Zydelig^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principi attivi

Idelalisib.

Sostanze ausiliarie

Zydelig 150 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa (E463), croscarmellosa sodica, carbossimetilamido sodico, magnesio stearato.

Film di rivestimento: polivinil alcol (E1203), macrogol 3350 (E1521), titanio diossido (E171), talco (E553b), ossido di ferro rosso (E172).

Una compressa rivestita con film Zydelig 150 mg contiene 1,1 mg di sodio.

Zydelig 100 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa (E463), croscarmellosa sodica, carbossimetilamido sodico, magnesio stearato.

Film di rivestimento: polivinil alcol (E1203), macrogol 3350 (E1521), titanio diossido (E171), talco (E553b), giallo tramonto FCF (E110) 0,1 mg.

Una compressa rivestita con film Zydelig 100 mg contiene 0,7 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Zydelig 150 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di idelalisib.

Le compresse rivestite con film di Zydelig 150 mg sono di forma ovale, di colore rosa, con «GSI» impresso su un lato e «150» sull'altro.

Zydelig 100 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di idelalisib.

Le compresse rivestite con film di Zydelig 100 mg sono di forma ovale, di colore arancione, con «GSI» impresso su un lato e «100» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

In combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica a cellule B (CLL-B):

·che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, o

·in pazienti con CLL ad alto rischio (delezione 17p, mutazione TP53) non idonei ad altre terapie.

In monoterapia per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare (FL) recidivante che hanno ricevuto due precedenti linee di trattamento.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Zydelig deve essere condotto da un medico esperto nell'utilizzo di terapie oncologiche.

La dose consigliata di Zydelig è di 150 mg due volte al giorno.

Utilizzo con rituximab

Nell'ambito di studi clinici, idelalisib è stato somministrato in concomitanza con la premedicazione con antipiretici e antistaminici consigliata nell'informazione professionale di rituximab, utilizzata ca. 30 minuti prima di rituximab. La prima infusione di rituximab è stata somministrata a una dose di 375 mg/m² di superficie corporea (BSA, body surface area) e i successivi 7 cicli a una dose di 500 mg/m² di BSA. In totale sono stati somministrati 8 cicli.

Durata della terapia

Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. L'esperienza nel trattamento di pazienti con idelalisib per una durata superiore a 12 mesi è limitata.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Valori aumentati delle transaminasi epatiche

Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto in presenza di un aumento dei valori delle aminotransferasi di grado 3 o 4 (alanina aminotransferasi [ALT]/aspartato aminotransferasi [AST] >5x il limite superiore della norma). Non appena i valori siano tornati a un grado pari o inferiore a 1 (ALT/AST ≤3 x limite superiore della norma), è possibile riprendere il trattamento a una posologia di 100 mg due volte al giorno.

Se questo evento non torna a verificarsi, la dose può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico curante.

Se questo evento si verifica nuovamente, il trattamento con Zydelig deve essere interrotto fino a che i valori ritornano a un grado pari o inferiore a 1, dopodiché è possibile prendere in considerazione una ripresa del trattamento a una posologia di 100 mg due volte al giorno a discrezione del medico curante.

Diarrea/colite

Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto in presenza di diarrea/colite di grado 3 o 4. Non appena la diarrea/colite sia tornata a un grado pari o inferiore a 1, è possibile riprendere il trattamento a una posologia di 100 mg due volte al giorno. Se la diarrea/colite non torna a verificarsi, la dose può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico curante (vedere «Effetti indesiderati»).

Polmonite

Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto in caso di sospetta polmonite. Una volta risolta la polmonite e qualora sia appropriato ripetere il trattamento, è possibile prendere in considerazione una ripresa del trattamento a una posologia di 100 mg due volte al giorno. In caso di polmonite sintomatica moderata o grave o polmonite in via di organizzazione, il trattamento con Zydelig deve essere interrotto in via definitiva.

Esantema

Il trattamento con Zydelig deve essere interrotto in presenza di esantema di grado 3 o 4. Non appena l'esantema è tornato a un grado pari o inferiore a 1, è possibile riprendere il trattamento a una posologia di 100 mg due volte al giorno. Se l'esantema non torna a verificarsi, la dose può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico curante.

Neutropenia

Nei pazienti con conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 500/mm³ il trattamento con Zydelig deve essere interrotto. La ANC deve essere controllata almeno una volta alla settimana fino al raggiungimento di un valore ≥500/mm³, dopodiché è possibile riprendere il trattamento a una posologia di 100 mg due volte al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

All'avvio del trattamento con Zydelig in pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose, ma si consiglia di intensificare il monitoraggio degli effetti indesiderati.

Nei pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica Zydelig deve essere usato con cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbo lieve, moderato o grave della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non sono necessari particolari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (età ≥65 anni).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Zydelig nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. Non vi sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose

Se l'assunzione di Zydelig è stata dimenticata per un periodo fino a 6 ore rispetto all'orario di assunzione consueto, la dose dimenticata deve essere assunta quanto prima e si deve proseguire il normale schema di assunzione. Se sono trascorse più di 6 ore dall'assunzione, la dose dimenticata non deve essere assunta.

Modo di somministrazione

Zydelig può essere assunto indipendentemente dal cibo. Occorre istruire i pazienti che la compressa rivestita con film deve essere deglutita intera. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Epatite acuta.

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi

Il trattamento con Zydelig non deve essere avviato in pazienti con sospetta infezione sistemica in atto di origine batterica, micotica o virale.

I pazienti con infezioni virali gravi non devono essere trattati con Zydelig. Esempi di tali infezioni virali gravi includono: infezioni da herpesvirus (citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]) e da virus dell'epatite B e C.

Con idelalisib si sono verificate infezioni gravi e a decorso fatale, incluse infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e infezioni da citomegalovirus (CMV). Pertanto, per l'intera durata del trattamento con Zydelig e per un periodo di 2-6 mesi dopo la fine del trattamento, tutti i pazienti devono ricevere una profilassi per la PJP. La durata della profilassi post-trattamento deve basarsi sulla valutazione clinica, tenendo conto dei fattori di rischio del paziente, quali l'utilizzo concomitante di corticosteroidi e una neutropenia prolungata.

Per l'intera durata del trattamento i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di patologie respiratorie. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente i sintomi respiratori di nuova insorgenza.

Nei pazienti con sierologia positiva per CMV all'inizio del trattamento con Zydelig o con altre evidenze di pregressa infezione da CMV, è necessario un esame clinico regolare con un monitoraggio di laboratorio per l'infezione da CMV. I pazienti con viremia da CMV che non presentano corrispondenti segni clinici di infezione da CMV devono essere monitorati attentamente. Nei pazienti che presentano evidenze di viremia da CMV e segni clinici di infezione da CMV deve essere valutata l'interruzione dell'assunzione di Zydelig fino alla risoluzione dell'infezione. Se i benefici di una ripresa del trattamento con Zydelig sono considerati superiori ai rischi, deve essere presa in considerazione una terapia per la prevenzione del CMV.

Prima di iniziare il trattamento con Zydelig, tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per i virus dell'epatite B (HBV) conformemente alle linee guida locali, che deve prevedere quantomeno la determinazione di HBsAg e anti-HBc e deve essere completato con ulteriori marcatori adeguati. I pazienti con epatite B in fase attiva non devono essere trattati con Zydelig. I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B devono consultare un epatologo prima di iniziare il trattamento ed essere monitorati e trattati per la prevenzione di una riattivazione dell'epatite B secondo la prassi medica standard locale consueta.

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) a seguito dell'utilizzo di idelalisib in associazione a precedenti o concomitanti terapie immunosoppressive associate alla PML. I medici devono prendere in considerazione una PML nella diagnosi differenziale di pazienti con segni o sintomi neurologici o cognitivi o disturbi del comportamento nuovi o in via di peggioramento. In caso di sospetta PML, occorre svolgere delle appropriate indagini diagnostiche e interrompere il trattamento fino a che non viene esclusa una PML. Se sussistono dubbi, è necessario un invio a un neurologo e si devono considerare misure diagnostiche appropriate per la PML, inclusi una RM preferibilmente con contrasto, un esame del liquido cerebrospinale (CSF) per la presenza di DNA del virus JC e la ripetizione di esami neurologici. In pazienti con conferma di PML il trattamento deve essere interrotto in via definitiva.

Neutropenia

In pazienti trattati con idelalisib si è manifestata neutropenia di grado 3 o 4 associata al trattamento, inclusa neutropenia febbrile. Nei primi 6 mesi di terapia con Zydelig, è necessario che tutti i pazienti si sottopongano all'esame dell'emocromo almeno una volta ogni 2 settimane, mentre è necessario che questo avvenga almeno una volta alla settimana per i pazienti con ANC inferiore a 1000/mm³ .

Epatotossicità

Nell'ambito di studi clinici con idelalisib si sono manifestati aumenti delle ALT e delle AST di grado 3 e 4 (>5 x il limite superiore della norma). Sono stati riferiti anche danni epatocellulari, inclusa l'insufficienza epatica. L'aumento delle transaminasi epatiche è stato generalmente osservato entro le prime 12 settimane di trattamento ed è risultato reversibile con l'interruzione dell'utilizzo. Nei pazienti che hanno ripreso il trattamento con idelalisib a una posologia più bassa, il 26% ha presentato un nuovo aumento dei valori di ALT/AST. In presenza di un aumento dei valori di ALT/AST di grado 3 o 4, occorre interrompere il trattamento con Zydelig e monitorare la funzionalità epatica. È possibile riprendere il trattamento a una posologia più bassa non appena i valori siano tornati a un grado pari o inferiore a 1 (ALT/AST ≤3 x limite superiore della norma).

I valori di ALT, AST e bilirubina totale devono essere determinati in tutti i pazienti ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, in seguito se clinicamente indicato. In caso di aumento dell'ALT e/o dell'AST di grado pari o superiore a 2, i valori di ALT, AST e bilirubina totale dei pazienti devono essere monitorati settimanalmente finché non ritornano a un grado pari o inferiore a 1.

Diarrea/colite

Casi di colite grave correlati al medicamento si sono verificati relativamente tardi (diversi mesi) dopo l'inizio del trattamento. Questi casi erano talvolta accompagnati da un rapido peggioramento, tuttavia si sono risolti nell'arco di poche settimane dopo l'interruzione dell'utilizzo e un trattamento sintomatico aggiuntivo (ad es. principi attivi antinfiammatori come budesonide per via enterale).

Le esperienze relative al trattamento di pazienti con presenza di pregressa malattia intestinale infiammatoria cronica sono molto limitate.

Polmonite e polmonite in via di organizzazione

Con idelalisib sono stati segnalati casi di polmonite e di polmonite in via di organizzazione (alcuni dei quali con esiti fatali). Nei pazienti che presentano gravi eventi polmonari, il trattamento con Zydelig dovrebbe essere interrotto e il paziente valutato ai fini di un'eziologia esplicativa. Se viene diagnosticata una polmonite sintomatica o in via di organizzazione moderata o grave, occorre avviare un trattamento appropriato e interrompere Zydelig in via definitiva.

Reazioni cutanee severe

Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) si sono verificate con idelalisib. Sono stati segnalati casi di SJS e TEN con conseguenze fatali nei quali idelalisib è stato utilizzato in concomitanza con altri medicamenti. Non è stato possibile escludere una possibile relazione con idelalisib. Se si sospetta una SJS o una TEN (a fronte della comparsa di eruzione cutanea con lesioni delle mucosa a differente localizzazione, in particolare nella cavità orale, in associazione con sintomi generali) o una DRESS (eruzione cutanea estesa con linfonodi ingrossati e febbre), occorre interrompere la terapia con idelalisib e trattare il paziente di conseguenza. Se la diagnosi di SJS, TEN o DRESS è confermata, idelalisib deve essere interrotto definitivamente.

Disturbo della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica si consiglia un più intenso monitoraggio degli effetti indesiderati, poiché in questa popolazione di pazienti è atteso un aumento dell'esposizione.

Epatite cronica

Idelalisib non è stato studiato in pazienti con epatite cronica attiva, inclusa l'epatite virale. È richiesta cautela nell'utilizzo di Zydelig in pazienti con epatite attiva.

Vaccinazioni protettive

Non è stata studiata la sicurezza di un'immunizzazione con vaccini, in particolare con vaccini vivi, a seguito di una terapia con Zydelig, né è stata valutata la possibilità di una risposta umorale primaria ai vaccini.

I pazienti trattati con Zydelig non devono ricevere vaccini vivi. Se necessario, possono ricevere immunizzazioni con vaccini non vivi, ma occorre attendersi un ridotto tasso di risposta.

Fototossicità

Sussiste il potenziale rischio che idelalisib, attraverso il suo metabolita principale, GS-563117, possa causare fotosensibilità o fototossicità nei pazienti trattati.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo molto affidabile per tutta la durata del trattamento e nel mese successivo (vedere «Gravidanza, allattamento»). Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera come secondo metodo contraccettivo, in quanto non è attualmente noto se idelalisib riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Sostanze ausiliarie

Zydelig 150 mg e Zydelig 100 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, il che significa che Zydelig è quasi «senza sodio».

Zydelig 100 mg compresse di film contengono il colorante azotato giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Idelalisib viene metabolizzato principalmente dall'aldeide ossidasi e in misura minore dal CYP3A e per glucuronidazione (UGT1A4). Idelalisib e il suo metabolita principale GS-563117 sono substrati della P-gp e della BCRP.

Effetti di Zydelig su altri medicamenti

Substrati del CYP3A

Il metabolita principale di idelalisib, GS-563117, è un potente inibitore del CYP3A. La co-somministrazione di idelalisib e midazolam ha determinato un aumento della C_max di midazolam del ~140% e un aumento dell'AUC_inf del ~440%. Poiché l'inibizione del CYP3A4 in vitro è risultata irreversibile, occorre attendersi che, una volta concluso l'utilizzo di idelalisib, saranno necessari diversi giorni prima che l'attività enzimatica si normalizzi. È pertanto possibile che idelalisib interagisca con medicamenti metabolizzati dal CYP3A, il che può comportare un aumento della concentrazione sierica dell'altro medicamento (ad es. ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina, bepridil, carbamazepina, colchicina, disopiramide, diltiazem, felodipina, fentanil, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, lidocaina, metadone, nifedipina, nicardipina, rifabutina, trazodone, warfarin, fenprocumone, acenocoumarolo, boceprevir, telaprevir, claritromicina, telitromicina, atorvastatina, tadalafil, buspirone, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem).

L'utilizzo concomitante di Zydelig e di substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto o substrati del CYP3A4 associati a effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente fatali (ad es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, salmeterolo, sildenafil, midazolam [uso orale], triazolam) deve essere evitato. Se possibile, devono essere usati altri medicamenti meno sensibili a un'inibizione del CYP3A4. In linea generale, quando Zydelig viene utilizzato in concomitanza con altri medicamenti, si deve consultare l'informazione professionale dell'altro medicamento per quanto riguarda le raccomandazioni relative all'utilizzo concomitante con inibitori del CYP3A4.

Substrati del CYP2C8

In vitro idelalisib è risultato sia un inibitore sia un induttore del CYP2C8. Si consiglia cautela nell'utilizzo di Zydelig in combinazione con medicamenti con un indice terapeutico ristretto che sono substrati del CYP2C8 (paclitaxel).

Substrati di enzimi inducibili (ad es. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT)

In vitro idelalisib è risultato un induttore di diversi enzimi e non può essere escluso il rischio di una ridotta esposizione, e pertanto di una ridotta efficacia, dei substrati di enzimi inducibili come CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT. Si consiglia cautela nell'utilizzo di Zydelig in combinazione con medicamenti con un indice terapeutico ristretto che sono substrati di questi enzimi (warfarin, fenitoina, S-mefenitoina).

Substrati di BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e P-gp

Idelalisib non ha mostrato un'inibizione clinicamente rilevante di BCRP, di OATP1B1/1B3 o della P-gp sistemica. Non può essere escluso il rischio di un'inibizione della P-gp nel tratto gastrointestinale, che può determinare un aumento dell'esposizione di substrati sensibili, come ad es. dabigatran.

Effetti di altri medicamenti su Zydelig

Induttori del CYP3A

Quando idelalisib è stato somministrato in combinazione con rifampicina (un potente induttore del CYP3A), l'esposizione di idelalisib è risultata ridotta del ~75%. L'utilizzo concomitante di Zydelig e di induttori moderati o potenti del CYP3A, come ad es. rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o carbamazepina, deve essere evitato, poiché ciò può portare a una ridotta efficacia.

Inibitori del CYP3A/della P-gp

L'utilizzo concomitante di idelalisib e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A, della P-gp e della BCRP) determina un aumento della C_max di idelalisib del 26% e dell'AUC_inf del 79%. Nell'utilizzo con un inibitore del CYP3A e/o della P-gp non è ritenuto necessario un aggiustamento della dose iniziale di idelalisib. Si consiglia tuttavia un più intenso monitoraggio degli effetti indesiderati.

Reazioni cutanee severe

Si sono manifestati casi di SJS, TEN e DRESS in caso di utilizzo concomitante di idelalisib con altri medicamenti come ad es. bendamustina, rituximab, allopurinolo, amoxicillina e sulfametoxazolo/trimetoprim. SJS o TEN, anche con esito fatale, sono insorti entro un mese dalla somministrazione combinata dei medicamenti. Si consiglia un più intenso monitoraggio degli effetti indesiderati. Se si sospetta una SJS o una TEN (a fronte della comparsa di eruzione cutanea con lesioni delle mucosa a differente localizzazione, in particolare nella cavità orale, in associazione con sintomi generali) o una DRESS (eruzione cutanea estesa con linfonodi ingrossati e febbre), occorre interrompere la terapia con idelalisib (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive

Studi sugli animali hanno mostrato che idelalisib può nuocere al feto. Le donne devono evitare una gravidanza durante l'assunzione di Zydelig e per 1 mese dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo molto affidabile per tutta la durata del trattamento e nel mese successivo. Poiché non è attualmente noto se idelalisib riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali, le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera come secondo metodo contraccettivo.

Gravidanza

Finora le esperienze con l'utilizzo di idelalisib in gestanti non esistono o sono limitate. Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Non è raccomandato l'utilizzo di Zydelig durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se idelalisib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Non può essere escluso un rischio per il neonato/il bambino.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Zydelig.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di idelalisib sulla fertilità nell'essere umano. Studi sperimentali sugli animali indicano dei potenziali effetti dannosi di idelalisib sulla fertilità e sullo sviluppo fetale (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Zydelig non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza per idelalisib si basa sulla valutazione degli effetti indesiderati in sei studi di fase 3 e sei studi di fase 1 e 2 su un totale di 1816 pazienti con patologie ematologiche maligne, nonché sulle esperienze dopo l'introduzione sul mercato. Di questi pazienti, 486 hanno ricevuto idelalisib (a diverse posologie) in monoterapia e 1330 pazienti hanno ricevuto idelalisib in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) o nell'ambito di una combinazione sperimentale.

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso del trattamento con idelalisib in monoterapia o in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab o ofatumumab) o nell'ambito di una combinazione sperimentale sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le indicazioni della frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: polmonite (18% nella monoterapia, 17% nella terapia combinata), infezione delle vie aeree superiori (18% nella monoterapia, 18% nella terapia combinata).

Comune: sinusite, sepsi, polmonite da Pneumocystis jirovecii, infezione da CMV.

Non comune: infezioni micotiche, herpes zoster disseminato.

Raro: leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (47% nella monoterapia, 67% nella terapia combinata), anemia (33% nella monoterapia, 44% nella terapia combinata), trombocitopenia (29% nella monoterapia, 37% nella terapia combinata), linfocitosi* (24% nella monoterapia, 8% nella terapia combinata), neutropenia febbrile (6% nella monoterapia, 13% nella terapia combinata).

Comune: pancitopenia.

*In assenza di altre evidenze cliniche, la linfocitosi indotta da idelalisib non deve essere considerata una progressione della malattia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: trigliceridi aumentati (43% nella monoterapia, 58% nella terapia combinata), appetito ridotto (12% nella monoterapia, 17% nella terapia combinata).

Comune: iperglicemia, iponatriemia, ipercalcemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (9% nella monoterapia, 13% nella terapia combinata).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12% nella monoterapia, 15% nella terapia combinata).

Non comune: attacchi ischemici transitori (TIA).

Patologie cardiache e vascolari

Comune: trombosi venosa profonda, embolia polmonare.

Non comune: infarto miocardico, insufficienza cardiaca destra.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (25% nella monoterapia, 26% nella terapia combinata), dispnea (13% nella monoterapia, 14% nella terapia combinata).

Comune: polmonite, insufficienza respiratoria.

Non comune: edema polmonare, polmonite in via di organizzazione.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (42% nella monoterapia, 48% nella terapia combinata), nausea (27% nella monoterapia, 37% nella terapia combinata), vomito (16% nella monoterapia, 21% nella terapia combinata), stitichezza ostinata (14% nella monoterapia, 19% nella terapia combinata), mal di pancia (11% nella monoterapia, 13% nella terapia combinata)

Comune: colite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate (51% nella monoterapia, 66% nella terapia combinata).

Comune: danno epatocellulare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: esantemi (19% nella monoterapia, 27% nella terapia combinata), sudorazione notturna (13% nella monoterapia, 7% nella terapia combinata).

Comune: orticaria.

Non comune: dermatite esfoliativa, angioedema, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (12% nella monoterapia, 9% nella terapia combinata).

Comune: dolori articolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina aumentata, insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche

Molto comune: piressia (31% nella monoterapia, 45% nella terapia combinata), brividi (14% nella monoterapia, 14% nella terapia combinata), edemi periferici (12% nella monoterapia, 12% nella terapia combinata).

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Infezioni

In studi clinici con idelalisib, nei bracci di trattamento con idelalisib, le infezioni, incluse infezioni di grado 3 e 4, sono state osservate complessivamente a una frequenza superiore rispetto ai bracci di controllo. Con maggiore frequenza sono state riscontrate infezioni delle vie respiratorie ed eventi settici. In molti casi, l'agente patogeno non è stato identificato. Tra i patogeni identificati sono stati rilevati tuttavia sia patogeni convenzionali sia patogeni opportunistici, tra cui PJP e CMV. In quasi tutte le infezioni da PJP, compresi i casi fatali, non è stata effettuata alcuna profilassi per la PJP. Casi di PJP si sono verificati anche dopo la conclusione del trattamento con idelalisib.

Esantema

Gli esantemi sono stati generalmente di intensità da lieve a moderata e hanno portato a un'interruzione del trattamento nel 3,6% dei pazienti. Negli studi 312-0116/0117, 312-0119 e 312-0115, il 29,8% dei pazienti dei bracci di trattamento combinato con idelalisib (idelalisib + rituximab o idelalisib + ofatumumab o idelalisib in combinazioni sperimentali) e il 16,6% dei pazienti dei bracci di controllo hanno manifestato un esantema (segnalato utilizzando diversi termini preferiti secondo il termine generale esantema). Nel 6,1% dei pazienti dei bracci di trattamento combinato con idelalisib e nello 0,7% dei pazienti dei bracci di controllo è stato riscontrato un esantema di grado ≥3. L'esantema si è generalmente risolto con un trattamento (ad es. con steroidi topici e/o orali, difenidramina) e con l'interruzione dell'utilizzo di Zydelig nei casi gravi (vedere «Dati preclinici, Fototossicità»).

Reazioni cutanee severe

Si sono manifestati casi di SJS, TEN e DRESS quando idelalisib è stato utilizzato in concomitanza con altri medicamenti associati a queste sindromi (bendamustina, rituximab, allopurinolo, amoxicillina e sulfametoxazolo/trimetoprim). Casi di SJS o TEN, anche con esito fatale, sono insorti entro un mese dalla somministrazione combinata dei medicamenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effeto indesiderato, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (vedere «Effetti indesiderati»). Il trattamento di un sovradosaggio di Zydelig comprende misure generali di supporto che includono il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EM01

Meccanismo d'azione

Idelalisib inibisce la fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) p110δ (PI3Kδ), che è iperattiva nei tumori maligni a cellule B e svolge un ruolo importante per diverse vie di trasduzione del segnale che mediano la proliferazione, la sopravvivenza, l'«homing» e la ritenzione delle cellule maligne nei tessuti linfatici e nel midollo osseo. Idelalisib agisce mediante blocco selettivo del legame dell'adenosina-5'-trifosfato (ATP) ai domini catalitici di PI3Kδ, una chinasi lipidica, che forma il fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato, un messaggero secondario che funge da sito di legame con le cellule membranose per l'assemblaggio e l'attivazione di altre protein-chinasi che trasducono il segnale, inclusa Akt (protein-chinasi B). A differenza delle altre isoforme di PI3K, questa isoforma è presente principalmente nei leucociti e regola le funzioni delle cellule B, delle cellule T, dei mastociti, dei basofili, dei neutrofili, dei monociti e dei macrofagi. Il legame del ligando ai recettori delle cellule B o delle cellule T nonché ai recettori senza funzione di chinasi porta al reclutamento e all'attivazione di PI3Kδ e alla trasduzione del segnale. Gli effetti dell'attivazione di PI3Kδ sono specifici alla cellula e comprendono la stimolazione della proliferazione, della crescita, della sopravvivenza, della secrezione di citochine, dell'adesione e della migrazione.

Idelalisib induce l'apoptosi e inibisce la proliferazione in linee cellulari derivate da linfociti B maligni nonché in cellule tumorali primarie. Tramite l'inibizione dei recettori delle chemochine CXCR4 e CXCR5, idelalisib inibisce la trasduzione del segnale indotta dalle chemochine CXCL12 e CXCL13 e quindi l'«homing» e la ritenzione di linfociti B maligni nel microambiente tumorale, inclusi i tessuti linfatici e il midollo osseo.

Farmacodinamica

Elettrocardiografia

L'effetto di idelalisib (150 mg e 400 mg) sull'intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio crossover controllato con placebo e con principio attivo (moxifloxacina 400 mg) condotto su 40 soggetti sani. A una dose pari a 2,7 volte la dose massima raccomandata non è stato rilevato alcun prolungamento dell'intervallo QT/QTc (ovvero <10 ms).

Linfocitosi

Dopo l'avvio del trattamento con Zydelig è stato osservato un aumento transitorio della conta linfocitaria (ovvero un aumento ≥50% rispetto al valore basale e superiore alla conta linfocitaria assoluta di 5000/μl). Ciò ha interessato ca. due terzi dei pazienti con CLL trattati con Zydelig in monoterapia e un quarto dei pazienti con CLL trattati con Zydelig in terapia combinata. La prima insorgenza di linfocitosi isolata si verifica solitamente nel corso delle prime due settimane di terapia con Zydelig ed è spesso associata a una riduzione della linfadenopatia. La linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico che, in assenza di altri reperti clinici, non deve essere considerata malattia progressiva.

Efficacia clinica

Efficacia clinica nella leucemia linfatica cronica:

Idelalisib in combinazione con rituximab

Studio 312-0116

Lo studio 312-0116 è stato uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 220 pazienti affetti da CLL precedentemente trattata che necessitava di trattamento, i quali non erano però idonei a una chemioterapia citotossica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 8 cicli di rituximab (primo ciclo con 375 mg/m² di BSA, cicli successivi con 500 mg/m² di BSA) in combinazione con un placebo orale o idelalisib 150 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

L'età mediana era di 71 anni (intervallo: 47-92 anni), con il 78,2% dei pazienti al di sopra dei 65 anni. Nel 64,1% la malattia era in stadio Rai III o IV, nel 55,9% in stadio Binet C. Il tempo mediano dalla diagnosi di CLL alla randomizzazione è stato di 8,5 anni. Il numero mediano dei regimi di trattamento precedenti era 3. Quasi tutti i pazienti (95,9%) erano stati pretrattati con anticorpi monoclonali anti-CD20. Nella maggioranza dei casi erano presenti fattori prognostici citogenetici sfavorevoli: il 43,2% dei pazienti aveva una delezione cromosomica 17p e/o una mutazione della proteina tumorale 53 (TP53) e l'83,6% aveva geni non mutati per i domini variabili della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV; immunoglobulin heavy chain variable region). I pazienti presentavano un valore CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) mediano di 8. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS; progression free survival), valutata da un comitato indipendente di sorveglianza (IRC; independent review committee). I risultati sono riportati nella tabella sottostante. Nei pazienti trattati con idelalisib + rituximab (HR = 0,15), l'analisi finale mostra una riduzione globale statisticamente significativa del rischio di progressione pari all'85%. Una comparabile riduzione del rischio statisticamente significativa è stata riscontrata in pazienti ad alto rischio (delezione 17p/mutazione TP53) trattati con idelalisib + rituximab (riduzione del rischio di progressione dell'87%). L'analisi della sopravvivenza globale (OS; overall survival), un endpoint secondario, ha evidenziato una riduzione del rischio di morte statisticamente significativa pari al 66% nei pazienti trattati con idelalisib + rituximab.

Rispetto a rituximab + placebo, il trattamento con idelalisib + rituximab ha determinato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente importanti del benessere fisico, del benessere sociale, del benessere funzionale nonché della sottoscala specifica per la leucemia del questionario FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia) e miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti in caso d'ansia, di depressione e per le normali attività valutate mediante il questionario EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).

IC: intervallo di confidenza, NR; non raggiunto.

Efficacia clinica nel linfoma follicolare (idelalisib in monoterapia):

La sicurezza e l'efficacia di idelalisib sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo (studio 101-09), condotto su 125 pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente (incluso il linfoma follicolare, n=72). Tutti i pazienti presentavano refrattarietà a rituximab e l'89,6% refrattarietà all'ultimo regime di trattamento ricevuto prima dell'ingresso nello studio. I pazienti hanno ricevuto 150 mg di idelalisib per via orale due volte al giorno. L'età mediana era di 64 anni.

Nei pazienti con linfoma follicolare il tasso di risposta globale (ORR, endpoint primario) è risultato del 54,2% (CR [remissione completa; complete response] 11,1%, PR [remissione parziale; partial response] 43,1%).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta è del 74%. L'esposizione plasmatica di idelalisib (C_max e AUC) risulta approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo compreso tra 50 mg e 100 mg e sottoproporzionale alla dose oltre i 100 mg.

Effetti dell'assunzione di cibo

Rispetto all'assunzione a digiuno, l'utilizzo di idelalisib con un pasto ricco di grassi non ha determinato alcuna variazione della C_max e un aumento dell'AUC_inf media del 36%. Idelalisib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Idelalisib si lega per il 93-94% alle proteine plasmatiche. Il rapporto medio della concentrazione ematica e della concentrazione plasmatica è di circa 0,5. Il volume di distribuzione apparente (medio) è di 96 l.

Metabolismo

Idelalisib viene metabolizzato principalmente dall'aldeide ossidasi e in misura minore dal CYP3A e dal UGT1A4. Il metabolita principale GS-563117, che è anche l'unico circolante, è inattivo nei confronti di PI3Kδ.

Eliminazione

L'emivita terminale di eliminazione di idelalisib è di 8,2 ore e la clearance apparente è di 14,9 l/h. Per circa il 78% e il 15% viene escreto principalmente nelle feci rispettivamente nell'urina. Idelalisib immodificato rappresenta il 23% della radioattività totale ritrovata nell'urina dopo 48 ore e il 12% della radioattività totale ritrovata nelle feci dopo 144 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In seguito a una singola dose da 150 mg, l'AUC di idelalisib è risultata aumentata del ~60% in soggetti con disturbi moderati e gravi della funzionalità epatica. Tenendo conto del differente legame con le proteine, l'AUC di idelalisib libero è risultata aumentata dell'~80% (1,8 volte) in presenza di disturbo moderato della funzionalità epatica e del ~152% (2,5 volte) in presenza di disturbo grave della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo grave della funzionalità renale (CrCl stimata 15-29 ml/min) non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione a idelalisib rispetto a soggetti sani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di idelalisib nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Idelalisib ha indotto una deplezione linfocitaria nella milza, nel timo, nei linfonodi e nel tessuto linfatico associato all'intestino. Di regola, le aree ricche di linfociti B sono state più frequentemente interessate rispetto alle aree ricche di linfotici T. Nei ratti, idelalisib ha il potenziale di inibire la risposta anticorpale T-dipendente. Tuttavia, idelalisib non ha inibito la consueta risposta dell'ospite nello Staphylococcus aureus e non ha potenziato l'effetto mielosoppressivo della ciclofosfamide. Non ci si deve attendere che idelalisib abbia una marcata attività immunosoppressiva.

Idelalisib ha indotto alterazioni infiammatorie sia nei ratti che nei cani. In studi della durata massima di 4 settimane, nei ratti e nei cani sono state osservate necrosi epatiche a un'esposizione rispettivamente pari a 7 e 5 volte l'esposizione nell'essere umano sulla base dell'AUC. Gli aumenti dei valori delle transaminasi nel siero correlavano con necrosi epatiche nei cani, ma non sono stati osservati nei ratti. In studi di durata pari o superiore a 13 settimane, nei ratti e nei cani non sono stati osservati disturbi della funzionalità epatica o aumenti cronici dei valori delle transaminasi.

Genotossicità

Idelalisib non ha indotto mutazioni nel test di Ames, non è risultato clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro con l'uso di linfociti da sangue umano periferico e non ha evidenziato genotossicità nel test del micronucleo in vivo sui ratti.

Cancerogenicità

Il potenziale di cancerogenicità di idelalisib è stato valutato in uno studio di 26 settimane su topi transgenici rasH2 e in uno studio di 2 anni sui ratti. Idelalisib non è risultato cancerogeno a un'esposizione fino a 1,4/7,9 volte (maschi/femmine) nei topi rispetto all'esposizione in pazienti con patologie ematologiche, che hanno ricevuto la posologia raccomandata di 150 mg due volte al giorno. Un aumento dose-dipendente dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche è stato osservato con una ridotta incidenza nei ratti maschi, a un'esposizione fino a 0,4 volte rispetto all'esposizione umana alla posologia raccomandata. Un reperto comparabile non è stato osservato nelle femmine di ratto con una finestra di esposizione di 0,62 volte.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti sono stati osservati un aumento della frequenza delle perdite post-impianto, malformazioni (assenza di vertebre caudali e, in alcuni casi, anche di vertebre sacrali), anomalie scheletriche e riduzione del peso fetale. Malformazioni sono state osservate a esposizioni corrispondenti ad almeno 12 volte l'esposizione nell'essere umano basata sull'AUC. Gli effetti sullo sviluppo embriofetale in una seconda specie non sono stati indagati.

In studi della durata di 2-13 settimane nei cani e nei ratti, dopo somministrazione ripetuta è emersa una degenerazione dei tubuli seminiferi nei testicoli. Tuttavia, ciò non è stato osservato in studi di durata pari o superiore a 26 settimane. In uno studio di fertilità su ratti maschi sono state osservate riduzioni del peso dell'epididimo e dei testicoli, ma nessun effetto indesiderato sui parametri di accoppiamento o di fertilità e nessun disturbo o perdita della spermatogenesi. Non vi sono stati effetti sulla fertilità delle femmine di ratto.

Fototossicità

Dall'esame del potenziale fototossico al test di fototossicità in vitro 3T3-NRU non sono emersi risultati conclusivi per idelalisib, mentre il metabolita principale GS-563117 è stato classificato come potenzialmente fototossico. Sussiste il potenziale rischio che idelalisib, attraverso il suo metabolita principale, GS-563117, possa causare fotosensibilità o fototossicità nei pazienti trattati.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere ben chiuso il flacone.

Numero dell'omologazione

65291 (Swissmedic)

Confezioni

Zydelig, compresse rivestite con film: 1 x 60 [A]

Zydelig 150 mg

Il flacone, in polietilene ad alta densità (HDPE), è chiuso con una chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e materiale di riempimento in poliestere. Ogni scatola di cartone contiene 1 flacone.

Zydelig 100 mg

Il flacone, in polietilene ad alta densità (HDPE), è chiuso con una chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e materiale di riempimento in poliestere. Ogni scatola di cartone contiene 1 flacone.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Luglio 2021.