura significativa (3,98 vs 2,56 mesi). Tuttavia, dal momento che non è stata condotta una revisione indipendente dei dati di imaging, questi risultati vanno interpretati con prudenza. Il 23 % dei pazienti è stato valutato retrospettivamente per KRAS e il 64 % di essi presentava KRAS wild-type. In questo sottogruppo, il tasso di risposta è stato del 10,3 % vs 7,4 % e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 3,98 vs 2,79 mesi. Nella PFS è riconoscibile un vantaggio solo con KRAS wild-type.

La monoterapia (CA225025) è stata confrontata con la migliore terapia di supporto (BSC) in uno studio controllato su pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico dopo terapia con oxaliplatino, irinotecan e 5-FU (287 pazienti con cetuximab in monoterapia più BSC vs 285 pazienti con BSC). Due terzi dei pazienti sono stati analizzati per KRAS. Nell'ambito del gruppo di pazienti valutabili per KRAS, la percentuale di pazienti con tumori con KRAS wild-type è stata del 58 %. La percentuale di responder nei pazienti con KRAS wild-type è stata del 12,8 %, la OS è stata di 9,5 vs 4,8 mesi e la PFS è stata di 3,7 vs 1,9 mesi. Nel sottogruppo con mutazioni di KRAS non è stato evidenziato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza (4,5 vs 4,6 mesi).

EMR 62 202-007: in questo studio randomizzato, l'associazione cetuximab/irinotecan (N = 218) è stata confrontata con cetuximab in monoterapia (N = 111). Nella terapia di associazione, irinotecan è stato somministrato nel modo seguente: 125 mg/m² di superficie corporea alla settimana per 4 settimane, seguite da 2 settimane di pausa, oppure 180 mg/m² ogni due settimane, oppure 350 mg/m² ogni 3 settimane, oppure dosi modificate in base all'informazione professionale di irinotecan. Più della metà dei pazienti sottoposti a terapia di associazione è stata trattata con il regime di 180 mg/m² di irinotecan ogni 2 settimane. Il tasso di risposta è stato del 22,9 % vs 10,8 %, il TTP (tempo alla progressione) è stato di 4,1 vs 1,5 mesi e la OS (sopravvivenza globale) è stata di 8,6 vs 6,9 mesi.

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Oltre il 90 % dei carcinomi a cellule squamose di testa e collo presenta un'iperespressione di EGFR.

Terapia di associazione con cetuximab e radioterapia nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato

In pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato (stadio III o IV, orofaringe, ipofaringe, laringe) in associazione con radioterapia:

Nello studio randomizzato (EMR 62 202-006), l'efficacia dell'associazione di cetuximab con radioterapia (211 pazienti) è stata confrontata con la sola radioterapia (213 pazienti). La somministrazione di cetuximab è iniziata una settimana prima della radioterapia e la terapia con cetuximab è proseguita per l'intero periodo di radioterapia. Sono state utilizzate dosi di cetuximab come descritto in Posologia / impiego.

Dopo un tempo di osservazione mediano di 60 mesi, l'associazione di cetuximab con radioterapia ha prolungato il controllo del tumore locoregionale rispetto alla sola radioterapia di una mediana di 9,5 mesi (24,4 vs 14,9 mesi, HR 0,68, p = 0,005). Inoltre, con cetuximab in associazione con radioterapia è stato osservato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale mediana (OS), rispetto alla radioterapia da sola, da 29,3 mesi a 49,0 mesi (HR 0,73, p = 0,018).

I tassi di sopravvivenza a 1, 2, 3 e 5 anni con cetuximab più radioterapia sono stati costantemente più elevati rispetto ai corrispondenti tassi di sopravvivenza con sola radioterapia (77,6 % vs 73,8 % dopo 1 anno, 62,2 % vs 55,2 % dopo 2 anni, 54,7 % vs 45,2 % dopo 3 anni e 45,6 % vs 36,4 % dopo 5 anni).

I pazienti con prognosi favorevole in base alla classificazione tumorale, al performance status secondo Karnofsky (KPS) e all'età, presentavano un beneficio maggiore quando cetuximab veniva usato in aggiunta alla radioterapia. Nei pazienti ≥65 anni e in quelli con KPS ≤80 non è stato osservato alcun vantaggio clinico.

Terapia di associazione con cetuximab e chemioterapia a base di platino nel carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante e/o metastatico

Nello studio comparativo EMR 62-202-002 (EXTREME) sono stati inclusi 442 pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivante localmente avanzato o metastatico, nei quali non erano più indicate misure locali, quali intervento chirurgico o radioterapia, e nei quali la chemioterapia come parte della terapia generale era stata effettuata più di 6 mesi prima. L'associazione di cisplatino più 5-FU o carboplatino più 5-FU è stata somministrata da sola o con cetuximab per un massimo di 6 cicli. Nell'endpoint primario sopravvivenza globale è stata riscontrata una differenza tra cetuximab più chemioterapia vs sola chemioterapia di 10,1 vs 7,4 mesi, HR 0,797 (CI 95 % 0,644; 0,986), p = 0,036. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 5,6 vs 3,3 mesi, p < 0,0001, e il tasso di risposta è stato di 35,6 % vs 19,5 %, p = 0,0001.

Il beneficio dell'associazione di cetuximab con cisplatino/5-FU in termini di sopravvivenza globale è stato maggiore di quello dell'associazione con carboplatino/5-FU: nel sottogruppo con cisplatino, la sopravvivenza globale con cetuximab più chemioterapia vs sola chemioterapia è stata di 10,6 vs 7,3 mesi HR 0,69 (CI 95 % 0,53, 0,91), nel sottogruppo con carboplatino è stata di 9,7 vs 8,3 mesi HR 0,98 (IC 95 % 0,69, 1,41). Pertanto, l'associazione con carboplatino non è raccomandata in questa popolazione di pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Cetuximab viene somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

La farmacocinetica di cetuximab è stata valutata in studi clinici in cui cetuximab è stato somministrato in monoterapia o in associazione con chemioterapia o radioterapia concomitante. Dopo infusione endovenosa di dosi settimanali di cetuximab comprese tra 5 e 500 mg/m² di superficie corporea, la farmacocinetica è stata dose-dipendente.

Dopo somministrazione della prima dose da 400 mg di cetuximab per m², il volume medio di distribuzione è stato all'incirca equivalente allo spazio vascolare, cioè 2,9 l/m² (1,5-6,2 l/m²). La C_max media è stata di 185 ± 55 µg/ml. La clearance media è stata di 0,022 l/h/m² di superficie corporea. L'emivita di eliminazione nell'intervallo di dose target è stata di 70-100 ore.

Le concentrazioni sieriche hanno raggiunto livelli stabili dopo tre settimane in monoterapia. Le concentrazioni massime medie sono state di 155,8 µg/ml (settimana 3) e 151,6 µg/ml (settimana 8), mentre le concentrazioni minime medie erano rispettivamente di 41,3 µg/ml e 55,4 µg/ml.

In uno studio di associazione con irinotecan, le concentrazioni minime medie di cetuximab erano di 50,0 µg/ml alla settimana 12 e 49,4 µg/ml alla settimana 36.

Metabolismo

Sono state descritte diverse vie metaboliche che possono intervenire nel metabolismo degli anticorpi. Tutte queste vie comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, quali piccoli peptidi o aminoacidi.

Eliminazione

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base di tutti i dati disponibili, i parametri non sono influenzati da età, razza, sesso, funzionalità renale o epatica.

Finora, Erbitux è stato utilizzato soltanto in pazienti con sufficiente funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica e/o bilirubina ≤1,5 volte e/o transaminasi ≤5 volte il limite superiore della norma).

Dati preclinici

In uno studio di tossicità cronica e in uno studio di sviluppo embrio-fetale nella scimmia, le alterazioni cutanee dose-dipendenti, a partire da livelli di dose equivalenti a quelli usati nell'uomo, sono state il principale effetto riscontrato.

Uno studio di tossicità embrio-fetale nella scimmia non ha rilevato segni di teratogenicità; tuttavia, a seconda della dose, è stato osservato un aumento dell'incidenza di aborti.

I dati preclinici su genotossicità e tollerabilità locale, comprendenti la somministrazione accidentale per vie diverse da quella prevista (infusione e.v.), non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.

Non sono stati condotti studi formali sugli animali per stabilire il potenziale cancerogeno di cetuximab o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati condotti studi tossicologici con l'associazione di cetuximab con chemioterapici.

Non sono disponibili dati preclinici sull'effetto di cetuximab sulla guarigione delle ferite. Tuttavia, in modelli preclinici di guarigione, la somministrazione di inibitori della tirosin-chinasi selettivi per l'EGFR ha ritardato la guarigione delle ferite.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento può essere miscelato soltanto con la soluzione per infusione riportata nella rubrica Indicazioni per la manipolazione. Deve essere usata una linea di infusione separata.

Influenza sui metodi diagnostici

Nessuna nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Dopo diluizione della soluzione come descritto in Indicazioni per la manipolazione, Erbitux è chimicamente e fisicamente stabile a 25 °C per 48 ore.

Erbitux non contiene conservanti ed è destinato all'uso immediato dopo l'apertura del flaconcino e la diluizione della soluzione, a meno che il metodo utilizzato non escluda il rischio di contaminazione microbica.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Erbitux (5 mg/ml) può essere somministrato mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o perfusore. In ogni caso deve essere utilizzata una linea di infusione separata, che al termine dell'infusione deve essere lavata con soluzione fisiologica sterile di cloruro di sodio (0,9 %) per preparazioni iniettabili.

Per evitare una contaminazione microbica del medicamento, la preparazione e l'uso di Erbitux devono avvenire in condizioni asettiche.

Erbitux (5 mg/ml) è compatibile con i seguenti materiali:

·sacche per infusione in polietilene, polivinilcloruro, etilvinilacetato

·set per infusione in polietilene, etilvinilacetato, polivinilcloruro, poliolefina termoplastica, poliuretano

·siringhe (per perfusore) in polipropilene

Erbitux (5 mg/ml) va preparato come descritto di seguito:

·Mediante fleboclisi a goccia o pompa per infusione (diluito con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9 %): calcolare il volume richiesto di Erbitux e preparare una sacca per infusione contenente soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9 % di volume idoneo. Prelevare un volume idoneo di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % dalla sacca per infusione servendosi di una siringa sterile e di un ago adatti. Prendere un'idonea siringa sterile e inserire un ago adatto; aspirare il volume richiesto di Erbitux dal flaconcino (non usare spike) e trasferirlo nella sacca per infusione precedentemente preparata. Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato di Erbitux. Collegare la linea di infusione e riempire la linea con Erbitux o soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9 % prima di iniziare l'infusione.

·Mediante perfusore (non diluito): inserire un ago sterile su un'idonea siringa sterile e aspirare il volume richiesto di Erbitux dal flaconcino. Rimuovere l'ago e inserire la siringa nel perfusore. Collegare la linea di infusione alla siringa, impostare la velocità d'infusione e riempire la linea d'infusione con Erbitux o con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9 %. Iniziare l'infusione. Ripetere questa procedura finché è stato infuso il volume calcolato.

Osservare le misure descritte nella rubrica Posologia / impiego.

Numero dell'omologazione

56072 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcini da 100 mg/20 ml: 1. [A]

Flaconcini da 500 mg/100 ml: 1. [A]

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) SpA, Zugo.

Stato dell'informazione

Dicembre 2024