Velphoro®
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd
Composizione
Principi attivi
Ossi-idrossido di ferro(III) polinucleare in una miscela con saccarosio e amidi.
Eccipienti
Magnesio stearato, silice colloidale anidra, aroma di frutti di bosco, neoesperidina diidrocalcone.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse masticabili.
Una compressa di Velphoro contiene 500 mg di ferro sotto forma di ossi-idrossido di ferro(III) polinucleare in una miscela con saccarosio e amidi.
Compresse marroni, rotonde e biplanari con PA500 impresso su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Iperfosfatemia in pazienti adulti con insufficienza renale cronica sottoposti ad un trattamento dialitico (emodialisi, dialisi peritoneale).
Posologia/Impiego
Le compresse devono essere assunte per via orale durante i pasti. Occorre masticarle e non inghiottirle intere.
Velphoro è una compressa masticabile da assumere durante i pasti. Per incrementare l'adsorbimento del fosfato proveniente dalla dieta, la dose giornaliera deve essere suddivisa tra i pasti della giornata.
I pazienti non devono aumentare la loro normale assunzione di liquidi. Le compresse devono essere masticate o frantumate. Le compresse non devono essere inghiottite intere. Se vengono dimenticate una o più dosi, durante il pasto successivo deve essere assunta la dose normale come di consueto.
Aggiustamento della dose/titolazione
Occorre monitorare i livelli sierici di fosfato e titolare verso l'alto o verso il basso di 500 mg di ferro (1 compressa) al giorno la dose di Velphoro ogni 2-4 settimane, fino al raggiungimento di livelli sierici di fosfato accettabili. Successivamente è necessario monitorare regolarmente i livelli sierici di fosfato.
La dose giornaliera massima è di 3.000 mg di ferro (6 compresse) al giorno.
Inizio della terapia
La dose iniziale di Velphoro consigliata è di 3 compresse (1.500 mg di ferro) al giorno.
Terapia di mantenimento
Nella pratica clinica il trattamento sarà basato sulla necessità di tenere sotto controllo i livelli sierici di fosfato: i pazienti che rispondono a Velphoro raggiungono generalmente livelli sierici ottimali di fosfato con una dose giornaliera di 1.500-2.000 mg di ferro (3-4 compresse).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Esistono solo dati clinici limitati sull'impiego di Velphoro in pazienti con patologie epatiche. i pazienti con aumenti delle transaminasi (≥3×ULN) non sono stati esaminati negli studi clinici. Velphoro deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti anziani
Negli studi clinici Velphoro è stato somministrato a 248 pazienti di età ≥65 anni. 73 pazienti avevano un'età ≥75 anni. In tali studi non sono state applicate particolari linee guida per il dosaggio o la somministrazione a pazienti anziani.
Bambini e adolescenti
L'efficacia e la sicurezza di Velphoro nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»)
·Stati congeniti o acquisiti di sovraccarico di ferro (ad es. emocromatosi)
Avvertenze e misure precauzionali
Le esperienze a lungo termine con Velphoro sono limitate. Negli studi clinici pilota la durata massima di osservazione è stata di 55 settimane. In caso di impiego prolungato, si consiglia di monitorare l'omeostasi del ferro ad intervalli regolari.
Sono disponibili solo dati limitati sull'impiego di Velphoro in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
I pazienti con anamnesi di peritonite, i pazienti con patologie epatiche o gastrointestinali clinicamente significative o i pazienti che hanno subito interventi chirurgici gastrointestinali maggiori non sono stati esaminati negli studi clinici.
A tali gruppi di pazienti Velphoro deve essere somministrato con cautela e sotto stretto controllo clinico degli elettroliti sierici e dell'omeostasi del ferro.
Velphoro può alterare (in modo reversibile) il colore dei denti e della lingua. La somministrazione di Velphoro causa molto spesso un'alterazione del colore delle feci, che diventano scure. Velphoro non influenza i comuni sistemi di analisi volti a rilevare la presenza di sangue occulto nelle feci.
Velphoro contiene saccarosio. I pazienti con una rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.
Può essere dannoso per i denti.
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione nei pazienti sottoposti a dialisi.
Gli studi di interazione sono stati condotti solo su soggetti sani.
Negli studi clinici di interazione con altri medicamenti sono stati esaminati losartan, furosemide, digossina, warfarin e omeprazolo. La somministrazione concomitante di Velphoro non ha influito sulla biodisponibilità di tali medicamenti. In studi in vitro è stata osservato un adsorbimento al Velphoro dei seguenti medicamenti: acido alendronico, doxiciclina, levotiroxina, atorvastatina, doxercalciferolo e paracalcitolo Queste interazioni possono comportare una riduzione della biodisponibilità dei medicamenti indicati, tuttavia ciò non è stato esaminato negli studi clinici fatta eccezione per il doxercalciferolo e il paracalcitolo, pertanto non è possibile escludere interazioni clinicamente significative. Pertanto questi medicamenti devono essere somministrati almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di Velphoro. Tuttavia, negli studi clinici con Velphoro non è stata osservata alcuna influenza sull'effetto di riduzione dell'ormone paratiroideo degli analoghi della vitamina D per via orale (ad esempio, doxercalciferolo, paracalcitolo).
Somministrare i medicamenti che notoriamente interagiscono con il ferro (ad es. bisfosfonati, tetraciclina, levotirossina, ciprofloxacina, micofenolato, micofenolato mofetile, inibitori dell'integrasi e agenti complessanti in generale) almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di Velphoro. Nel caso di alcuni medicamenti può essere necessario un intervallo di tempo maggiore tra l'assunzione di Velphoro e l'assunzione del medicamento aggiuntivo (ad es. doxiciclina). In tal caso occorre consultare anche le informazioni professionali del medicamento aggiuntivo.
L'effetto della vitamina C sull'assorbimento del ferro da Velphoro non è stata esaminata. Pertanto la vitamina C deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di Velphoro.
Studi in vitro con i seguenti medicamenti non hanno mostrato interazioni rilevanti: acido acetilsalicilico, cefalexina (non omologato in Svizzera), cinacalcet, ciprofloxacina, clopidogrel, enalapril, idroclorotiazide, metformina, metoprololo, nifedipina, pioglitazone, simvastatina e chinidina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di Velphoro in gravidanza.
Gli studi sugli animali sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non hanno mostrato nessun effetto indesiderato per la gravidanza, lo sviluppo embrionale e fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.
Per l'utilizzo in gravidanza si raccomanda cautela.
Allattamento
Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di Velphoro da parte di madri che allattano. Poiché l'assorbimento di ferro da parte di Velphoro è minimo, l'escrezione di Velphoro nel latte materno è improbabile. Per decidere se continuare con l'allattamento o con la terapia a base di Velphoro, occorre valutare attentamente i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia a base di Velphoro per la madre.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine durante l'assunzione di Velphoro.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici sono stati rilevati i seguenti effetti indesiderati. Frequenza degli effetti collaterali:
Molto comune: ≥1/10
Comune: ≥1/100, <1/10
Non comune: ≥1/1000, <1/100
Raro: ≥1/10'000, <1/1000
Velphoro è stato esaminato in due studi pilota con controllo attivo. Complessivamente sono stati trattati 778 pazienti in emodialisi e 57 pazienti in dialisi peritoneale per un periodo massimo di 55 settimane. A questi pazienti sono state somministrate dosi comprese tra 250 mg e 3.000 mg di ferro/die.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: ipercalcemia, ipocalcemia.
Patologie del sistema nervoso
Non comune: cefalea.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea*, alterazione del colore delle feci.
Comune: nausea, stipsi, vomito, dispepsia, dolore addominale, flatulenza, alterazione del colore dei denti.
Non comune: distensione dell'addome, gastrite, disturbo addominale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), alterazione del colore della lingua, riduzione dell'appetito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: prurito, eruzione cutanea (rash).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: sapore anomalo del prodotto.
Non comune: stanchezza.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
*Diarrea
La diarrea si è manifestata nell'11,6% dei partecipanti agli studi clinici. Negli studi a lungo termine di oltre 55 settimane, la maggior parte delle manifestazioni di diarrea è stata lieve (59,8%) e temporanea, è comparsa nella fase iniziale del trattamento e ha comportato l'interruzione del trattamento per il 3,1% dei pazienti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Velphoro. Trattare il sovradosaggio conformemente alla pratica clinica comune.
Proprietà/Effetti
Categoria farmacoterapeutica
Medicamento per il trattamento della iperkaliemia e dell'iperfosfatemia.
Codice ATC: V03AE05
Meccanismo d'azione
Il principio attivo di Velphoro è ossi-idrossido di ferro(III) polinucleare (pn-FeOOH) in una miscela di saccarosio e amidi. Nell'ambiente acquoso del tratto gastrointestinale il legame al fosfato avviene mediante lo scambio del ligando tra i gruppi idrossile e/o l'acqua e gli ioni fosfato nell'intervallo di pH fisiologico del tratto gastrointestinale.
Sia i livelli sierici di fosfato che il prodotto calcio-fosfato si riducono come conseguenza del minor assorbimento di fosfato proveniente dalla dieta.
Farmacodinamica
Efficacia clinica
Negli studi clinici con Velphoro sono stati trattati 835 pazienti con una dose fino a 3.000 mg di ferro/die.
Velphoro è stato esaminato in due studi pilota: uno studio di 6 settimane in aperto, randomizzato, con controllo attivo (sevelamer cloridrato) e a gruppi paralleli volto all'individuazione della dose, e uno studio di 55 settimane in aperto, randomizzato e con controllo attivo (sevelamer carbonato) volto a valutare la sicurezza e l'efficacia.
Studio di 6 settimane in aperto, randomizzato e con controllo attivo volto all'individuazione della dose in pazienti in emodialisi con iperfosfatemia.
È stato condotto uno studio di fase II di 6 settimane randomizzato, in aperto e con controllo attivo volto all'individuazione della dose su 154 pazienti in emodialisi. Di questi, 128 pazienti hanno assunto Velphoro a dose fissa, mentre gli altri 26 pazienti hanno assunto il preparato di confronto (sevelamer cloridrato). Velphoro ha mostrato rispetto al basale una riduzione significativa dei livelli sierici di fosfato a dosi comprese tra 1.000 mg e 2.500 mg di ferro/die. Complessivamente la riduzione del fosfato sierico in questo intervallo di dosaggio è sembrata analoga a quella ottenuta con sevelamer cloridrato (4.800 mg/die).
Studio di sicurezza e di efficacia di 27 settimane in aperto, randomizzato e con controllo attivo (PA-CL-05A) seguito da uno studio di sicurezza a lungo termine di 28 settimane (PA-CL-05B) in pazienti in dialisi affetti da iperfosfatemia.
Nello studio PA-CL-05A sono stati esaminati 1.055 pazienti (968 in emodialisi e 87 in dialisi peritoneale) affetti da iperfosfatemia. Tali pazienti hanno assunto Velphoro (dose iniziale di 1.000 mg di ferro/die, 707 pazienti) o il preparato di confronto sevelamer carbonato (dose iniziale di 2,4 g, 348 pazienti).
Erano possibili titolazioni della dose per motivi di sicurezza e di efficacia ad intervalli di 2 settimane in un periodo di 8 settimane. La dose giornaliera poteva essere aumentata di 500 mg di ferro (Velphoro) o di 2,4 g (sevelamer). L'intervallo target stabilito per il fosfato era di 0,81-1,78mmol/l (2,5-5,5 mg%). La dose è stata aggiustata in caso di valori al di fuori dell'intervallo target o in caso di problemi di tollerabilità. Dopo la settimana 8 la dose è stata mantenuta costante fino alla settimana 12. Anche durante queste settimane era possibile ridurre la dose in caso di problemi di tollerabilità.
Dalla settimana 12 erano possibili nuove titolazioni per motivi di efficacia e di sicurezza. Gli aggiustamenti sono stati eseguiti ogni 4 settimane.
Dopo la settimana 24, 94 pazienti in emodialisi trattati con Velphoro sono stati nuovamente randomizzati e hanno ricevuto Velphoro per altre 3 settimane alla loro dose di mantenimento (45 pazienti) oppure ad un dosaggio inferiore non attivo (250 mg di ferro/die, 49 pazienti). Al termine di questo periodo di 3 settimane (settimana 27) è stata condotta un'analisi primaria di efficacia relativa alle variazioni del fosforo sierico rispetto alla settimana 24. Tale analisi ha mostrato una superiorità netta della dose di mantenimento di Velphoro (da 1.000 a 3.000 mg di ferro/die) rispetto alla dose di controllo di Velphoro (250 mg di ferro/die) nel mantenimento dell'effetto di riduzione del fosfato.
La dose massima di Velphoro è stata di 3.000 mg di ferro/die, mentre la dose minima è stata di 1.000 mg di ferro/die.
Lo studio ha inoltre soddisfatto l'endpoint secondario predefinito, che consisteva nel dimostrare la non inferiorità di Velphoro rispetto al preparato di confronto attivo (sevelamer carbonato) dopo 12 settimane di trattamento. La variazione media del fosfato sierico alla settimana 12 rispetto al basale è stata di -0,71 mmol/l nel gruppo trattato con Velphoro e di -0,79 mmol/l i nel gruppo trattato con sevelamer.
Al termine dello studio PA-CL-05A 658 pazienti (597 pazienti in emodialisi e 61 in dialisi peritoneale) sono stati trattati nuovamente con Velphoro (n=391) oppure con sevelamer carbonato (n=267), secondo la randomizzazione originaria, nell'ambito dello studio di sicurezza ed efficacia di 28 settimane (PA-CL-05B).
L'efficacia di Velphoro relativamente alla riduzione del fosfato sierico è rimasta invariata durante il periodo di osservazione. Il numero medio di compresse somministrate in questa fase dello studio nei pazienti trattati con Velphoro è stato di circa 4 compresse al giorno rispetto alle 10 compresse al giorno nei pazienti trattati con sevelamer.
Dati successivi all'autorizzazione all'immissione in commercio
Successivamente all'autorizzazione all'immissione in commercio, è stato condotto uno studio prospettico sulla sicurezza, non interventistico (VERIFIE), che ha valutato la sicurezza e l'efficacia a breve e a lungo termine (fino a 36 mesi) di Velphoro in pazienti adulti in emodialisi (N = 1'198) o in dialisi peritoneale (N = 160), seguiti nella pratica clinica di routine per 12 - 36 mesi (gruppo di analisi della sicurezza, N = 1'365). Nel corso dello studio, il 45% (N = 618) di questi pazienti è stato trattato contemporaneamente con uno o più leganti del fosfato diversi da Velphoro.
Nel gruppo di analisi della sicurezza, effetti indesiderati più comuni sono state diarrea e alterazione del colore delle feci, segnalate, rispettivamente, dal 14% (N = 194) e dal 9% (N = 128) dei pazienti. L'incidenza della diarrea è stata più alta nella prima settimana ed è diminuita con la prosecuzione dell'uso del medicinale. Nella maggior parte dei pazienti, la diarrea era di intensità da lieve a moderata e, per la maggioranza di essi, si è risolta entro 2 settimane. Quando si usa un composto a base di ferro per via orale, l'alterazione del colore delle feci (nero) è una reazione attesa e può, visivamente, mascherare il sanguinamento gastrointestinale. Per 4 dei 40 eventi concomitanti e documentati di sanguinamento gastrointestinale , l'alterazione del colore delle feci correlato a Velphoro è stato segnalato come la causa di un ritardo non significativo nella diagnosi di sanguinamento gastrointestinale, senza conseguenze sulla salute del paziente. Nei casi rimanenti, non è stato segnalato alcun ritardo nella diagnosi di sanguinamento gastrointestinale.
I risultati di questo studio hanno evidenziato che in un contesto reale (che includeva l'uso concomitante di altri leganti del fosfato nel 45% dei pazienti), l'efficacia di Velphoro era in linea con quanto osservato nello studio clinico di fase 3.
Farmacocinetica
Velphoro agisce legando il fosfato nel tratto gastrointestinale, pertanto la disponibilità sistemica non è rilevante ai fini dell'efficacia.
Assorbimento
Il principio attivo di Velphoro, pn-FeOOH, è praticamente insolubile e pertanto non viene assorbito. Tuttavia i suoi prodotti di degradazione, le specie mononucleari di ferro, possono staccarsi dalla superficie di pn-FeOOH ed essere assorbite.
L'assorbimento di ferro dal principio attivo di Velphoro radiomarcato, 2.000 mg di ferro al giorno, è stato studiato in 16 pazienti con epatopatie croniche (8 pazienti in predialisi e 8 in emodialisi) e in 8 soggetti sani con basso accumulo di ferro (ferritina sierica <100 mcg/l). Nei soggetti sani al giorno 21 l'assorbimento mediano di ferro radiomarcato nel sangue è stato dello 0,43% della dose (min. 0,16%; max. 1,25%). Nei pazienti in predialisi al giorno 21 l'assorbimento mediano di ferro radiomarcato nel sangue è stato dello 0,06% della dose, vale a dire un assorbimento mediano di 1,2 mg di ferro (valore minimo: 0,16 mg di ferro; valore massimo: 8,8 mg di ferro). Nei pazienti in emodialisi l'assorbimento mediano è stato dello 0,02% della dose, vale a dire un assorbimento mediano di 0,4 mg di ferro (valore minimo: 0 mg di ferro; valore massimo: 0,8 mg di ferro). Le concentrazioni ematiche del ferro radiomarcato sono state molto basse e limitate agli eritrociti.
Distribuzione
Vista la scarsa solubilità e le caratteristiche di degradazione di Velphoro, non sono stati condotti studi farmacocinetici classici e non è stata definita la distribuzione del medicamento.
Metabolismo
Il componente attivo di Velphoro, pn-FeOOH, non viene metabolizzato. Tuttavia i prodotti di degradazione di Velphoro, le specie mononucleari di ferro, possono essere assorbite. È probabile che tali specie di ferro entrino nel metabolismo fisiologico del ferro.
A tale proposito i dati in vitro indicano che il saccarosio e gli amidi del principio attivo del medicamento possono essere digeriti, rispettivamente, in glucosio e fruttosio e in maltosio e glucosio. Questi composti possono essere assorbiti nel sangue.
Eliminazione
In studi su ratti e cani a cui era stato somministrato per via orale il principio attivo di Velphoro 59Fe è stato rilevato ferro radiomarcato nelle feci ma non nelle urine.
In base a tali studi preclinici è prevista l'escrezione del ferro non assorbito (>99% della dose somministrata) nell'uomo nelle feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono stati condotti studi su bambini o pazienti con insufficienza epatica.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Dati non clinici non mostrano alcun rischio particolare per l'uomo in base a studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale di cancerogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.
Cancerogenicità
Sono stati condotti studi sulla cancerogenicità su topi e ratti.
Non è stato possibile dimostrare chiaramente un effetto cancerogeno nei topi. Dopo due anni di trattamento nel colon e nel cieco dei topi è stata osservata iperplasia mucosale con formazione di diverticoli/cisti, ma essa è stata considerata un effetto specie-specifico in quanto non si sono formati diverticoli/cisti negli studi a lungo termine condotti su ratti o cani. Nei ratti è emerso un lieve aumento dell'incidenza dell'adenoma a cellule C benigno nella tiroide dei maschi cui era stata somministrata la dose più elevata di ossi-idrossido sucroferrico. Si ritiene che questa fosse più probabilmente una risposta adattativa all'effetto farmacologico del medicamento.
Tossicità per la riproduzione
Non esistono dati sull'effetto di Velphoro sulla fertilità nell'uomo. In studi su animali dopo il trattamento con Velphoro non sono stati rilevati effetti sulla capacità di accoppiamento, sulla fertilità e sui parametri della cucciolata.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Velphoro non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura:
Stabilità dopo la prima apertura del flacone di plastica: 90 giorni.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale e non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Tenere ben chiuso il flacone di plastica per proteggere il contenuto dall'umidità.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
62986 (Swissmedic).
Confezioni
90 compresse masticabili in blister (B)
90 compresse masticabili in flaconi (B)
Titolare dell’omologazione
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen.
Stato dell'informazione
Aprile 2021.