Vepesid
Composizione
Principi attivi
Etoposidum
Sostanze ausiliarie
Contenuto di una capsula: acidum citricum (anhydricum), aqua, glycerolum, macrogolum 400
Involucro della capsula: gelatina, glycerolum, titanium dioxidum (E 171), ferri oxidum (E 172), etil-idrossibenzoato di sodio (E 215) (0,93 mg per capsula nel dosaggio da 50 mg, 1,22 mg per capsula nel dosaggio da 100 mg), propil-idrossibenzoato di sodio (E 217) (0,47 mg per capsula con dosaggio da 50 mg, 0,61 mg per capsula con dosaggio da 100 mg) corrisponde a 0,01 mmol di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule da 50 mg e da 100 mg
Indicazioni/possibilità d’impiego
In associazione con altri citostatici o in monoterapia nella leucemia mieloide acuta, nel morbo di Hodgkin, nei linfomi non-Hodgkin in stadio avanzato, nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei tumori a cellule germinali; in schemi di riserva in un certo numero di altri tumori maligni come il coriocarcinoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Posologia/impiego
Vepesid deve essere impiegato solo sotto il controllo di un oncologo/ematologo esperto.
La dose dipende dall'indicazione, dalla via di somministrazione, dallo schema terapeutico e dalla farmacocinetica individuale. Si deve tener conto di una precedente radioterapia o chemioterapia con effetto mielosoppressivo. Nel caso di trattamento combinato, generalmente la dose deve essere ridotta. I dettagli sono desumibili dalla letteratura specializzata.
Trattamento orale
In monoterapia, la posologia è generalmente di 100-200 mg/m² nei giorni 1-5 oppure 200 mg/m² nei giorni 1, 3, 5, di un ciclo terapeutico di 3-4 settimane. In alternativa, possono essere somministrati 50 mg/m² al giorno per 21 giorni; il ciclo di trattamento può essere ripetuto dopo una pausa di 1 settimana o dopo la normalizzazione dell’emocromo.
Nel trattamento orale, deve essere presa in considerazione la biodisponibilità dose-dipendente. La biodisponibilità varia in maniera considerevole in individui diversi o in uno stesso individuo. Questo deve essere considerato durante il regolamento della dose (cfr. anche «Farmacocinetica: Assorbimento»).
Le dosi giornaliere superiori a 200 mg dovrebbero essere date in due somministrazioni. L'assunzione delle capsule dovrebbe avvenire con un po’ d’acqua, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Devono essere inghiottite intere e non possono essere morse, masticate o succhiate. È importante garantire che il liquido contenuto nelle capsule (per esempio in caso di capsula danneggiata) non entri in contatto con la pelle o con le mucose. Se vi è un contatto con la pelle, il punto interessato deve essere lavato con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi è necessario risciacquare con acqua. Le capsule danneggiate non devono essere assunte, bensì smaltite in modo adeguato.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con ridotta funzionalità renale:
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale sono disponibili solo poche esperienze. In caso di insufficienza renale moderata, la dose deve essere ridotta, in base alle condizioni generali, al 50-75% della dose abituale.
In pazienti con una clearance della creatinina di <15 ml/min, non sono disponibili esperienze. Non possono pertanto essere formulate raccomandazioni posologiche.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica:
Nei pazienti con iperbilirubinemia non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia terapeutiche nei bambini e negli adolescenti non sono documentate da studi controllati. Vepesid dovrebbe essere somministrato a bambini e adolescenti solo nell’ambito di studi clinici.
Controindicazioni
Ipersensibilità nei confronti dell'etoposide, dell'etoposide fosfato, di altri derivati della podofillotossina o di una delle sostanze ausiliarie. Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza/allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
In tutti i casi in cui l’uso di etoposide viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del medicamento rispetto al rischio di effetti collaterali. La maggior parte di tali effetti collaterali è reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l’assunzione del medicamento deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in base al giudizio clinico del medico. La decisione di riprendere la terapia con etoposide deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l’ulteriore necessità del medicamento, nonché prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicità.
Mielosoppressione
La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di Vepesid. In seguito alla somministrazione di etoposide, è stata riportata mielosoppressione fatale. Nei pazienti trattati con Vepesid la mielosoppressione deve essere tenuta sotto controllo in modo attento e frequente, sia durante che dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all’inizio della terapia e prima di ogni dose successiva di Vepesid: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo di recuperare. Vepesid non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm3 oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm3, a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm3 per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm3, se si sviluppa una qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min. Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente infezione o emorragia. Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo prima del trattamento con Vepesid.
Ipersensibilità
I medici devono essere a conoscenza della possibile comparsa di una reazione anafilattica associata a Vepesid, caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenziale esito fatale. Il trattamento è sintomatico. La terapia a base di Vepesid deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico.
Livelli bassi di albumina nel siero
Per i pazienti con basso livello di albumina sierica, sussiste un rischio più elevato di tossicità indotta da etoposide.
Leucemia secondaria
Non raramente, nel corso del trattamento con etoposide sono stati osservati tumori maligni secondari. Lo sviluppo di leucemia acuta, che può manifestarsi con o senza sindrome mielodisplastica, è stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo, né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. Non è ancora stato del tutto definito il ruolo svolto dagli schemi posologici e dalle dosi cumulative dell’etoposide.
In alcuni casi di leucemia secondaria, in pazienti trattati con epipodofillotossine, è stata osservata un’anomalia cromosomica 11q23. Tale anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un’altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medio per lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi.
Sindrome da lisi tumorale
La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all’uso di etoposide in associazione con altri medicamenti chemioterapici. Per poter rilevare i segnali precoci della sindrome da lisi tumorale, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come tumori bulky sensibili al trattamento e insufficienza renale, occorre monitorare da vicino i pazienti. Nei pazienti a rischio di questa complicanza della terapia, occorre considerare delle misure preventive appropriate.
Interazioni con vaccini vivi
L'uso concomitante di Vepesid con un vaccino vivo può accelerare la replicazione del virus vaccinale e/o potenziarne gli effetti indesiderati, poiché i normali meccanismi immunitari possono essere soppressi da Vepesid. La vaccinazione con vaccino vivo di un paziente trattato con Vepesid può causare gravi infezioni. La reazione anticorpale del paziente ai vaccini può essere ridotta. Si deve evitare l'impiego di vaccini vivi ed è necessario consultare uno specialista adeguato (cfr. «Interazioni»).
Intolleranza alle sostanze ausiliarie
Le capsule di Vepesid contengono etil-idrossibenzoato di sodio (E 215) e propil-idrossibenzoato di sodio. Questi possono provocare reazioni allergiche, comprese reazioni tardive, e in rari casi una contrazione delle vie respiratorie (broncospasmo).
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
La combinazione con altri citostatici aumenta la mielotossicità dell’etoposide.
Una terapia precedente con cisplatino può portare a una ridotta clearance dell'etoposide.
Medicamenti con forte legame proteico plasmatico come il fenilbutazone, il salicilato di sodio o l'acido acetilsalicilico possono eliminare l'etoposide dal legame proteico.
La somministrazione concomitante di etoposide orale e ciclosporina ad alte dosi (a concentrazioni >2000 ng/ml) aumenta l'AUC dell’etoposide dell'80%, riducendo la clearance totale dell’etoposide del 38%.
Una terapia concomitante con fenitoina o carbamazepina è associata a una clearance rafforzata e a una ridotta efficacia dell’etoposide, e anche una terapia con altri antiepilettici può essere associata a una clearance rafforzata e a una ridotta efficacia dell'etoposide.
La somministrazione concomitante di antiepilettici e Vepesid può portare a un ridotto controllo delle crisi convulsive a causa di interazioni farmacocinetiche.
Una terapia concomitante con warfarin (non autorizzato in Svizzera) può portare a un aumento dell'International Normalized Ratio (INR). Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio dell'INR.
Nella sperimentazione preclinica, è stata riferita una resistenza crociata fra antracicline ed etoposide.
Nell'uso concomitante di vaccini vivi sussiste un rischio aumentato di una malattia vaccinica sistemica letale. Non si consiglia l'impiego di vaccini vivi in pazienti immunosoppressi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L’etoposide può nuocere al feto. La somministrazione di etoposide durante la gravidanza è controindicata.
I pazienti di entrambi i sessi devono utilizzare un contraccettivo affidabile durante tutto il trattamento e per i successivi 6 mesi.
È consigliata una consulenza genetica se dopo la fine del trattamento i pazienti desiderano avere figli. Poiché l'etoposide può ridurre la fertilità maschile, prima dell'inizio del trattamento si può ponderare la conservazione dello sperma per una paternità successiva.
Allattamento
L’allattamento deve essere interrotto prima del trattamento con etoposide.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
A causa di possibili effetti indesiderati quali nausea e calo della pressione sanguigna, Vepesid può compromettere la capacità di condurre veicoli e utilizzare le macchine.
Effetti indesiderati
L'effetto collaterale di Vepesid più frequente e grave è la tossicità del midollo osseo dose-limitante.
La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10.000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10.000), «non nota» (non può essere valutata in base ai dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Non nota: infezioni*
* comprese le infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (riscontrata dopo l’introduzione sul mercato)
Tumori benigni, maligni e non specificati
Comune: leucemia acuta e altre neoplasie maligne secondarie
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: leucocitopenia (60-91%), trombocitopenia (28-41%), anemia, neutropenia, mielosoppressione1
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni da ipersensibilità
Non nota: angioedema
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: anoressia (10-13%)
Non nota: sindrome da lisi tumorale (a volte fatale)
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiro
Non comune: neuropatia periferica
Raro: sonnolenza, stanchezza, crisi convulsive
Patologie dell’occhio
Raro: cecità corticale transitoria, neurite ottica
Patologie cardiache
Comune: infarto miocardico e aritmie
Patologie vascolari
Comune: calo della pressione sanguigna, ipertensione
Non nota: emorragia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: polmonite interstiziale/fibrosi polmonare
Non nota: broncospasmo
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea e vomito (31-41%), dolori addominali, costipazione, diarrea (1-13%)
Comune: stomatite, mucosite
Raro: disfagia, alterazioni del gusto
Patologie epatobiliari
Molto comune: epatotossicità
Raro: aumento degli enzimi epatici
Non nota: aumento della bilirubina
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: perdita di capelli reversibile (66%), pigmentazione cutanea
Comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria
Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (un caso con esito fatale), dermatite da recall di radiazioni
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non nota: infertilità
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia, malessere
Raro: febbre
1 tra cui alcuni casi con esito fatale
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch
Posologia eccessiva
Una posologia eccessiva si manifesta attraverso il potenziamento degli effetti tossici descritti in precedenza. Acidosi metabolica e casi di tossicità epatica grave sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto una posologia più elevata rispetto alla dose raccomandata.
Non è noto un antidoto specifico. In singoli casi, sono stati registrati buoni risultati con una dialisi.
Proprietà/effetti
Codice ATC: L01CB01
Meccanismo d’azione
L'etoposide (VP-16) è un derivato semisintetico della podofillotossina. Inibisce la topoisomerasi II e blocca il ciclo cellulare allo stadio G2.
L'etoposide è efficace a livello sperimentale contro diversi tumori negli animali e a livello clinico contro una serie di tumori nell'essere umano. L'efficacia sembra dipendere rispettivamente dalla frequenza di somministrazione e dalla durata di esposizione. I migliori risultati si ottengono con la somministrazione ripetuta per 3-5 giorni consecutivi.
Farmacodinamica
Non sono disponibili informazioni dettagliate sulla farmacodinamica della sostanza.
Efficacia clinica
Non sono disponibili informazioni dettagliate sull’efficacia clinica della sostanza.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità varia tra circa il 25 e il 75% e con una dose di 100 mg la variazione è pari a 76 ± 22%, con una dose di 400 mg è pari a 48 ± 18%. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono dopo 1-2 ore. L'assorbimento per via orale non è significativamente influenzato dal cibo.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione è in media di 18-29 litri (7-17 l/m2). Il legame con le proteine plasmatiche (albumina umana) è del 97%. Il passaggio dell’etoposide nel sistema nervoso centrale è modesto. Le concentrazioni di etoposide nel tessuto polmonare normale sono superiori a quelle nelle metastasi polmonari, ma sono simili nei tumori primari del miometrio e nel tessuto miometriale sano. Non è noto se l’etoposide passi nel latte materno.
Metabolismo
L’etoposide viene parzialmente metabolizzato nel fegato. Il metabolita principale è l'idrossiacido che si forma mediante apertura dell'anello del lattone. L'etoposide viene anche coniugato con acido glucuronico o solfato; questa percentuale ammonta al 5-22% della dose.
Eliminazione
L'eliminazione è bifasica, l'emivita terminale è di 3-12 ore. Il 56% della dose viene escreto nelle urine, di cui il 45% della dose sotto forma di etoposide inalterato, e il 44% della dose nelle feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, la clearance totale non è ridotta.
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta, si è osservato un aumento dell’AUC.
Bambini e adolescenti
L'eliminazione di etoposide è accelerata nei bambini.
Nei bambini con insufficienza renale sono stati osservati aumenti dei valori SGPT con clearance totale ridotta.
Dati preclinici
L’etoposide ha effetti embriotossici e teratogeni nella sperimentazione animale. Dopo somministrazione di etoposide, nei ratti e topi di sesso maschile si sono osservati atrofia testicolare e disturbi della spermiogenesi.
L'etoposide ha azione immunosoppressiva nella sperimentazione animale.
In base a test in vitro e in vivo, esistono risultati positivi sull'etoposide per l'induzione di mutazioni genetiche e cromosomiche. I risultati giustificano il sospetto di un'azione mutagena nell'essere umano.
Non è stata condotta alcuna sperimentazione animale sulla cancerogenicità. Dagli studi clinici è noto che l'etoposide possiede un potenziale cancerogeno.
Altre indicazioni
Stabilità
Le capsule di Vepesid non devono essere utilizzate oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Le capsule di Vepesid devono essere conservate a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Manipolazione dei citostatici
Nella manipolazione di Vepesid e nello smaltimento, si devono seguire le linee guida per i citostatici.
Non aprire alcuna confezione che presenti segni di fuoriuscita di medicamento da una capsula. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell’omologazione
42888 (Swissmedic)
Confezioni
10 capsule da 100 mg (A)
20 capsule da 50 mg (A)
Titolare dell’omologazione
CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
Stato dell’informazione
Febbraio 2024