Kentera®, cerotto transdermico
Teva Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Ossibutinina.
Sostanze ausiliarie
Pellicola di rivestimento:
Copolimero trasparente di polietilenetereftalato/etilene vinilacetato (PET/EVA)
Strato centrale:
Triacetina
2-etilesil acrilato, N-vinilpirrolidone e polimero esametilen glicole dimetacrilato (adesivo acrilico)
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ogni cerotto transdermico contiene 36 mg di ossibutinina. Il cerotto presenta una superficie di 39 cm² e ha rilascio nominale di 3,9 mg di ossibutinina nell'arco di 24 ore.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento sintomatico dell'incontinenza da urgenza e/o della pollachiuria e urgenza (imperativa) della minzione in pazienti adulti affetti da vescica instabile.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La dose raccomandata è di un cerotto transdermico (3,9 mg/24 h) due volte a settimana (cioè ogni 3-4 giorni).
Il cerotto deve essere applicato sulla cute asciutta e intatta dell'addome, del fianco o dei glutei immediatamente dopo averlo estratto dalla bustina protettiva. Ad ogni nuovo cerotto si deve scegliere una nuova zona di applicazione, per evitare di applicarlo sulla stessa sede entro 7 giorni dall'applicazione precedente. Il cerotto non deve essere diviso o tagliato a pezzi. I cerotti danneggiati non devono essere usati.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica dell'ossibutinina non è stata esaminata in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Pertanto, non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, l'uso di Kentera deve essere attentamente monitorato.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
La farmacocinetica dell'ossibutinina non è stata esaminata in pazienti con funzionalità renale compromessa. Pertanto, Kentera deve essere usato con cautela in questa popolazione. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche specifiche.
Pazienti anziani
La farmacocinetica dell'ossibutinina non è stata specificamente esaminata nei pazienti di età ≥65 anni. Sulla base di precedenti esperienze da studi clinici, un adeguamento della dose in base all'età non è comunque ritenuto necessario in questo gruppo di pazienti (cfr. «Proprietà/effetti»). Tuttavia, Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, in quanto potrebbero essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e poiché non si possono escludere differenze nella farmacocinetica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Kentera nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. Pertanto, l'uso di Kentera non è consigliato nei bambini e negli adolescenti.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a uno dei componenti del cerotto transdermico;
·ritenzione urinaria; disturbi della minzione di origine organica (ad es. iperplasia della prostata, stenosi delle vie urinarie) a causa del rischio di ritenzione urinaria;
·pollachiuria o nicturia dovute a insufficienza cardiaca o renale;
·gravi disturbi gastrointestinali, come in particolare:
·megacolon tossico;
·grave colite ulcerosa;
·patologie gastrointestinali ostruttive come ileo paralitico o atonia intestinale;
·miastenia gravis;
·glaucoma ad angolo stretto o camera anteriore dell'occhio piatta;
·tachiaritmia.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di iniziare il trattamento con Kentera si devono escludere altre cause di pollachiuria (come l'insufficienza cardiaca o una patologia renale). Se è presente un'infezione delle vie urinarie, avviare una terapia antibatterica appropriata.
Ritenzione urinaria
Gli anticolinergici devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione clinicamente rilevante delle vie urinarie a causa del rischio di ritenzione urinaria.
Effetti sul sistema nervoso centrale
Negli studi clinici e durante la sorveglianza del mercato sono stati riportati effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale e psichiatrici, come insonnia o allucinazioni, in particolare nei pazienti anziani (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela soprattutto quando Kentera viene usato insieme ad altri medicamenti anticolinergici (cfr. anche «Interazioni»). Se in un paziente si verificano eventi di questo tipo, si deve prendere in considerazione l'interruzione del medicamento.
Poiché gli anticolinergici come l'ossibutinina possono causare sonnolenza o visione annebbiata, il paziente deve essere invitato a prestare la dovuta cautela. Il paziente deve essere informato che la sonnolenza causata da principi attivi anticolinergici come l'ossibutinina può essere aumentata dall'alcol (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).
Con i preparati orali di ossibutinina sono stati riportati anche segni di dipendenza da ossibutinina, soprattutto in pazienti con anamnesi di abuso di medicamenti o sostanze. È stata inoltre riportata l'insorgenza di sintomi da astinenza (come nervosismo, ansia, rossore e sudorazione aumentata) con l'interruzione dell'ossibutinina orale dopo diversi anni di trattamento.
Pazienti anziani
Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e che possono anche presentare differenze nella farmacocinetica.
Bambini e adolescenti
Non sono stati condotti studi nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l'uso di Kentera non è consigliato nei bambini e negli adolescenti.
Ridotta adesione del cerotto
Le attività che possono causare un'eccessiva sudorazione, l'esposizione all'acqua o le temperature estreme possono compromettere le proprietà adesive del cerotto.
Inoltre, con l'uso orale di ossibutinina sono stati osservati i seguenti rischi. Non sono stati osservati eventi analoghi durante gli studi clinici con Kentera.
Patologie gastrointestinali
Gli anticolinergici possono ridurre la motilità gastrointestinale e devono quindi essere usati con cautela nei pazienti con disturbi ostruttivi del tratto gastrointestinale o con svuotamento gastrico ritardato. Questo vale anche per condizioni come la colite ulcerosa e l'atonia intestinale a causa del rischio di ileo paralitico. Gli anticolinergici devono essere usati con cautela anche in presenza di ernia iatale o di reflusso gastroesofageo, nonché in caso di uso concomitante di medicamenti che possono causare o aggravare un'esofagite (come ad es. i bifosfonati).
Patologie neurologiche
Gli anticolinergici devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da neuropatia autonomica, compromissione cognitiva o sindrome di Parkinson.
Colpo di calore
Il paziente deve essere informato che quando si utilizzano anticolinergici come l'ossibutinina in un ambiente particolarmente caldo può verificarsi un colpo di calore a causa della ridotta produzione di sudore.
Altri gruppi a rischio
L'ossibutinina può aggravare le tachicardie e le aritmie preesistenti, nonché i sintomi dell'ipertiroidismo, delle malattie coronariche, dell'insufficienza cardiaca, dell'ipertensione e dell'ipertrofia della prostata.
Carie e peridontosi
L'ossibutinina può ridurre la produzione di saliva, favorendo lo sviluppo di carie dentali, peridontosi o candidiasi orale.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica dell'ossibutinina
L'ossibutinina è metabolizzata con un coinvolgimento sostanziale del CYP3A4. Pertanto, il metabolismo può essere inibito dagli inibitori di questo enzima e accelerato dagli induttori.
Inibitori enzimatici: l'uso concomitante di antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo) o antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina) e il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo possono potenziare gli effetti anticolinergici desiderati e indesiderati.
Induttori enzimatici: al contrario, gli induttori del CYP3A4 (come ad es. barbiturici, carbamazepina o rifampicina) possono ridurre i livelli plasmatici dell'ossibutinina, il che potrebbe essere associato a una riduzione dell'efficacia.
Influsso dell'ossibutinina sulla farmacocinetica di altri medicamenti
A causa del loro effetto sulla motilità gastrointestinale, gli anticolinergici potrebbero influire sull'assorbimento di alcuni medicamenti usati in concomitanza.
Interazioni farmacodinamiche
L'attività anticolinergica dell'ossibutinina è ridotta dall'uso concomitante di altri medicamenti con proprietà anticolinergiche, come ad es. medicamenti contro il Parkinson (ad es. amantadina, biperidene, levodopa), antistaminici, antipsicotici (ad es. fenotiazina, butirrofenoni, clozapina), chinidina, dipiridamolo, antidepressivi triciclici, atropina e composti correlati come gli spasmolitici anticolinergici. Questo può aumentare la frequenza e/o l'intensità degli effetti indesiderati come bocca secca, stipsi o sonnolenza.
L'ossibutinina può antagonizzare l'effetto delle terapie procinetiche.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del cerotto transdermico con ossibutinina nelle donne in gravidanza.
Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una lieve tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Kentera non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Allattamento
Negli animali, l'ossibutinina e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati corrispondenti nell'uomo.
Pertanto, l'uso dell'ossibutinina durante l'allattamento non è raccomandato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Poiché l'ossibutinina può causare sonnolenza, visione annebbiata, capogiri e stanchezza, è necessario prestare attenzione quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine. Il paziente deve essere informato di questo rischio. Inoltre, il paziente deve essere avvertito di astenersi dal consumo concomitante di alcol, poiché tale combinazione può ulteriormente compromettere la capacità di guidare veicoli.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati dell'ossibutinina sono dovuti prevalentemente alle proprietà anticolinergiche del principio attivo. Gli eventi indesiderati più comunemente riportati negli studi clinici con l'uso di Kentera sono stati reazioni in sede di applicazione (Kentera 23,1%, placebo 7,6%), seguite da bocca secca (Kentera 8,6%, placebo 5,2%), stipsi (Kentera 3,9%, placebo 2,0%), diarrea (Kentera 3,2%, placebo 2,0%) e cefalea (Kentera 3,0%, placebo 2,4%).
Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Kentera negli studi clinici di fase III/IV e/o durante la sorveglianza del mercato sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:
«molto comune» (≥1/10)
«comune» (≥1/100, <1/10),
«non comune» (≥1/1'000, <1/100)
«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)
«molto raro» (<1/10'000)
Infezioni ed infestazioni
Comune: infezioni delle vie urinarie.
Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni micotiche.
Disturbi psichiatrici
Non comune: nervosismo, agitazione, ansia, confusione, lesione inflitta.
Raro: disorientamento, reazione di panico, allucinazioni, delirium.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, sonnolenza, capogiro.
Non comune: insonnia.
Raro: alterazione dell'attenzione, compromissione della memoria, amnesia, letargia.
Patologie dell'occhio
Comune: visione annebbiata.
Patologie cardiache e vascolari
Non comune: vampate di calore, palpitazioni.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: rinite.
Patologie gastrointestinali
Comune: bocca secca, dolore addominale, nausea, stipsi, diarrea.
Non comune: dispepsia, altri disturbi addominali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: dolore dorsale.
Patologie renali e urinarie
Non comune: ritenzione urinaria, disuria.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: prurito in sede di applicazione (14,3%).
Comune: eritema in sede di applicazione, irritazione in sede di applicazione, esantema in sede di applicazione.
Con l'uso orale di ossibutinina o durante una terapia con altri anticolinergici sono stati inoltre riportati i seguenti effetti indesiderati:
Reazioni allergiche, angioedema, anoressia, irrequietezza, capacità di concentrazione diminuita, incubi, sintomi depressivi, paranoia, dipendenza da ossibutinina (in pazienti con anamnesi di abuso di medicamenti o sostanze), disgeusia, convulsioni, midriasi, disturbi dell'accomodazione, diplopia, lacrimazione diminuita, ipertensione oculare, induzione del glaucoma, tachicardia, aritmie, epistassi, vomito, reflusso gastroesofageo, disfagia, cute secca, prurito, fotosensibilità, disfunzione erettile, stanchezza, sudorazione diminuita, colpo di calore, edemi periferici.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In caso di sovradosaggio, è da prevedersi un aumento della frequenza degli effetti anticolinergici menzionati nella rubrica «Effetti indesiderati», come ad es. midriasi, forte riduzione della salivazione, vomito, rossore, aritmie, eccitazione del sistema nervoso centrale, febbre, disidratazione e ritenzione urinaria. In caso di sovradosaggio, il cerotto deve essere rimosso. La concentrazione plasmatica dell'ossibutinina diminuisce entro 1-2 ore dalla rimozione del sistema transdermico. Il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione dei sintomi. A seconda della gravità dei sintomi, può essere presa in considerazione la somministrazione di fisostigmina.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G04BD04
Meccanismo d'azione e farmacodinamica
L'ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell'acetilcolina sui recettori muscarinici postgangliari, rilasciando la muscolatura liscia della vescica.
L'ossibutinina è una miscela racemica (50:50) di isomeri R ed S. L'attività antimuscarinica risiede prevalentemente nell'isomero R. L'isomero R dell'ossibutinina mostra una maggiore selettività per i sottotipi muscarinici M1 ed M3 (prevalenti nel muscolo detrusore vescicale e nella ghiandola parotidea) rispetto al sottotipo M2 (prevalente nel tessuto cardiaco). Il metabolita attivo, N-desetil-ossibutinina, ha un'attività farmacologica sul muscolo detrusore umano simile a quella degli studi in vitro con ossibutinina, ma ha un'affinità di legame al tessuto parotideo maggiore dell'ossibutinina. L'ossibutinina sotto forma di base libera è farmacologicamente equivalente a ossibutinina cloridrato.
Studi cistometrici in pazienti con vescica iperattiva caratterizzata da instabilità o iperreflessia del muscolo detrusore hanno dimostrato che l'ossibutinina aumenta la capacità massima della vescica urinaria e aumenta il volume alla prima contrazione del muscolo detrusore. L'ossibutinina, quindi, riduce l'urgenza della minzione e la frequenza sia degli episodi di incontinenza sia della minzione volontaria.
Efficacia clinica
Un totale di 957 pazienti affetti da incontinenza da urgenza sono stati valutati in tre studi controllati che hanno confrontato Kentera con placebo, ossibutinina orale e/o tolterodina in capsule a rilascio prolungato. Sono state valutate la riduzione degli episodi settimanali di incontinenza, la frequenza della minzione e il volume di svuotamento vescicale. Kentera ha apportato sensibili miglioramenti ai sintomi della vescica iperattiva rispetto al placebo.
Pazienti anziani
Non sono stati effettuati studi specifici con Kentera nei pazienti anziani. Esiste tuttavia uno studio controllato con placebo sull'ossibutinina applicata per via transdermica (gel) su un totale di n=789 pazienti, in cui più di un terzo della popolazione in studio era costituita da pazienti ≥65 anni. In questo studio non sono state riscontrate differenze rilevanti in termini di sicurezza o efficacia per i pazienti anziani rispetto a quelli più giovani.
Farmacocinetica
Assorbimento
La concentrazione di ossibutinina in Kentera ne garantisce il rilascio continuo nell'arco dei 3-4 giorni dell'intervallo di somministrazione.
L'ossibutinina viene trasportata attraverso la cute intatta e passa nella circolazione sistemica per diffusione passiva attraverso lo strato corneo dell'epidermide. Dopo l'applicazione di Kentera, la concentrazione di ossibutinina nel plasma aumenta per circa 24-48 ore, raggiungendo concentrazioni massime medie di 3-4 ng/ml. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda applicazione del cerotto transdermico. Successivamente, le concentrazioni si mantengono stazionarie per un periodo massimo di 96 ore.
L'AUC e la Cmax dell'ossibutinina e del suo metabolita attivo a seguito dell'applicazione di Kentera sull'addome, sui glutei o sul fianco non presentano differenze clinicamente rilevanti.
La biodisponibilità assoluta dell'ossibutinina applicata per via transdermica non è stata esaminata.
Distribuzione
L'ossibutinina è ampiamente distribuita nei tessuti corporei dopo assorbimento sistemico. È stato stimato che il volume di distribuzione è di 193 l dopo la somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato.
Sia l'ossibutinina sia il suo metabolita attivo N-desetil-ossibutinina mostrano un legame alle proteine superiore al 99%.
L'ossibutinina e la N-desetil-ossibutinina penetrano nella placenta degli animali e sono escrete nel latte materno.
Metabolismo
L'ossibutinina somministrata per via orale è metabolizzata soprattutto nel fegato e nella parete intestinale principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4. I metaboliti comprendono la N-desetil-ossibutinina (DEO), che è farmacologicamente attiva, e il metabolita inattiva acido fenilcicloesil glicolico. Tuttavia, non è noto quale percentuale dell'attività totale sia dovuta al metabolita attivo.
La somministrazione transdermica dell'ossibutinina evita il metabolismo di primo passaggio nel tratto gastrointestinale e nel fegato, riducendo la formazione del metabolita N-desetil. Il rapporto tra il metabolita attivo DEO e la sostanza madre è di 1,2:1 per l'applicazione transdermica.
Eliminazione
Meno dello 0,1% della dose somministrata è escreta in forma immodificata nelle urine. Allo stesso modo, meno dello 0,1% della dose somministrata è eliminata sotto forma del metabolita attivo N-desetil-ossibutinina.
L'emivita dell'ossibutinina è di circa 2 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
La farmacocinetica dell'ossibutinina applicata per via transdermica non è stata specificamente esaminata nei pazienti anziani o in quelli con funzionalità epatica o renale compromessa.
Dati preclinici
I dati preclinici degli studi su tossicologia acuta, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. A una concentrazione di 0,4 mg/kg/die di ossibutinina somministrata per via sottocutanea, la frequenza di anomalie organiche aumenta significativamente, ma si osserva solo in presenza di tossicità materna. Kentera rilascia circa 0,08 mg/kg/die. Tuttavia, non essendo chiara l'associazione tra tossicità materna e il suo effetto sullo sviluppo, la rilevanza per la sicurezza nell'uomo non può essere valutata. In studi di fertilità condotti nei ratti con somministrazione sottocutanea, se per i maschi non è stato riscontrato alcun effetto, nelle femmine la fertilità è risultata compromessa e il NOAEL (no observed adverse effect level = livello al quale non si osservano effetti indesiderati) era di 5 mg/kg.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e nella confezione originale.
Non conservare in frigorifero. Non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Applicare immediatamente dopo l'estrazione dalla bustina protettiva. Dopo l'uso, il cerotto contiene ancora quantità significative di principio attivo. Il principio attivo rimanente nel cerotto può avere un effetto dannoso sull'ambiente se raggiunge l'acqua. Di conseguenza, dopo aver rimosso il cerotto usato, questo deve essere piegato a metà (con il lato adesivo rivolto verso l'interno) in modo che la membrana di rilascio del principio attivo non sia esposta, inserito nella bustina originale e smaltito fuori dalla portata dei bambini. Sia i cerotti usati sia quelli nuovi devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali o restituiti in farmacia. I cerotti usati non devono essere gettati nel water né smaltiti utilizzando sistemi di eliminazione dei rifiuti liquidi.
Non esporre il cerotto al sole.
Numero dell'omologazione
57733 (Swissmedic).
Confezioni
Kentera cerotto a matrice 3,9 mg/24 h, confezione da 8 cerotti. (B)
Titolare dell’omologazione
Teva Pharma AG, Basel.
Stato dell'informazione
Giugno 2023
Numero interno della versione: 4.1