Nopil forte compresse / Nopil per bambini sospensione orale

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Trimetoprim (TM) e sulfametossazolo (SMZ).

La combinazione dei due principi attivi, TM e SMZ, è comunemente denominata cotrimossazolo

Sostanze ausiliarie

Nopil forte compresse

Croscarmellosa sodica, cellulosa polverizzata, amido di mais, silice colloidale anidra, gelatina, sodio laurilsolfato (E487), talco, magnesio stearato.

Una compressa contiene al massimo 2,86 mg di sodio.

Nopil per bambini sospensione

Carmellosa sodica, dimeticone, silice colloidale idrata, metilcellulosa, acido sorbico, sorbitolo liquido 70% (cristallizzabile) equivalente a sorbitolo 2,1 g, silice colloidale anidra, sodio ciclamato, saccarina sodica, etanolo 96 per cento 28,55 mg, aromi (banana con propilene glicole 48 mg), aromi (vaniglia), metile paraidrossibenzoato (E218) 5,5 mg, propile paraidrossibenzoato (E216) 0,6 mg, acqua depurata per 5 ml di sospensione.

5 ml di sospensione contengono 12,485 di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Nopil forte compresse

Compresse con linea di frattura, 160 mg di TM e 800 mg di SMZ.

Nopil per bambini sospensione

Sospensione orale, 40 mg di TM e 200 mg di SMZ/5 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

In considerazione degli effetti collaterali talvolta gravi di Nopil e della comparsa di resistenze, prima dell'uso di Nopil deve essere sempre effettuata una valutazione del rapporto rischio/beneficio rispetto ad altri principi attivi altrettanto idonei per queste indicazioni.

Infezioni causate da germi sensibili al cotrimossazolo quali:

Infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori e dell'orecchio: esacerbazioni acute di bronchite cronica, bronchiectasie, polmonite (compresa la polmonite da Pneumocystis jirovecii (in passato Pneumocystis carinii)), sinusite, otite media.

Infezioni del tratto urogenitale: cistite acuta e cronica, pielonefrite, uretrite, prostatite.

Infezioni del tratto gastrointestinale: diarrea del viaggiatore, portatori cronici di Salmonella typhi, colera (come misura complementare all'integrazione idroelettrolitica).

Nelle seguenti infezioni, il cotrimossazolo va usato solo se non è possibile somministrare altri antibiotici attualmente raccomandati:

tifo, paratifo A e B, enterite da salmonella con progressione a sepsi in pazienti immunocompromessi.

Nota:

di norma, le gastroenteriti causate dalle cosiddette salmonelle enteriche non devono essere trattate con il cotrimossazolo, poiché questo non modifica l'evoluzione della malattia e addirittura prolunga la durata dell'eliminazione (per l'eccezione cfr. sopra).

Altre infezioni, se causate da germi sensibili: brucellosi acuta, nocardiosi, micetoma (tranne micetoma fungino), blastomicosi sudamericana (Paracoccidioides brasiliensis).

Nell'osteomielite come medicamento di ultima linea (ad esempio in caso di controindicazione alla vancomicina), in presenza di germi multiresistenti e nei casi di comprovata sensibilità al cotrimossazolo.

Devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni di impiego volte a prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Nopil deve essere usato solo per il trattamento o la prevenzione di infezioni per le quali sia dimostrato o vi sia il forte sospetto che siano causate da batteri sensibili o altri microrganismi sensibili. In mancanza di tali dati, i modelli epidemiologici e di sensibilità locali possono aiutare nella scelta empirica della terapia antibiotica appropriata.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Nopil va somministrato a intervalli di 12 ore. Gli adulti e i bambini di età superiore ai 12 anni di norma ricevono le compresse Forte, i bambini di età inferiore ai 12 anni la sospensione per bambini.

Posologia abituale per adulti e bambini di oltre 12 anni

Tabella 1

Posologia abituale per bambini fino a 12 anni

Tabella 2

La posologia per i bambini indicata nella tabella 2 corrisponde approssimativamente a una dose giornaliera di 6 mg di TM e 30 mg di SMZ per kg di peso corporeo. In caso di infezioni gravi, la posologia per i bambini può essere aumentata della metà.

Durata della terapia

In caso di infezioni acute, il trattamento con la forma orale deve durare almeno 5 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Infezioni delle vie urinarie non complicate

Per le donne con infezione acuta non complicata del tratto urinario, si raccomanda una singola dose di 2 - 3 compresse di Nopil forte. Le compresse devono essere assunte preferibilmente la sera dopo un pasto o prima di coricarsi.

Pazienti con polmonite da Pneumocystis jirovecii

Il dosaggio raccomandato è fino a 20 mg di TM per kg e fino a 100 mg di SMZ per kg nelle 24 ore, per via orale, suddivisi in dosi uguali, ogni 6 ore per 14 giorni. La seguente Tabella 3 fornisce una linea guida generale per il limite superiore del dosaggio in base al peso corporeo per i pazienti con polmonite da Pneumocystis jirovecii:

Tabella 3

Profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii

Il dosaggio raccomandato per la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii negli adolescenti e negli adulti è di 1 compressa di Nopil forte 3 volte alla settimana.

Per i bambini, la posologia raccomandata per la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii è di 150 mg/m²/giorno di TM e 750 mg/m²/giorno di SMZ per via orale, suddivisi in dosi uguali 2 volte al giorno per 3 giorni consecutivi alla settimana. La dose massima giornaliera non deve superare 320 mg di TM e 1600 mg di SMZ.

La seguente tabella è una linea guida generale per raggiungere la posologia raccomandata in base alla superficie corporea per la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii nei bambini.

Tabella 4

Pazienti con nocardiosi

Il dosaggio raccomandato per gli adulti con nocardiosi è di 3 - 4 compresse di Nopil forte al giorno per almeno 3 mesi. Questa raccomandazione posologica richiede aggiustamenti in funzione dell'età del paziente, del peso e della funzionalità renale nonché della gravità della malattia. È stato riferito un trattamento a lungo termine di 18 mesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Dosaggio raccomandato per pazienti con compromissione renale:

Tabella 5

Pazienti dializzati

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, dopo una dose iniziale standard di TM-SMZ, deve essere somministrata una mezza dose aggiuntiva dopo ogni seduta emodialitica.

Le concentrazioni sieriche del medicamento devono essere monitorate ai fini dell'aggiustamento posologico.

I pazienti in emodialisi devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi di tossicità.

La dialisi peritoneale induce una clearance minima di TM e SMZ somministrati. L'uso di TM-SMZ non è raccomandato nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Modo di somministrazione

Nopil va assunto preferibilmente dopo i pasti con abbondante quantità di liquidi.

Controindicazioni

·Ipersensibilità ai principi attivi, ai sulfamidici, al trimetoprim o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

·Eritema essudativo multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (anche all'anamnesi)

·Deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti, anomalie dell'emoglobina quali Hb Köln e Hb Zürich

·Porfiria acuta

·Neonati con iperbilirubinemia o deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi negli eritrociti

·Gravi lesioni del parenchima epatico (ad es. epatite acuta)

·Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 15 ml/min)

·Alterazioni patologiche dell'emocromo quali anemia megaloblastica da carenza di acido folico, trombocitopenia, granulocitopenia

·Somministrazione ai prematuri o neonati nel corso delle prime sei settimane di vita, perché ciò può aumentare il rischio di kernittero

·Somministrazione durante il terzo trimestre di gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»)

·Combinazione con dofetilide (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente ai primi segni di comparsa di esantema o di altri gravi effetti collaterali (ad esempio di tipo ematologico).

La comparsa di sintomi simil-influenzali, faringite o febbre può essere indice di un'alterazione del quadro ematico. Se si manifestano questi sintomi, occorre eseguire un controllo immediato dell'emocromo.

Nopil deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale.

Durante il trattamento a base di cotrimossazolo sono stati riferiti casi molto rari e severi di tossicità respiratoria, che talvolta sfociano in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea, in associazione con segni radiologici di infiltrati polmonari, e il deterioramento della funzione polmonare possono costituire i primi segni di ARDS. In tali circostanze, è necessario sospendere cotrimossazolo e somministrare un trattamento adeguato.

È stato inoltre segnalato, anche se raramente, esito fatale in relazione a effetti indesiderati quali discrasie ematiche (aplasia, agranulocitosi, trombopenia), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR, per esempio grave eritema essudativo multiforme (sindrome di Stevens-Johnson), epidermolisi acuta tossica (sindrome di Lyell), eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)) e necrosi epatica fulminante. I pazienti devono essere informati riguardo ai segni e sintomi di tali effetti collaterali gravi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee.

Il rischio di SJS, TEN o DRESS è più elevato nelle prime settimane di trattamento. Se compaiono sintomi o segni di SJS, TEN o DRESS (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vescicole o accompagnato da lesioni delle mucose), il trattamento con cotrimossazolo deve essere sospeso.

Il decorso di SJS, TEN e DRESS viene notevolmente influenzato dalla diagnosi precoce e dall'immediata interruzione di tutti i medicamenti sospetti. Una precoce sospensione migliora la prognosi.

Se il paziente ha sviluppato una SJS, TEN o DRESS con l'uso di cotrimossazolo, quest'ultimo non deve essere mai più riutilizzato in questo paziente.

Sono stati segnalati molto raramente casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti soggetti a trattamento con cotrimossazolo. L'HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di un'infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. Se viene formulata la diagnosi di HLH, è necessario sospendere il trattamento con co-trimossazolo.

Gli eventi ematologici sono più frequenti nelle:

·persone anziane,

·persone con un deficit preesistente di acido folico (età avanzata, gravidanza (cfr. «Controindicazioni»), alcolismo, insufficienza epatica cronica, malnutrizione, malassorbimento cronico). Queste alterazioni ematologiche sono reversibili dopo trattamento con acido folico.

Per questi pazienti si raccomanda di non superare una durata di trattamento di dieci giorni con la combinazione trimetoprim-sulfametossazolo.

Il monitoraggio ematologico periodico è necessario nei seguenti casi:

·trattamenti prolungati o ripetuti,

·persone di oltre 65 anni,

·persone con carenza di acido folico.

La combinazione trimetoprim-sulfametossazolo non è raccomandata per il trattamento dell'anemia macrocitica (cfr. «Controindicazioni»).

Durante un trattamento prolungato con Nopil, si deve controllare regolarmente il quadro ematico. In caso di diminuzione significativa di un elemento corpuscolare del sangue rispetto ai valori normali, la terapia con Nopil deve essere interrotta.

Nopil è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che stanno programmando una gravidanza, tranne nel caso in cui i benefici superino nettamente i rischi per la paziente, poiché TM e SMZ attraversano la barriera placentare, interferiscono con il metabolismo dell'acido folico nel feto con la conseguente possibilità di rischio per il feto, e gli studi clinici hanno dimostrato un aumento del rischio di aborto spontaneo.

Prima di iniziare la terapia con Nopil, le donne in età fertile che stanno programmando una gravidanza devono essere sottoposte a test per escludere la gravidanza.

Effetti renali

I sulfamidici, compreso Nopil, possono indurre un aumento della diuresi, particolarmente in pazienti con edemi di natura cardiaca.

È necessario uno stretto monitoraggio del potassio sierico e della funzione renale in pazienti che ricevono dosi elevate di Nopil, come nei pazienti affetti da polmonite da Pneumocystis jirovecii, o in pazienti trattati con Nopil a dosi standard ed affetti da alterazioni sottostanti del metabolismo del potassio o da insufficienza renale, o trattati con medicamenti che inducono iperkaliemia (cfr. «Interazioni»).

Durante la terapia con cotrimossazolo, il paziente deve fare attenzione ad assumere sufficienti quantità di liquidi per prevenire la comparsa di cristalluria.

Gruppi di pazienti speciali

Vi è un aumento del rischio di gravi effetti collaterali nelle persone anziane o nei pazienti con ulteriori complicanze, ad esempio, funzione renale e/o epatica compromessa, o uso concomitante di altri medicamenti, a seconda della dose e della durata del trattamento.

In caso di compromissione della funzionalità renale, il dosaggio deve essere aggiustato secondo le istruzioni posologiche speciali.

I pazienti con grave compromissione della funzione renale (cioè con clearance della creatinina compresa tra 15-30 ml/min) in trattamento con TM-SMZ devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di tossicità quali nausea, vomito e iperkaliemia.

I pazienti con discrasie ematiche gravi devono essere trattati con Nopil solo in casi eccezionali.

Il preparato è stato somministrato occasionalmente a pazienti affetti da leucemia in terapia citostatica; non è stato riportato alcun danno aggiuntivo a carico del midollo osseo o del quadro ematico periferico.

Nei pazienti con deficit di G6PD e in quelli con determinate emoglobinopatie (Hb-Zürich, Hb-Köln) può comparire cianosi dovuta a solfoemoglobinemia o metaemoglobinemia. La carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi può indurre emolisi in pazienti sensibili indipendentemente dalla dose (cfr. «Controindicazioni»).

Per ridurre al minimo il rischio di effetti indesiderati, la durata del trattamento con Nopil deve essere la più breve possibile, in particolare in pazienti anziani.

La comparsa di diarrea grave e persistente durante o dopo la terapia può essere indice di colite pseudomembranosa, che deve essere trattata immediatamente. In questi casi occorre interrompere la somministrazione di Nopil, avviare gli esami diagnostici adeguati e istituire il trattamento opportuno (ad esempio, 250 mg di vancomicina per via orale 4 volte al giorno). In questa situazione gli antiperistaltici sono controindicati.

In caso di somministrazione prolungata è consigliabile eseguire esami delle urine e della funzionalità renale (soprattutto nei pazienti con danni renali).

Poiché Nopil, come altri antibiotici, può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, alle pazienti deve essere consigliato di adottare ulteriori misure contraccettive durante il trattamento con Nopil.

Durante il trattamento prolungato con Nopil può verificarsi una crescita eccessiva di germi e funghi non sensibili. In caso di superinfezione, deve essere immediatamente avviata una terapia appropriata.

Si raccomanda cautela nei pazienti con porfiria o disfunzione della tiroide.

Nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale possono comparire variazioni ematologiche indicative di carenza di acido folico che sono reversibili con una terapia a base di acido folico.

Si raccomanda cautela nei pazienti con un fattore di rischio aggiuntivo per la carenza di acido folico, ad esempio terapia a base di fenitoina con altri antagonisti dell'acido folico, o malnutrizione.

La somministrazione concomitante di Nopil e fenitoina non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Sono stati segnalati casi di pancitopenia in pazienti che hanno ricevuto trimetoprim in associazione con metotressato. La somministrazione concomitante di Nopil e metotressato non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

I cosiddetti «acetilatori lenti» possono presentare un rischio maggiore di reazioni idiosincrasiche a sulfamidici.

Sostanze ausiliarie

Questi medicamenti contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa o per cucchiaio dosatore (5 ml), cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Nopil sospensione contiene 2,1 g di sorbitolo per 5 ml. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento. Sorbitolo può causare problemi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo.

Nopil sospensione contiene 27,41 mg di etanolo per 5 ml di sospensione. La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Nopil sospensione contiene metile paraidrossibenzoato (E218) e propile paraidrossibenzoato (E216), che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Nopil sospensione contiene 48 mg di propilene glicole per 5 ml. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Il trimetoprim è un inibitore del trasportatore dei cationi organici 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) e un debole inibitore del CYP2C8. Il sulfametossazolo è un debole inibitore del CYP2C9.

Possono comparire aumenti dei livelli ematici di digossina in caso di terapia concomitante con cotrimossazolo, specialmente nei pazienti anziani.

Quando somministrato alle dosi abituali, il cotrimossazolo ha prolungato l'emivita della fenitoina del 39% e ha ridotto la clearance della fenitoina del 27 %. La somministrazione concomitante di Nopil e fenitoina non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante è assolutamente necessaria, i pazienti trattati con fenitoina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità da fenitoina e devono essere controllate le concentrazioni sieriche di fenitoina.

I pazienti trattati con derivati delle sulfaniluree (tra cui glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) o con repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone devono essere monitorati regolarmente per il rischio di ipoglicemia.

I sulfamidici, tra cui sulfametossazolo, possono spiazzare il metotressato dai siti di legame alle proteine plasmatiche e interferire con il suo trasporto renale, aumentando così potenzialmente la concentrazione della frazione libera di metotressato e rafforzandone l'azione e gli effetti collaterali ematologici. La somministrazione concomitante di Nopil e metotressato non è raccomandata.

Il cotrimossazolo può rendere necessario un aggiustamento della dose richiesta di ipoglicemizzanti orali.

Come altri antibiotici, Nopil può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali. Si deve quindi consigliare alle pazienti di adottare ulteriori misure contraccettive durante il trattamento con Nopil.

Interazioni osservate

In pazienti anziani che hanno ricevuto contemporaneamente alcuni diuretici (soprattutto tiazidici), si è osservata una maggiore incidenza di trombocitopenia con porpora. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati regolarmente nei pazienti trattati con diuretici.

L'esposizione sistemica a medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP2C9 può aumentare quando co-somministrati con cotrimossazolo. Gli esempi includono cumarine (warfarin, acenocumarolo, fenprocumone), fenitoina e derivati delle sulfaniluree (glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide).

La coagulazione deve essere monitorata in pazienti che ricevono cumarine.

In pazienti trattati con cotrimossazolo e ciclosporina dopo trapianto renale, si è osservato un peggioramento reversibile della funzione renale.

Sono stati segnalati casi di pancitopenia in pazienti che hanno ricevuto trimetoprim in associazione con metotressato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trimetoprim ha una bassa affinità per la diidrofolato-reduttasi umana, ma può aumentare gli effetti collaterali del metotressato, soprattutto in presenza di fattori di rischio come l'età avanzata, ipoalbuminemia, riduzione della funzionalità renale, diminuita riserva di midollo osseo, e nei pazienti trattati con alte dosi di metotressato. I pazienti a rischio devono essere trattati con acido folico o calcio folinato per contrastare gli effetti del metotressato sull'ematopoiesi (rescue).

Segnalazioni isolate suggeriscono che i pazienti trattati con preparati a base di pirimetamina per la profilassi della malaria in dosi superiori a 25 mg di pirimetamina alla settimana possono sviluppare anemia megaloblastica in caso di somministrazione concomitante di cotrimossazolo.

A causa degli effetti risparmiatori di potassio di cotrimossazolo, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come ad esempio gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, inibitori del recettore dell'angiotensina, diuretici risparmiatori di potassio e prednisolone.

Si consiglia di effettuare controlli frequenti del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con disturbi sottostanti del potassio, insufficienza renale o nei pazienti che ricevono alte dosi di cotrimossazolo.

L'esposizione sistemica a principi attivi trasportati da OCT2 può aumentare quando co-somministrati con cotrimossazolo. Gli esempi includono dofetilide, amantadina, memantina e lamivudina.

Il cotrimossazolo non deve essere somministrato in associazione con dofetilide (cfr. «Controindicazioni»). Vi sono evidenze che trimetoprim inibisce l'eliminazione renale di dofetilide. Trimetoprim 160 mg in combinazione con sulfametossazolo 800 mg somministrato due volte al giorno contemporaneamente a dofetilide 500 µg due volte al giorno, per quattro giorni, hanno determinato un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per dofetilide del 103% e un aumento del 93% nella concentrazione plasmatica massima (C_max). La dofetilide può determinare aritmie ventricolari serie associate a un prolungamento dell'intervallo QT, tra cui torsione di punta, che sono direttamente correlate alla concentrazione plasmatica di dofetilide.

I pazienti trattati con amantadina o memantina possono essere ad aumentato rischio di eventi avversi neurologici come delirio o mioclono. È stato segnalato delirio tossico dopo l'assunzione concomitante di cotrimossazolo e amantadina.

L'esposizione sistemica a principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP2C8 può aumentare quando co-somministrati con cotrimossazolo. Gli esempi includono paclitaxel, amiodarone, dapsone, repaglinide, rosiglitazone e pioglitazone.

Paclitaxel e amiodarone hanno un basso indice terapeutico, pertanto l'uso associato a TM-SMZ non è raccomandato.

Sia il dapsone sia il cotrimossazolo possono causare metaemoglobinuria. I pazienti che ricevono sia dapsone che cotrimossazolo devono essere monitorati per il rischio di metaemoglobinuria. Se possibile, prendere in considerazione delle terapie alternative.

Interazioni farmacodinamiche

Quando l'associazione TM-SMZ viene somministrata in concomitanza con altri mielosoppressivi noti o associati a danno renale, come analoghi nucleosidici, tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina, il tasso di incidenza e la gravità delle reazioni avverse mielotossiche e nefrotossiche possono essere aumentati. I pazienti che ricevono TM-SMZ in concomitanza con tali medicamenti devono essere monitorati per tossicità ematologica e/o renale. Per i pazienti che ricevono azatioprina o mercaptopurina devono essere prese in considerazione alternative al cotrimossazolo.

Va evitata la co-somministrazione con clozapina, un principio attivo con notevole potenziale di induzione di agranulocitosi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Nopil non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne che stanno programmando una gravidanza tranne nel caso in cui i benefici superino nettamente i rischi per la paziente, poiché TM e SMZ attraversano la barriera placentare, interferiscono con il metabolismo dell'acido folico nel feto, con conseguente rischio potenziale per il feto, e gli studi clinici hanno dimostrato un aumento del rischio di aborto spontaneo.

Prima di iniziare la terapia con Nopil, le donne in età fertile che stanno programmando una gravidanza devono essere sottoposte a test per escludere la gravidanza.

Nella carenza congenita di G6PD, è possibile un'emolisi neonatale.

Primo trimestre

Due ampi studi osservazionali hanno messo in evidenza un aumento del rischio di aborto spontaneo di 2 - 3,5 volte nelle donne trattate con TM da solo e in combinazione con SMZ nel primo trimestre, rispetto a nessuna esposizione ad antibiotici o all'esposizione a penicilline.

Il rischio di malformazioni congenite associato al trattamento con cotrimossazolo nelle prime fasi della gravidanza non è stato dimostrato in modo definitivo. Nelle sperimentazioni su animali, dosi molto elevate di cotrimossazolo hanno prodotto malformazioni tipiche dell'antagonismo all'acido folico. Negli studi condotti negli animali è stato dimostrato che dosi molto elevate di cotrimossazolo causano malformazioni fetali tipiche dell'antagonismo all'acido folico (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, due studi suggeriscono la possibilità di lesioni specifiche del tubo neurale e del cuore quando gli antagonisti dell'acido folico, tra cui TM-SMZ, vengono somministrati nei tre mesi successivi all'ultimo ciclo mestruale. Si presume che la causa sia un'interferenza con i folati. Questi risultati non sono ancora confermati e da soli non sono sufficienti a consigliare l'interruzione di gravidanza. Se la combinazione trimetoprim-sulfametossazolo viene comunque utilizzata all'inizio della gravidanza, si può raccomandare un'integrazione con acido folico per tutta la durata del trattamento, ma la sua efficacia nel prevenire queste anomalie non è stata finora dimostrata.

Se il trattamento con Nopil è necessario in una donna in stato di gravidanza o che sta programmando una gravidanza e per la quale non esiste un trattamento alternativo al cotrimossazolo, si raccomanda di aggiungere 5 mg di acido folico al giorno.

Terzo trimestre

Nopil è controindicato nell'ultimo trimestre, perché può aumentare il rischio di kernittero nel neonato (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica, Distribuzione»).

Allattamento

Sia TM che SMZ passano nel latte materno. Anche se le quantità assunte dal lattante sono minime, i possibili rischi per il bambino (kernittero, ipersensibilità) devono essere attentamente valutati rispetto al beneficio atteso per la madre (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica, Distribuzione»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nopil non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, può causare effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati») che possono compromettere, talvolta seriamente, questa capacità.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati includono principalmente reazioni cutanee e lievi disturbi gastrointestinali, che sono comparsi in circa il 5% dei casi.

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati (per frequenza e classi di organi secondo la classificazione MedDRA):

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni fungine quali candidosi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia (megaloblastica, immunoemolitica, aplastica).

Molto raro: agranulocitosi, metaemoglobinemia, pancitopenia.

La maggior parte delle alterazioni ematologiche osservate è stata di lieve entità, asintomatica e reversibile dopo interruzione della terapia.

Patologie congenite e gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

Non nota: aborto spontaneo.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche quali febbre, edema angioneurotico, reazioni anafilattoidi e malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipoglicemia in pazienti non diabetici, solitamente dopo pochi giorni di terapia. I pazienti con funzionalità renale compromessa, malattie epatiche o malnutrizione, o i pazienti in trattamento con alte dosi di TM-SMZ, sono particolarmente a rischio.

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni, delirio e psicosi, soprattutto nei pazienti anziani.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: convulsioni.

Raro: neuropatia (inclusa neurite periferica e parestesia).

Molto raro: meningite asettica o sintomi simili alla meningite, atassia.

Non nota: vasculite cerebrale.

Patologie dell'occhio

Molto raro: uveite.

Non nota: vasculite retinica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: vertigini, tinnito.

Patologie cardiache

Molto raro: miocardite allergica, prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta.

Patologie vascolari

Molto raro: porpora, porpora di Henoch-Schönlein.

Non nota: vasculite, vasculite necrotizzante, granulomatosi con poliangite, poliarterite nodosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: reazioni polmonari allergiche (infiltrati polmonari, polmonite interstiziale ed eosinofila, insufficienza respiratoria). Queste reazioni compaiono più frequentemente nei pazienti affetti da AIDS. Gli infiltrati polmonari segnalati in associazione alle alveoliti eosinofile o allergiche possono manifestarsi con sintomi quali tosse o dispnea.

Non nota: vasculite polmonare.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito.

Non comune: diarrea, enterocolite pseudomembranosa.

Raro: stomatite, glossite.

Non nota: pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Comune: transaminasi elevate.

Non comune: bilirubina elevata, epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: necrosi epatica.

Non nota: sindrome del dotto biliare evanescente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione fissa da medicamenti, dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulare, eruzione morbilliforme, eritema, prurito, eruzioni cutanee.

Tali effetti collaterali sono generalmente di lieve entità e reversibili subito dopo la sospensione del preparato.

Non comune: orticaria.

Non nota: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).

Analogamente a molti altri medicamenti che contengono sulfamidici:

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), fotosensibilità, pustolosi esantematosa generalizzata acuta.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: rabdomiolisi.

Non nota: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Comune: azoto ureico nel sangue (BUN) elevato, creatinina sierica elevata.

Non comune: disturbi della funzionalità renale (fino all'insufficienza renale).

Raro: cristalluria.

Molto raro: nefrite interstiziale, diuresi aumentata, particolarmente in pazienti con edema di natura cardiaca.

Non nota: urolitiasi.

Sono stati segnalati casi di urolitiasi in pazienti trattati con cotrimossazolo.

Sono stati descritti calcoli renali dovuti all'aggregazione di cristalli di N-acetil-sulfametossazolo (al 100% o in parte). È stata definita un'associazione causale specifica per l'urolitiasi da metaboliti di cotrimossazolo (al 100% o in parte) in presenza di determinati fattori di rischio nei pazienti, come la cristalluria o la riduzione del flusso urinario.

Esami diagnostici

Molto comune: iperkaliemia, iponatriemia.

Alte dosi di TM, come quelle utilizzate nei pazienti affetti da polmonite da Pneumocystis jirovecii, inducono un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero notevole di pazienti. Anche alle dosi raccomandate, TM può causare molto spesso (fino a oltre il 60% dei pazienti) iperkaliemia se somministrato a pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale, o in trattamento con medicamenti che inducono iperkaliemia.

Effetti indesiderati nei pazienti affetti da HIV

I pazienti affetti da HIV che soffrono di malattie concomitanti frequenti e trattate farmacologicamente di solito ricevono una profilassi o terapia a lungo termine per la polmonite da Pneumocystis jirovecii sotto forma di dosi elevate di Nopil. Questi pazienti sono pressoché simili alla popolazione generale HIV negativa in termini di spettro di effetti collaterali che possono comparire, ad eccezione di pochi effetti collaterali aggiuntivi. Tuttavia, alcuni effetti collaterali compaiono con una maggiore frequenza (circa il 65%) e sono spesso più pronunciati, per cui il trattamento con Nopil deve essere interrotto o sospeso nel 20-25% dei pazienti.

In particolare, i seguenti effetti collaterali sono stati osservati con maggiore frequenza o in misura aggiuntiva:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: principalmente neutropenia, ma anche anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: psicosi acuta.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: tremore a riposo simile al Parkinson, talvolta associato ad apatia, clono del piede e andatura ad arti divaricati.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: inappetenza, nausea, vomito, diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi elevate, ittero colestatico.

Molto raro: epatite talvolta grave.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione maculopapulare, che con il tempo provoca prurito ed è reversibile subito dopo l'interruzione del preparato, solitamente accompagnata da prurito.

Raro: fotosensibilità.

Non nota: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: azotemia, cristalluria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre, solitamente in associazione ad eruzioni cutanee.

Esami diagnostici

Molto comune: iperkaliemia.

Alte dosi di TM, come quelle utilizzate nei pazienti affetti da polmonite da Pneumocystis jirovecii, inducono un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero notevole di pazienti. Anche alle dosi raccomandate, TM può causare molto spesso (fino a oltre il 60% dei pazienti) iperkaliemia se somministrato a pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale, o in trattamento con medicamenti che inducono iperkaliemia.

Non comune: iponatriemia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di sovradosaggio acuto possono includere: nausea, vomito, cefalea, capogiro, stordimento, disturbi mentali e visivi. Nei casi gravi possono comparire cristalluria, ematuria e anuria.

In caso di sovradosaggio cronico: depressione midollare, che si manifesta come trombocitopenia, leucopenia o altre discrasie ematiche da carenza di folati.

Trattamento

A seconda dei sintomi, sarà necessario prendere in considerazione le seguenti misure: evitare un ulteriore assorbimento, accelerazione dell'eliminazione renale per diuresi forzata (l'alcalinizzazione delle urine accelera l'eliminazione di SMZ), emodialisi (nota: la dialisi peritoneale non è efficace), monitoraggio dell'emocromo e degli elettroliti. In caso di discrasia ematica significativa o di ittero, queste complicazioni richiedono un trattamento specifico. Come antidoto per contrastare l'effetto di TM sull'emopoiesi, si possono somministrare per via i.m. 3-6 mg di calcio folinato per 5-7 giorni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01EE01

Meccanismo d'azione

I due principi attivi di Nopil svolgono un'attività sinergica basata sul blocco di due enzimi che catalizzano reazioni consecutive nella biosintesi dell'acido folico nel microrganismo. In virtù di questo meccanismo d'azione, l'effetto battericida del cotrimossazolo è presente in vitro già a concentrazioni che sono generalmente solo batteriostatiche per ciascuno dei principi attivi somministrati separatamente. Inoltre, il cotrimossazolo è spesso efficace contro i microrganismi resistenti a uno dei due componenti. Grazie alla sua doppia azione, il rischio di sviluppare un'ampia resistenza al cotrimossazolo è ridotto al minimo.

L'effetto antibatterico del cotrimossazolo in vitro copre agenti patogeni gram-positivi e gram-negativi e comprende i seguenti microrganismi, anche se la sensibilità può dipendere dalla zona geografica:

Microrganismi generalmente sensibili (MIC < 80 mg/l)*

Cocchi: Branhamella catarrhalis.

Bacilli gram-negativi: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, altre Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, altre Serratia spp., Yersinia enterocolitica, altre Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Vari bacilli gram-negativi: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Sulla base dell'attuale esperienza clinica, anche i seguenti microrganismi devono essere considerati come sensibili: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Microrganismi parzialmente sensibili (MIC = 80 - 160 mg/l)*

Cocchi: Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili e meticillino-resistenti), Staphylococcus spp. (coagulasi-negativi), Streptococcus pneumoniae (penicillino-sensibili, penicillino-resistenti).

Bacilli gram-negativi: Haemophilus influenzae (β-lattamasi positivi e β-lattamasi negativi), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, altre Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ex Xanthomonas maltophilia), Citrobacter freundii, altre Citrobacter spp.

Vari bacilli gram-negativi: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Microrganismi resistenti (MIC > 160 mg/l)*

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, altri microrganismi strettamente anaerobi.

*SMZ equivalenti

La prevalenza locale di resistenza al cotrimossazolo tra i batteri rilevanti per l'infezione trattata deve essere conosciuta quando Nopil viene somministrato su base empirica.

Nelle infezioni causate da agenti patogeni moderatamente sensibili, si raccomanda di effettuare un test della sensibilità, per escludere un'eventuale resistenza.

La sensibilità al cotrimossazolo può essere determinata mediante test di disco-diffusione o di diluizione, raccomandati dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST). I criteri di sensibilità raccomandati dall'EUCAST sono elencati di seguito:

Tabella 6

^a Disco: 1,25 μg TM e 23,75 μg SMZ

^b TM e SMZ in un rapporto di 1:19.

^c I breakpoint sono basati sulla terapia ad alte dosi, ≥240 mg di trimetoprim e 1,2 g di sulfametossazolo somministrati insieme due volte al giorno.

^d L'attività di TM e TM-SMZ è incerta contro gli enterococchi, pertanto la popolazione wild type è classificata come intermedia.

Non sono disponibili breakpoint EUCAST per le seguenti specie; i breakpoint CLSI (diffusione [mm]; e diluizione [µg/ml]) sono indicati tra parentesi:

·Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11 - 15; R, ≤10; e S, ≤2/≤38; I, non disponibile; R, ≥4/≥76)

·'Altre non enterobatteriacee', ossia Pseudomonas spp. e altri bacilli gram-negativi non esigenti, non fermentanti il glucosio ma senza P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, e S. maltophilia (diffusione, non disponibile; e S, ≤2/≤38; I, non disponibile; R, ≥4/≥76)

·Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26 - 29; R, ≤25; e S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)

Sviluppo di resistenza/resistenza crociata

Durante il trattamento si sviluppa raramente una resistenza al cotrimossazolo. Esiste una resistenza crociata tra tutti i sulfamidici; l'acquisizione della resistenza al cotrimossazolo non comporta resistenza crociata agli antibiotici chimicamente non correlati.

Sinergia/antagonismo

Esiste una marcata sinergia tra sulfametossazolo e trimetoprim. Questa sinergia di solito persiste anche in presenza di resistenza a uno dei due principi attivi.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica del cotrimossazolo per le più comuni indicazioni approvate (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego») è stata dimostrata in numerosi studi clinici.

Ciò vale in particolare per la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii (in precedenza definita polmonite da Pneumocystis carinii, PCP) nei pazienti affetti da HIV:

Nel quadro di uno studio randomizzato condotto nei Paesi Bassi con un periodo medio di follow-up di un anno è stato eseguito il confronto tra cotrimossazolo compresse (80/400 mg) e cotrimossazolo forte, compresse (160/800 mg) in 260 pazienti affetti da HIV, la cui conta delle cellule CD4 era inferiore a 200 cellule/μl e che non avevano in precedenza contratto la PCP. Nessuno dei pazienti di entrambi i gruppi ha contratto la PCP. Nel gruppo trattato con cotrimossazolo forte sono stati osservati più effetti indesiderati che hanno richiesto l'interruzione della terapia con TM-SMZ (hazard ratio 1,4; IC 95% 0,95 - 2,02).

In uno studio multicentrico randomizzato con un periodo medio di follow-up di quasi due anni, la somministrazione giornaliera di cotrimossazolo forte, compresse è stata confrontata con la somministrazione tre volte alla settimana in 2625 pazienti affetti da HIV la cui conta delle cellule CD4 era inferiore a 200 cellule/μl e che in parte avevano in precedenza contratto la PCP. In un'analisi intent-to-treat è stato osservato un tasso annuo di morbilità per PCP simile in entrambi i gruppi: 3,5 e 4,1 (rischio relativo 0,82; IC 95% 0,69 - 1,09). In un'analisi on treatment, è stato osservato un rischio minore di PCP con la somministrazione giornaliera (rischio relativo 0,59; IC 95% 0,37 - 0,95). L'interruzione del trattamento con TM-SMZ a causa della comparsa di effetti indesiderati è risultata più frequente con la somministrazione giornaliera (rischio relativo 2,14; IC 95% 1,73 - 2,66).

Farmacocinetica

TM e SMZ sono in gran parte identici per quanto riguarda le loro proprietà farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

Assorbimento

TM e SMZ sono rapidamente e quasi completamente assorbiti dalla porzione superiore del tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale (biodisponibilità 80 - 100%). A seguito di una singola somministrazione di 160 mg di TM + 800 mg di SMZ le concentrazioni plasmatiche di picco di 1,5 - 3 mg/l per TM e di 40 - 80 mg/l per SMZ vengono raggiunte dopo 1 - 4 ore. A seguito di somministrazione ripetuta, ogni dodici ore, le concentrazioni plasmatiche di picco di SMZ e TM allo stato stazionario sono di norma maggiori del 50 - 100% rispetto alla singola somministrazione per via orale. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali al dosaggio. Gli effetti del cibo sulla cinetica dei principi attivi di Nopil non sono stati studiati. A seguito della somministrazione di una sospensione di trimetoprim a stomaco pieno la quantità assorbita è inferiore rispetto all'assunzione a stomaco vuoto, sebbene la velocità di assorbimento non venga alterata da un pasto standard.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 1,6 l/kg per TM e di circa 0,2 l/kg per SMZ, mentre il legame alle proteine plasmatiche raggiunge il 37% per TM e il 62% per SMZ.

Come hanno dimostrato le sperimentazioni sugli animali e le determinazioni effettuate nell'uomo, il cotrimossazolo presenta una buona diffusione tissutale. Grandi quantità di TM e in misura minore di SMZ passano dal flusso sanguigno nei fluidi interstiziali e altri fluidi corporei extravascolari. Le concentrazioni di TM e SMZ possono essere elevate nel tessuto infiammatorio.

TM e SMZ sono stati rilevati nella placenta fetale, nel sangue del cordone ombelicale, nel liquido amniotico e nei tessuti fetali (fegato, polmone), il che indica il passaggio attraverso la placenta di entrambe le sostanze. In generale, le concentrazioni fetali di TM sono simili a quelle riscontrate nel sangue materno mentre quelle di SMZ sono inferiori (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono simili (TM) o inferiori (SMZ) a quelle rilevate nel plasma materno (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Metabolismo

Circa il 30% di una dose di TM viene metabolizzata. Sulla base dei risultati di uno studio in vitro con microsomi epatici umani, non si può escludere il coinvolgimento di CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 nel metabolismo ossidativo di TM.

I principali metaboliti di TM sono 1 e 3-ossidi e 3' e 4'-idrossi derivati; alcuni metaboliti sono attivi.

Circa l'80% di una dose di SMZ viene metabolizzata nel fegato, principalmente nel suo derivato N₄ acetile (circa il 40% della dose somministrata) e, in misura minore, per glucuronidazione. Anche il SMZ subisce un metabolismo ossidativo. Il primo passo della via ossidativa, che porta alla formazione del derivato idrossilaminico, è catalizzato dal CYP2C9; i metaboliti sono inattivi.

Eliminazione

In presenza di una funzionalità renale normale, le emivite dei due componenti sono molto simili (una media di 10 ore per TM e di 11 ore per SMZ).

La clearance totale è pari a circa 100 ml/min per TM e a circa 20 ml/min per SMZ.

Nei bambini, l'emivita di eliminazione di TM è circa la metà rispetto a quella degli adulti, mentre l'emivita di eliminazione del SMZ non differisce significativamente.

Entrambe le sostanze e i loro metaboliti sono eliminate prevalentemente per via renale, sia tramite filtrazione glomerulare che secrezione tubulare. La concentrazione di TM nelle urine è circa 100 volte superiore a quella nel plasma, mentre la concentrazione di SMZ è di circa cinque volte superiore.

Circa i 2/3 della dose di TM somministrata vengono escreti immodificati nelle urine. A seconda del pH dell'urina, la frazione di dose di sulfametossazolo eliminata nelle urine in forma immodificata è compresa tra il 10 e il 30%.

La clearance plasmatica totale di TM è pari a 1,9 ml/min/kg, quella di SMZ a 0,32 ml/min/kg.

La clearance renale è di 20-80 ml/min per trimetoprim e 1-5 ml/min per sulfametossazolo.

Una piccola frazione di ciascuna sostanza viene eliminata con le feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di una singola dose orale di TM-SMZ è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (n = 4) o grave (n = 7) e confrontata con quella di soggetti sani (n = 13). Non si sono riscontrate differenze significative nella farmacocinetica di TM o SMZ tra pazienti con compromissione della funzionalità epatica e soggetti sani, ad eccezione di un prolungamento dell'emivita di eliminazione di TM di massimo due volte il valore normale in due pazienti con grave danno epatico.

Sebbene la cinetica, in particolare quella di TM, non sia modificata in modo significativo nei pazienti con insufficienza epatica, è richiesta prudenza quando Nopil viene somministrato a dosi elevate a pazienti con insufficienza epatica grave. Nell'emodialisi, è necessario determinare i livelli ematici e aggiustare il dosaggio.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'emivita di eliminazione dei due principi attivi è prolungata e il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza.

La dialisi peritoneale ambulatoriale continua o intermittente non contribuisce in modo significativo all'eliminazione di cotrimossazolo. TM e SMZ vengono rimossi in misura non trascurabile durante l'emodialisi e l'emofiltrazione. Si suggerisce pertanto di aumentare del 50% la dose di cotrimossazolo dopo ogni seduta di emodialisi. Nei bambini con insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min), la clearance di TM è ridotta e la sua emivita di eliminazione prolungata. La dose di TM-SMZ nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa deve basarsi sui valori di funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego, Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

A causa dell'importanza della clearance renale nel processo di eliminazione del TM e del fatto che la clearance della creatinina diminuisce fisiologicamente con l'aumentare dell'età, nell'anziano può comparire una diminuzione della clearance renale e della clearance corporea totale di TM. La farmacocinetica di SMZ dovrebbe essere influenzata in maniera minore dall'avanzare dell'età, poiché la clearance renale di SMZ corrisponde solo al 20% della sua clearance totale.

Il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza.

Bambini e adolescenti

I risultati di vari studi clinici di farmacocinetica condotti nella popolazione pediatrica con funzione renale normale hanno confermato che la farmacocinetica di entrambi i componenti di Nopil, TM e SMZ, dipende dall'età in questo gruppo di pazienti. L'eliminazione di TM-SMZ è ridotta nei neonati durante i primi due mesi di vita; successivamente, sia TM che SMZ presentano un'eliminazione superiore con una clearance corporea aumentata e una più breve emivita di eliminazione. Le differenze sono maggiormente significative nei lattanti (> 1,7 mesi fino a 24 mesi) e diminuiscono con l'aumentare dell'età rispetto ai bambini piccoli (1 anno fino a 3,6 anni), ai bambini (7,5 anni e <10 anni) e agli adulti (cfr. «Posologia/impiego, Posologia abituale nei bambini fino a 12 anni; Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti con fibrosi cistica

La clearance renale di TM e la clearance metabolica di SMZ sono aumentate nei pazienti con fibrosi cistica. Di conseguenza, la clearance plasmatica totale è aumentata e l'emivita di eliminazione è diminuita per entrambi i principi attivi.

Dati preclinici

TM inibisce l'acido folico reduttasi anche nelle cellule dei mammiferi; tuttavia, a concentrazioni di diversi ordini di grandezza superiori a quelle necessarie per ottenere lo stesso risultato nei batteri. Nel ratto, diversi studi hanno dimostrato che una combinazione di TM e sulfamidici ad alte dosi provoca malformazioni ed embrioletalità. In queste condizioni sperimentali, è presente evidentemente un effetto antagonista all'acido folico. Tuttavia, le dosi utilizzate erano da 10 a 100 volte superiori alle dosi terapeutiche somministrate nell'uomo. In vitro, TM ha un effetto mutageno.

Nel ratto, SMZ causa carcinomi tiroidei. Questo risultato sembra essere specie-specifico e probabilmente non ha alcun significato clinico nell'uomo.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Il cotrimossazolo, in particolare il componente TM, può interferire con il dosaggio del metotressato sierico utilizzando la tecnica del legame competitivo alle proteine quando la diidrofolato reduttasi batterica è usata come proteina legante. Nessuna interazione si verifica, tuttavia, se il metotressato viene misurato mediante test radioimmunologico.

La presenza di TM e SMZ può anche interferire con il metodo di Jaffé (reazione al picrato alcalino per la determinazione della creatinina), determinando una sovrastima di circa il 10% di valori normali.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo l'apertura, la sospensione deve essere utilizzata entro 4 settimane.

Precauzioni particolari per la conservazione

Sospensione: conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperatura ambiente (15-25°C).

Compresse: conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a temperature non superiori ai 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sospensione

Agire bene la sospensione prima di ogni utilizzo.

Numero dell'omologazione

40204 (compresse), 41013 (sospensione) (Swissmedic).

Confezioni

Nopil forte compresse: 10 e 50 compresse (A)

Nopil per bambini sospensione orale: 1 flacone da 100 ml di sospensione (A)

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Marzo 2023.

Numero interno della versione: 15.1