Mycobutin®
Pfizer AG
Composizione
Principi attivi
Rifabutinum.
Sostanze ausiliarie
Cellulosum microcristallinum, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica, gelatina, titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum rubrum (E 172).
Contenuto di sodio per capsula rigida: 0.96 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsula rigida.
1 capsula rigida contiene 150 mg di rifabutina.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Profilassi delle infezioni da Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) in pazienti affetti da AIDS con conta dei linfociti CD4 ≤200/µl.
·Terapia delle infezioni da Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) in combinazione con altre due sostanze (solitamente etambutolo + clofazimina) in pazienti HIV-positivi.
·Terapia della tubercolosi polmonare da M. tuberculosis di nuova diagnosi.
Mycobutin deve essere sempre somministrato in combinazione con altri preparati antimicobatterici che non appartengono al gruppo delle rifamicine, in conformità con i criteri generalmente accettati per il trattamento delle infezioni micobatteriche.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Mycobutin si assume con una singola dose giornaliera in un momento qualsiasi della giornata e indipendentemente dai pasti. Il medico stabilisce il momento dell'assunzione.
Adulti
Mycobutin in monoterapia nella profilassi
Profilassi delle infezioni da Mycobacterium avium (MAC) nei pazienti HIV-positivi con cellule CD4 ≤200/µl: 300 mg (= 2 capsule rigide) al giorno.
Mycobutin nella terapia delle infezioni da Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC)
600 mg (= 4 capsule rigide) fino all'ottenimento di colture negative (450 mg con PC <50 kg). La prosecuzione del trattamento dopo l'ottenimento di colture negative non è documentata.
Mycobutin in trattamento combinato
·Nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) in combinazione con l'antibiotico macrolide claritromicina, la dose di Mycobutin non deve superare i 300 mg (= 2 capsule rigide) al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
·Nella tubercolosi polmonare di nuova diagnosi: 150 mg (1 capsula rigida) per 6 mesi.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale ridotta si verificano un aumento della Cmax e dell'AUC e un prolungamento dell'emivita di eliminazione, mentre la clearance renale si riduce e l'escrezione rimane invariata. In questo caso è necessario un adeguamento della dose.
Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, la dose giornaliera deve essere dimezzata.
Pazienti anziani
Non sono disponibili raccomandazioni per quanto riguarda le modifiche della dose.
Il numero di pazienti di età superiore a 65 anni incluso negli studi clinici non è stato abbastanza alto per rilevare una differenza nella risposta rispetto ai pazienti più giovani.
In linea di principio, il dosaggio nei pazienti anziani deve essere scelto con attenzione e avviato alle dosi più basse. Si deve tener conto del fatto che vi è una maggiore probabilità che la funzionalità epatica, renale o cardiaca possa essere ridotta, che possano essere presenti altre malattie e che vi siano altre terapie in atto.
Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni)
In pediatria non sono disponibili sufficienti dati clinici.
Controindicazioni
Mycobutin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla rifabutina, rifamicina o a una delle sostanze ausiliarie.
La somministrazione concomitante di ritonavir come medicamento antiretrovirale (600 mg due volte al giorno) e rifabutina è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni sieriche (aumento di 4 volte dei livelli di rifabutina e di 35 volte del suo metabolita 25-O-deacetil rifabutina) di rifabutina e del rischio di effetti collaterali, incluse artralgia, uveite e leucopenia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per la raccomandazione posologica in caso di utilizzo di ritonavir potenziato con saquinavir e rifabutina, cfr. «Interazioni».
La somministrazione concomitante di rilpivirina/emtricitabina/tenofovir alafenamide e rifabutina è controindicata (cfr. «Interazioni»).
La somministrazione concomitante di elivtegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide e rifabutina è controindicata (cfr. «Interazioni»).
La somministrazione concomitante di rilpivirina sotto forma di sospensione iniettabile a rilascio prolungato e rifabutina è controindicata (cfr. «Interazioni»).
La somministrazione concomitante di sofosbuvir in combinazione con velpatasvir e voxilaprevir e rifabutina è controindicata (cfr. «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
I pazienti devono essere informati del fatto che l'urina, la pelle e le secrezioni corporee possono assumere una colorazione rossa. Le lenti a contatto morbide possono tingersi di rosso in modo permanente.
Sebbene i disturbi lievi della funzionalità epatica non richiedano un adeguamento della dose, Mycobutin deve essere usato con cautela nei casi di funzionalità epatica fortemente ridotta.
In caso di funzionalità renale ridotta, con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose giornaliera deve essere dimezzata.
Una riduzione della dose è raccomandata anche quando Mycobutin è usato insieme a certi altri medicamenti (cfr. «Interazioni»).
La rifabutina può compromettere l'efficacia clinica del dosaggio standard dell'itraconazolo che viene usato nelle infezioni fungine gravi in pazienti affetti da HIV (cfr. «Interazioni»).
Si raccomanda di controllare periodicamente i globuli bianchi, le piastrine e gli enzimi epatici durante il trattamento con Mycobutin.
Durante il trattamento con Mycobutin, la contraccezione orale potrebbe non essere sufficiente, motivo per cui devono essere considerate forme non ormonali di contraccezione.
Con la somministrazione concomitante di Mycobutin (450-600 mg/d) e claritromicina e/o fluconazolo si sono verificati più frequentemente casi di uveite. Quando si combinano queste sostanze, la dose di rifabutina non deve superare i 300 mg/d (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti sottoposti a questo trattamento devono essere periodicamente controllati.
La rifabutina è un induttore del CYP450 3A. La somministrazione concomitante con medicamenti antiretrovirali come ad es. bictegravir, rilpivirina orale o doravirina e medicamenti contro il virus dell'epatite C (HCV) non è consigliata, poiché la riduzione prevista della concentrazione plasmatica dei medicamenti antiretrovirali e anti-HCV può portare alla perdita di efficacia virologica e al possibile sviluppo di una resistenza (cfr. «Interazioni»). Per maggiori informazioni, consultare l'attuale informazione professionale o il titolare dell'omologazione del rispettivo medicamento antiretrovirale.
La diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata osservata con quasi tutti i principi attivi antibatterici, inclusa la rifabutina, e la sua gravità può variare da una leggera diarrea a una colite fatale. Il trattamento con principi attivi antibatterici altera la normale flora batterica dell'intestino crasso, il che porta alla proliferazione di C. difficile.
C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono alla genesi della CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché tali infezioni possono risultare resistenti alla terapia antimicrobica e potrebbero rendere necessaria una colectomia. Una CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo un trattamento antibiotico. Deve essere raccolta un'anamnesi accurata, in quanto sono stati descritti casi di CDAD a distanza di oltre due mesi dal trattamento antibiotico.
In presenza di diarrea grave sono controindicati gli inibitori della peristalsi.
Quando ritonavir è assunto in concomitanza per migliorare la farmacocinetica di altri inibitori delle proteinasi (ad es. saquinavir), devono essere osservate le speciali avvertenze e misure precauzionali riportate nelle rispettive informazioni professionali di questi medicamenti.
Data la ridotta esposizione sistemica del posaconazolo e l'aumentata esposizione sistemica della rifabutina, l'uso concomitante deve essere evitato a meno che il beneficio non superi il rischio. Se usati in combinazione, il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di rifabutina.
Durante l'uso di medicamenti antitubercolari sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), anche con esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano un'eruzione cutanea devono essere strettamente monitorati e, al peggiorare delle lesioni, il/i medicamento/i sospetto/i deve/devono essere interrotto/i. Identificare il medicamento specifico è difficile, in quanto diversi medicamenti antitubercolari vengono prescritti contemporaneamente in combinazione. Specialmente nella DRESS, una SCAR multisistemica potenzialmente letale, il tempo alla comparsa dei primi sintomi può prolungarsi. La DRESS è una diagnosi clinica e la manifestazione clinica rimane alla base del processo decisionale. Considerata la mortalità della sindrome e il coinvolgimento viscerale (ad es. fegato, midollo osseo o reni), l'interruzione precoce del medicamento sospetto è essenziale.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Poiché induce il sistema del citocromo P450 3A, la rifabutina può influenzare il comportamento farmacocinetico dei medicamenti metabolizzati dagli enzimi di questo sottogruppo. Le dosi di tali medicamenti potrebbero dover essere aumentate, se somministrate in combinazione con Mycobutin. Durante il trattamento con Mycobutin, la contraccezione orale potrebbe non essere sufficiente, motivo per cui devono essere considerate forme non ormonali di contraccezione. I dati cinetici suggeriscono che l'induzione enzimatica mediata dalla rifabutina è completamente riscontrabile entro 5 giorni ed è indipendente dalla dose nell'intervallo da 300 a 600 mg.
Analogamente, Mycobutin può ridurre l'efficacia dei seguenti medicamenti: analgesici, anticoagulanti, corticosteroidi, ciclosporine, digitale (ad eccezione della digossina), dapsone, antidiabetici orali, contraccettivi orali, analgesici narcotici, fenitoina, chinidina, itraconazolo, claritromicina e saquinavir. Alla luce dei suddetti processi metabolici, non si prevedono interazioni significative con etambutolo, teofillina, sulfonamidi, pirazinamide e zalcitabina (DDC).
La tabella seguente riassume i risultati e l'importanza delle interazioni tra medicamenti associate alla rifabutina.
Medicamenti usati in concomitanza | Effetti sulla rifabutina | Effetti sul medicamento usato in concomitanza | Commenti | |
Agente antivirale | ||||
Atazanavir/ritonavir | Rifabutina: AUC ↑ 48%. Cmax ↑ 149%. 25-O-desacetil rifabutina: AUC ↑ 990%. Cmax ↑ 677%. | Nessun cambiamento significativo nella cinetica. | Si raccomanda una riduzione del 75% della dose di rifabutina (a 150 mg al giorno). Deve essere effettuato un monitoraggio più rigoroso degli effetti collaterali, incluse la neutropenia e l'uveite. | |
Bictegravir | Nessun dato. | AUC ↓ 38%. Cmin ↓ 56%. Cmax ↓ 20%. Le interazioni con tenofovir alafenamide non sono state studiate. L'uso concomitante di rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. | L'uso concomitante di bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide e rifabutina non è consigliato. | |
Darunavir/ritonavir | Nessun cambiamento significativo nella cinetica della rifabutina. 25-O-desacetil rifabutina: AUC ↑ 881%. Cmax ↑ 377%. | Darunavir: AUC ↑ 57%. Cmax ↑ 42%. Ritonavir: AUC ↑ 66%. Cmax ↑ 68%. | Si raccomanda una riduzione del 75% della dose di rifabutina (a 150 mg al giorno). Deve essere effettuato un monitoraggio più rigoroso degli effetti collaterali. | |
Delavirdina | I confronti con i dati storici mostrano un aumento dell'AUC della rifabutina di almeno il 100%. | Clearance orale ↑ 5 volte, che porta a una riduzione significativa della concentrazione plasmatica media (da 18±15 a 1.0±0.7 µM). | È stato effettuato uno studio in pazienti affetti da HIV-1. La rifabutina non è consigliata nei pazienti trattati con delavirdina mesilato 400 mg q8h. | |
Didanosina | Nessun cambiamento significativo nella cinetica. | Nessun cambiamento significativo nella cinetica allo stato stazionario. |
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Dolutegravir | Nessun dato. | Nessun cambiamento significativo nella cinetica di dolutegravir allo stato stazionario. |
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Doravirina | Nessun dato. | AUC ↓ 50%. C24 ↓ 68%. Cmax nessun effetto. | Se l'uso concomitante è necessario, il dosaggio di doravirina deve essere aumentato come previsto dalla rispettiva informazione professionale. | |
Elvitegravir/cobicistat | Nessun cambiamento significativo nella cinetica della rifabutina. 25-O-desacetil rifabutina: AUC ↑ 6.3 volte. Cmax ↑ 4.8 volte. | Nessun cambiamento per elvitegravir, fatta eccezione per la Ctrough di elvitegravir ↓ 67%. Nessun cambiamento nell'esposizione a cobicistat. | L'uso concomitante di rifabutina e elvitegravir/cobicistat è controindicato a causa di una prevedibile riduzione dell'esposizione a elvitegravir (cfr. paragrafo «Controindicazioni»). | |
Etravirina | Nessun cambiamento significativo nella cinetica della rifabutina. | AUC ↓ 37%. Cmax ↓ 37%. Cmin ↓ 35%. | Non è necessario un adeguamento della dose di rifabutina se l'etravirina non è usata in concomitanza con un inibitore della proteasi potenziato (ad es. ritonavir). Non sono stati effettuati studi di interazione con etravirina somministrata insieme a un inibitore della proteasi potenziato. Fare riferimento all'informazione professionale del preparato a base di etravirina. | |
Fosamprenavir/ | AUC ↑ 64% (principio attivo e metabolita attivo). | AUC ↑ 35%. Cmax ↑ 36%. Cmin nessun effetto. | Quando la rifabutina è somministrata in combinazione con fosamprenavir, si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina almeno del 75% (a 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). La sicurezza e l'efficacia della combinazione non sono state confermate per i pazienti con tubercolosi e HIV. | |
Indinavir | AUC ↑ 173%. Cmax. ↑ 134%. | AUC ↓ 34%. Cmax ↓ 25%. | Quando la rifabutina è somministrata con indinavir, si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina pari alla metà della dose abituale da 300 mg/d e un aumento della dose di indinavir a 1'000 mg ogni 8 h. | |
Lopinavir/ | AUC ↑ 5.7 volte. Cmax ↑ 3.4 volte. (principio attivo e metabolita attivo) | Nessun cambiamento significativo nella cinetica di lopinavir. | Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina pari almeno al 75% della dose abituale da 300 mg/d (ossia una dose massima da 150 mg a giorni alterni o tre volte alla settimana). Deve essere effettuato un controllo più frequente degli effetti indesiderati. Può essere necessaria un'ulteriore riduzione della dose. | |
Saquinavir/ | Effetti di saquinavir/ritonavir (1'000/100 mg due volte al giorno) sulla rifabutina (150 mg ogni 4 giorni): rifabutina (rifabutina o 25-O-desacetil rifabutina): AUC ↑ 60%. Cmax ↑ 111%. Rifabutina: AUC nessun effetto. Cmax ↑ 68%. | Effetti della rifabutina (150 mg ogni 3 giorni) su saquinavir/ritonavir (1'000/100 mg due volte al giorno): Saquinavir: AUC ↓ 13%. Cmax ↓ 15%. Parte attiva di ritonavir: nessun effetto. | Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, la riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg quattro volte alla settimana può essere indicata per migliorare la farmacocinetica. In caso di uso concomitante di saquinavir, si devono consultare le raccomandazioni speciali, anche relative al dosaggio, della rispettiva informazione professionale. Nei pazienti trattati con rifabutina (150 mg ogni 4 giorni) e saquinavir potenziato con ritonavir (1'000/100 mg due volte al giorno) si raccomanda il monitoraggio della neutropenia e degli enzimi epatici. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'uveite. Se si sospetta un'uveite, si deve consultare un oculista. | |
Rilpivirina | Nessun cambiamento significativo nella cinetica. | AUC ↓ 42%. Cmin ↓ 48%. Cmax ↓ 31%. Le interazioni con tenofovir alafenamide non sono state studiate. L'uso concomitante di rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. | Se l'uso concomitante di rifabutina e rilpivirina è necessario, aumentare la dose di rilpivirina come indicato nell'informazione professionale del medicamento contenente rilpivirina. L'uso concomitante di rifabutina e rilpivirina/emtricitabina/tenofovir alafenamide è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). L'uso concomitante di rifabutina e cabotegravir/rilpivirina sotto forma di sospensione iniettabile a rilascio prolungato è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). | |
Ritonavir | AUC ↑ 4 volte. Cmax ↑ 2.5 volte. | Nessun dato. | In presenza di ritonavir, il rischio di effetti collaterali, inclusa l'uveite, può risultare aumentato. Se un paziente in terapia con rifabutina necessita di un inibitore della proteasi, deve essere scelto un medicamento diverso da ritonavir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). | |
Nelfinavir | Cmax ↑ 146%. AUC ↑ 207%. | Cmax ↓ 25%. AUC ↓ 32%. |
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Tenofovir alafenamide | Nessun dato. | Nessun dato. | L'uso concomitante di tenofovir alafenamide e rifabutina non è consigliato. Le interazioni con tenofovir alafenamide non sono state studiate. Si prevede che l'uso concomitante con rifabutina diminuisca le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. | |
Tipranavir/ | AUC ↑ 2.9 volte. Cmax ↑ 1.7 volte. | Nessun cambiamento significativo nella cinetica di Tipranavir. | Si raccomanda uno stretto controllo dei livelli di principio attivo della rifabutina. | |
Zidovudina | Nessun cambiamento significativo nella cinetica. | Cmax ↓ ~ 32%. AUC ↓ ~ 32%. | Uno studio clinico controllato di ampie dimensioni ha dimostrato che queste alterazioni non hanno rilevanza clinica. | |
Anti-HCV | ||||
Sofosbuvir | Nessun dato | Cmax ↓ 36%. AUC ↓ 24%. | L'uso concomitante di rifabutina e sofosbuvir in combinazione con velpatasvir e voxilaprevir è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). | |
Antimicotici |
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Fluconazolo | AUC ↑ 82%. | Nessun cambiamento significativo delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario. | I pazienti che ricevono in concomitanza rifabutina e fluconazolo devono essere attentamente monitorati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). | |
Itraconazolo | Nessun dato. | AUC ↓ 70%. Cmax ↓ fino al 75% - cfr. «Avvertenze e misure precauzionali». | Un case report suggerisce un'interazione cinetica con l'itraconazolo che porta a un aumento dei livelli sierici di rifabutina e costituisce un rischio per lo sviluppo di uveite. | |
Posaconazolo | Cmax ↑ 31%. AUC ↑ 72%. | Cmax ↓ 43%. AUC ↓ 49%. | Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali». | |
Voriconazolo | Cmax ↑ 195%. AUC ↑ 331%. (voriconazolo somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno). | Somministrazione concomitante di rifabutina (300 mg una volta al giorno) e: Voriconazolo 200 mg BID*: Cmax ↓ 69%. AUC ↓ 78%. Voriconazolo 350 mg BID*: Cmax ↓ 4%. AUC ↓ 32%. Voriconazolo 400 mg BID*: Cmax ↑ 104%. AUC ↑ 87%. * rispetto alla somministrazione di 200 mg di voriconazolo BID da solo. | L'uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che il beneficio terapeutico non superi il potenziale rischio. Se la somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo è giustificata, la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg e.v. due volte al giorno o da 200 mg a 350 mg per via orale due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (cfr. paragrafo «Posologia/impiego; Adeguamento della dose»). Quando la rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo e degli effetti collaterali della rifabutina (ad es. uveite). | |
Anti-PCP (Pneumocystis carinii pneumonia) | ||||
Dapsone | Nessun dato. | AUC ↓ ~ 27-40%. | È stato effettuato uno studio con pazienti affetti da HIV (acetilatori rapidi e lenti). | |
Sulfametoxazolo-trimetoprim | Nessun cambiamento significativo nella Cmax e nell'AUC. | AUC ↓ ~ 15-20%. | In un altro studio, il trimetoprim (non il sulfametoxazolo) ha evidenziato una ↓ del 14% dell'AUC e una ↓ del 6% della Cmax, ma ciò non è stato ritenuto clinicamente significativo. | |
Anti-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex) | ||||
Azitromicina | Nessuna interazione farmacocinetica significativa. | Nessuna interazione farmacocinetica significativa. | Non è necessaria alcuna modifica della dose. | |
Claritromicina | AUC ↑ ~ 77%. | AUC ↓ ~ 50%. | Studio con pazienti affetti da HIV effettuato. La dose di rifabutina deve essere adeguata in caso di somministrazione concomitante di claritromicina. (Cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). | |
Tubercolostatici | ||||
Etambutolo | Nessun dato. | Nessun cambiamento significativo nell'AUC o nella Cmax |
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Isozianide | Nessun dato. | La farmacocinetica non è influenzata. |
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Pirazinamide | Nessun cambiamento significativo nell'AUC o nella Cmax. | Nessun cambiamento significativo nell'AUC o nella Cmax. | Non è necessario alcun adeguamento della dose. | |
Bedaquilina | Nessun dato | Nessun cambiamento significativo nella cinetica della bedaquilina. M2 ↑ 1.4 volte. Metaboliti M3 della bedaquilina ↑ circa 3 volte. | In caso di uso concomitante dei medicamenti, i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali associati alla somministrazione di bedaquilina. | |
Contraccettivi orali | ||||
Etinilestradiolo/noretindrone | Nessun dato | Etinilestradiolo: Cmax ↓ 20%. AUC ↓ 35%. Noretindrone: Cmax ↓ 32%. AUC ↓ 46%. | I pazienti devono essere istruiti a utilizzare ulteriori metodi contraccettivi non ormonali. | |
Altri | ||||
Metadone | Nessun dato. | Nessun effetto significativo. | Nessun effetto apparente della rifabutina sui valori di picco del metadone o sull'effetto sistemico sulla base dell'AUC. La cinetica della rifabutina non è stata studiata. | |
Tacrolimus | Nessun dato. | Nessun dato. | Gli autori riferiscono che la rifabutina abbassa i livelli ematici di tacrolimus. | |
Teofillina | Nessun dato. | Nessun cambiamento significativo nell'AUC o nella Cmax rispetto al basale. |
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La rifampicina, una sostanza strutturalmente identica alla rifabutina, riduce la concentrazione plasmatica di alcuni medicamenti. Ci si può aspettare che la rifabutina, sebbene sia un induttore più debole di enzimi, abbia un effetto anche su queste sostanze.
Gli inibitori della proteasi dell'HIV agiscono come substrati o inibitori del metabolismo mediato dal CYP450 3A4. Gli studi farmacocinetici con somministrazione concomitante di ritonavir e rifabutina hanno evidenziato un aumento rispettivamente di circa 4 volte e 35 volte della curva dei livelli ematici della rifabutina e del suo metabolita 25-O-deacetil rifabutina, accompagnato da effetti collaterali prevedibili come artralgia, uveite e leucopenia. Pertanto, la somministrazione concomitante di rifabutina e ritonavir è controindicata.
Per evitare possibili interazioni con gli antiacidi, questi preparati devono essere somministrati non prima di 3 ore dopo Mycobutin.
Malassorbimento: il cambiamento del pH gastrico dovuto alla progressione della malattia da HIV è stato associato al malassorbimento di alcuni agenti usati nel trattamento dei pazienti HIV-positivi (ad es. rifampicina, isoniazide). Le concentrazioni sieriche farmacologiche misurate in pazienti affetti da AIDS con diversa gravità della malattia (sulla base della conta dei CD4+) indicano che l'assorbimento della rifabutina non è influenzato dalla progressione della malattia da HIV.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno evidenziato rischi per il feto, ma non esistono studi controllati su donne in gravidanza. Per questo motivo, il medicamento non deve essere assunto durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Allattamento
Durante il trattamento con Mycobutin non si deve allattare.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
A causa degli effetti collaterali, la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine potrebbe essere compromessa.
Effetti indesiderati
La tollerabilità dei trattamenti combinati con Mycobutin è stata esaminata in pazienti HIV-negativi e HIV-positivi, sia con tubercolosi polmonare sia con infezioni micobatteriche atipiche. La durata del trattamento è stata di 6-12 mesi o più, con dosi giornaliere comprese tra 150 e 600 mg.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in associazione alla terapia con rifabutina e a segnalazioni post-marketing. Gli effetti indesiderati contrassegnati con un asterisco (*) sono stati identificati nella fase di post-marketing.
Le frequenze menzionate corrispondono alle seguenti incidenze:
«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000<1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: neutropenia, leucopenia (10.2%).
Comune: trombocitopenia, anemia, eosinofilia.
Non comune: emolisi.
Non nota: pancitopenia*, agranulocitosi*, linfopenia*, granulocitopenia*.
La frequenza e la gravità delle reazioni ematologiche possono aumentare quando la rifabutina è contemporaneamente combinata all'isoniazide.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: febbre, reazioni da ipersensibilità, shock.
Non comune: sintomi simil-influenzali.
Non nota: prurito*, shock anafilattico*.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, insonnia.
Patologie dell'occhio
Raro: casi di uveite reversibile di grado da lieve a grave. Il rischio è basso con l'assunzione di 300 mg di Mycobutin in monoterapia nella profilassi delle infezioni da MAC, ma aumenta durante il trattamento combinato con claritromicina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego»). Il possibile effetto del fluconazolo e di preparati correlati sull'aumento del rischio di sviluppare uveite non è ancora stato confermato. Nessun caso di uveite è stato osservato in pazienti trattati con Mycobutin (150-600 mg al giorno) in combinazione con altri tubercolostatici.
Molto raro: durante controlli oculistici di routine, sono stati osservati depositi corneali in alcuni pazienti HIV-positivi. Questi avevano ricevuto Mycobutin nel quadro di una terapia combinata per la profilassi delle infezioni da MAC. I depositi erano di piccole dimensioni, quasi trasparenti, asintomatici, centrali o periferici e non causavano una compromissione della vista.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: broncospasmo.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, dolore addominale, anoressia, diarrea, bruciore gastrico, eruttazione, flatulenza, cattivo gusto, intolleranza gastrointestinale.
Patologie epatobiliari
Comune: aumento degli enzimi epatici.
Non comune: ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea.
Non comune: alterazioni del colore della pelle.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolori muscolari.
Non comune: dolori articolari, miosite.
Patologie renali e urinarie
Comune: alterazioni del colore delle urine.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: debolezza, dolore toracico, dolore.
Non comune: oppressione del torace con dispnea.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
SCAR da medicamenti antitubercolari
L'assunzione di medicamenti antitubercolari può portare all'insorgenza di reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) così come altre SCAR come SJS, TEN e PEAG (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
È necessario effettuare una lavanda gastrica e avviare un trattamento diuretico. Sono indicate misure di supporto e il trattamento sintomatico. Dosi giornaliere superiori a 1'000 mg di rifabutina somministrate per un periodo di tempo prolungato possono causare uveite.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J04AB04
Meccanismo d'azione
Mycobutin (rifabutina DCI) è un antibiotico semisintetico appartenente alla classe delle ansamicine. È particolarmente efficace contro i micobatteri. Risultano sensibili sia M. tuberculosis sia i micobatteri non tubercolari.
In vitro, la rifabutina è particolarmente efficace contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di M. tuberculosis. Gli studi in vitro finora effettuati hanno evidenziato che da un terzo alla metà dei ceppi di M. tuberculosis resistenti alla rifampicina è sensibile alla rifabutina. È stato dimostrato che la rifabutina inibisce la RNA polimerasi DNA-dipendente in ceppi sensibili di organismi procarioti (Escherichia coli e Bacillus subtilis), ma non in cellule di mammiferi. Inibisce l'incorporazione della timidina nel DNA del M. tuberculosis resistente alla rifampicina, il che suggerisce che la rifabutina può anche inibire la sintesi del DNA. Ciò spiegherebbe la sua efficacia contro gli organismi resistenti alla rifampicina.
Farmacodinamica
Valori soglia dei test di suscettibilità
I criteri interpretativi per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) per la rifabutina e sono elencati al seguente indirizzo: www.clsi.org M24 | Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardia spp., and Other Aerobic Actinomycetes.
Efficacia clinica
L'attività in vivo della rifabutina nelle infezioni sperimentali con M. tuberculosis è risultata dieci volte superiore a quella della rifampicina. Questi risultati sono ben coerenti con i risultati in vitro.
La rifabutina è risultata efficace sia in vitro che in vivo contro le specie micobatteriche non tubercolari (atipiche), incluso M. avium-intracellulare complex (MAC). La rifabutina si è dimostrata efficace anche in vivo contro le infezioni sperimentali causate da questi ceppi in topi con immunodeficienza indotta.
MIC90 = concentrazioni minime inibitorie del 90%
Come metodo per la determinazione è stato utilizzato il metodo di diluizione.
Patogeni | MIC90 (µg/ml) |
M. tuberculosis M. avium intracellulare complex (MAC) M. xenopi | 0.03-0.06 1-2 0.5 |
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la rifabutina viene rapidamente assorbita. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti 2-4 ore dopo la somministrazione. I livelli plasmatici sono superiori alla concentrazione minima inibitoria contro il M. tuberculosis fino a 30 ore dopo l'assunzione.
Dopo la somministrazione di 300, 450 e 600 mg a volontari sani, è stata dimostrata una relazione lineare tra i parametri farmacocinetici e la dose somministrata.
Con queste dosi vengono raggiunti livelli plasmatici massimi (Cmax) nell'intervallo di 0.4-0.7 µg/ml.
L'assunzione concomitante di cibo ritarda l'assorbimento, facendo sì che i livelli plasmatici massimi siano raggiunti più tardi. Tuttavia, l'AUC (area sotto la curva plasmatica) non viene modificata. La biodisponibilità assoluta teoricamente calcolata è di circa il 20% nei soggetti HIV-positivi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione nei pazienti con infezione da HIV è di 8-9 litri/kg. Tuttavia, la farmacocinetica nei pazienti con infezione da HIV non si differenzia da quella dei volontari sani.
Le concentrazioni tissutali nei polmoni sono risultate 5-10 volte superiori ai livelli plasmatici corrispondenti fino a 24 ore dopo la somministrazione orale di 150 mg di rifabutina p.o.
La penetrazione intracellulare della rifabutina è molto alta, come mostra il rapporto concentrazione intracellulare/concentrazioni extracellulari. Quest'ultimo variava da 9 nei neutrofili a 15 nei monociti, entrambi i tipi di cellule provenivano da materiale clinico. L'alta concentrazione intracellulare è importante per la rifabutina, in quanto i micobatteri proliferano nei fagociti.
Il legame alle proteine plasmatiche è del 91-94% nei volontari sani, nei pazienti anziani, nei pazienti con malattia epatica alcolica e in quelli con insufficienza renale; nei pazienti con infezione da HIV è del 70%.
Non è stato esaminato se la rifabutina venga secreta nel latte materno.
Metabolismo
La rifabutina è fortemente metabolizzata. Circa il 5-10% della rifabutina somministrata viene escreta nelle urine in forma immodificata, il 2-3% della dose viene eliminata sotto forma sia di 25-O-desacetil rifabutina che di 31-OH-rifabutina. Entrambi i metaboliti hanno efficacia antibatterica. Sono state recuperate anche piccole quantità di glucuro- e sulfoconiugati della rifabutina e del suo metabolita 25-O-desacetil rifabutina, oltre a una quantità relativamente ampia di metaboliti polari sconosciuti. Dopo la somministrazione e.v. e p.o. di rifabutina, nei pazienti con infezione da HIV è stato calcolato un rapporto di estrazione epatica di 0.16.
Considerato il basso rapporto di estrazione epatica, si presuppone l'esistenza di un intenso metabolismo extraepatico.
Nel plasma sono stati recuperati sia 31-OH-rifabutina che 15-O-desacetil rifabutina. I livelli plasmatici sono bassi rispetto a quelli della rifabutina.
La rifabutina è metabolizzata dal sottogruppo P450 3A (CYP 3A). Ciò determina l'induzione di questo enzima e, di conseguenza, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di quei medicamenti che analogamente vengono degradati da questo enzima. La rifabutina induce il proprio metabolismo. Dopo 10 somministrazioni ripetute di 450 mg di rifabutina p.o., sia la concentrazione plasmatica massima (Cmax) che l'AUC (area sotto la curva plasmatica) erano significativamente inferiori ai valori previsti.
La somministrazione di rifabutina insieme a inibitori del CYP450 3A può causare un aumento significativo dei livelli plasmatici di rifabutina (cfr. «Interazioni»).
Eliminazione
L'eliminazione della rifabutina dal plasma avviene in due fasi: una prima fase rapida con un'emivita t½ di circa 4 h e una seconda fase di eliminazione più lenta con un'emivita (t½ ß) di 35-40 h.
Dopo la somministrazione di 14C-rifabutina, il 53% della dose è stato eliminato nell'arco di 5 giorni per via renale e il 29% nell'arco di 4 giorni con le feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disfunzioni renali
La disposizione di Mycobutin (300 mg) è stata studiata in 18 pazienti con diversi gradi di insufficienza renale. L'AUC è aumentata circa del 71% nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina di 61-74 ml/min. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Crcl tra 30-61 ml/min) è aumentata circa del 41%. Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina nei pazienti con Crcl <30 ml/min (cfr. «Posologia/impiego»).
Pazienti anziani
La cinetica allo stato stazionario varia maggiormente nei pazienti anziani (>70 anni) rispetto ai volontari sani.
Bambini e adolescenti
La farmacocinetica di Mycobutin non è stata studiata in soggetti di età inferiore a 18 anni.
Dati preclinici
Con la rifabutina sono stati effettuati studi di cancerogenicità a lungo termine in topi e ratti. La rifabutina non è risultata cancerogena nei topi a dosi fino a 180 mg/kg/giorno, ossia a un dosaggio equivalente a circa 36 volte la dose giornaliera raccomandata per l'uomo. La rifabutina non è risultata cancerogena nel ratto a dosi fino a 60 mg/kg/giorno, il che equivale a circa 12 volte la dose giornaliera raccomandata per l'uomo.
La rifabutina non è risultata mutagena al test di mutazione batterica (test di Ames), nel quale sono stati utilizzati ceppi sia sensibili sia resistenti alla rifabutina. Allo stesso modo, la rifabutina non è risultata mutagena in Schizosaccharomyces pombe P1. Non è risultata genotossica nel ceppo di cellule di criceto cinese V-79, in vitro nei linfociti umani o in vivo nelle cellule ossee di topo.
Disturbi della fertilità si sono verificati in ratti maschi che hanno ricevuto 160 mg/kg di rifabutina, il che equivale a 32 volte la dose giornaliera raccomandata per l'uomo.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale, non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
52068 (Swissmedic).
Confezioni
Confezioni da 30 capsule rigide. [A]
Titolare dell’omologazione
Pfizer AG, Zürich.
Stato dell'informazione
Aprile 2026.
LLD V020