Pravastatin-Mepha compresse

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Pravastatina sodica.

Sostanze ausiliarie

Lattosio, povidone, crospovidone, calcio fosfato dibasico, ferro ossido rosso (compressa da 10 mg), ferro ossido giallo (compressa da 20 mg) (E172), giallo chinolina (E104) (compressa da 40 mg), blu brillante FCF (E133) (compressa da 40 mg), sodio stearilfumarato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (prodotta a partire da cotone geneticamente modificato).

Compressa da 10 mg: contiene 0,73 mg di sodio e 52,72 mg di lattosio.

Compressa da 20 mg: contiene 1,46 mg di sodio e 105,46 mg di lattosio.

Compressa da 40 mg: contiene 2,92 mg di sodio e 210,90 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 10 mg (divisibili), 20 mg (divisibili) e 40 mg (divisibili).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi secondaria post-infarto miocardico o dopo ospedalizzazione per angina pectoris instabile in pazienti con livelli sierici di colesterolo normali o lievemente aumentati (cfr. «Proprietà/effetti» per i risultati degli studi clinici riguardanti l'effetto della pravastatina su mortalità, morbilità, ecc.).

Malattia coronarica associata a ipercolesterolemia, che non può essere sufficientemente influenzata dalle misure dietetiche.

Riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (tipo IIa, IIb e III di Fredrickson).

Posologia/Impiego

Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere avviati a un regime alimentare a basso contenuto di colesterolo che deve essere continuato durante il trattamento.

Inoltre, devono essere escluse altre malattie sottostanti o condizioni (ad es. adiposità/obesità, diabete mellito non adeguatamente controllato, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, disproteinemia, patologie epatiche ostruttive, terapie concomitanti, alcolismo), anch'esse responsabili di disturbi del metabolismo lipidico, e deve essere stabilito un profilo lipidico.

Posologia abituale

La dose iniziale e quella di mantenimento sono generalmente comprese tra 10 mg e 40 mg al giorno sotto forma di singola dose, assumendo le compresse senza masticarle, con del liquido. Le compresse di Pravastatin-Mepha vengono assunte alla sera, indipendentemente dai pasti. Una singola dose prima di coricarsi è efficace tanto quanto la somministrazione 2 volte al giorno ed è leggermente più efficace rispetto alla dose mattutina (probabilmente perché la sintesi del colesterolo avviene principalmente durante la notte; cfr. anche «Farmacocinetica: Assorbimento».

La dose deve essere aggiustata individualmente – non prima che siano trascorse 4 settimane (effetto massimo) e a seconda dei livelli lipidici.

Posologia per l'indicazione «Profilassi secondaria post-infarto miocardico»: 40 mg/die. Qualora venga raggiunto un livello di colesterolo LDL di circa 3,2 mmol/l, anche dosi inferiori a 40 mg possono eventualmente determinare una riduzione del rischio di eventi coronarici (cfr. anche «Proprietà/effetti: Risultati dello studio CARE»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote:

Per gli adolescenti nella fascia d'età di 14 - 18 anni, la posologia raccomandata è di 10 - 40 mg di Pravastatin-Mepha 1 volta al giorno. Non sono state esaminate dosi superiori a 40 mg. Per i bambini nella fascia d'età di 8 - 13 anni, la posologia massima raccomandata è di 20 mg 1 volta al giorno (in questa popolazione non sono state esaminate posologie >20 mg). L'utilizzo di Pravastatin-Mepha nei bambini sotto gli 8 anni non è raccomandato, poiché non sono disponibili esperienze.

Pazienti in trattamento con ciclosporina:

In pazienti trattati con ciclosporina in monoterapia o in terapia combinata il trattamento deve essere iniziato, come di consueto, con una posologia di 10 mg di Pravastatin-Mepha al giorno. La titolazione a dosi più elevate deve essere effettuata con cautela. La maggioranza dei pazienti trattati con una combinazione di ciclosporina e pravastatina ha ricevuto una posologia massima di 20 mg al giorno; cfr. anche «Interazioni».

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale:

A causa di dati limitati, si raccomanda di utilizzare una posologia più bassa nei pazienti anziani (età >65 anni) e nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con malattia epatica:

Cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati».

Terapia combinata con acido nicotinico, probucolo e resine a scambio ionico

Studi d'interazione farmacocinetica, nei quali la pravastatina è stata somministrata in combinazione con acido nicotinico e probucolo, non hanno evidenziato variazioni della biodisponibilità della pravastatina; cfr. anche «Interazioni».

Pravastatin-Mepha può essere combinato con una resina a scambio ionico sequestrante gli acidi biliari (colestiramina, colestipolo) per potenziarne l'effetto (riduzione del colesterolo totale e del C-LDL). Quando combinato con una resina a scambio ionico, Pravastatin-Mepha deve essere assunto almeno 1 ora prima o dopo più di 4 ore; cfr. anche «Interazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti delle compresse.

Epatopatia attiva, aumenti persistenti inspiegati delle transaminasi (SGOT [AST], SGPT [ALT], >3 volte il limite superiore della norma) e colestasi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati: Patologie epatobiliari»).

Gravidanza, allattamento (cfr. anche «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Malattie epatiche

Pravastatin-Mepha deve essere impiegato con cautela in caso di epatopatia nota in anamnesi o elevato consumo di alcol (cfr. anche «Effetti indesiderati: Patologie epatobiliari»).

Come con altri agenti ipolipemizzanti, occorre controllare regolarmente i valori della funzionalità epatica (transaminasi) durante il trattamento con Pravastatin-Mepha. Va prestata particolare attenzione ai pazienti che nel corso della terapia sviluppano aumenti delle transaminasi; tali pazienti devono essere sottoposti immediatamente alla ripetizione delle analisi che andranno eseguite più frequentemente. Qualora i valori di alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) e aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) dovessero aumentare fino a oltre 3 volte il limite della norma o persistere a quel livello, il trattamento deve essere interrotto. Cfr. anche «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati: Patologie epatobiliari».

Vi sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. La terapia con pravastatina deve essere interrotta immediatamente se durante il trattamento con pravastatina si manifestasse danno epatico severo con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero. Se non viene stabilita una eziologia alternativa, la terapia con pravastatina non deve essere ripresa.

Diabete mellito

Vi sono evidenze che la classe delle statine può aumentare i valori della glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete in futuro, può indurre un livello di iperglicemia tale da rendere necessario il ricorso ad adeguata terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare associata all'uso delle statine e pertanto non deve rappresentare motivo di interruzione del trattamento con queste ultime. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico conformemente alle direttive nazionali.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Nei rari casi di ipercolesterolemia familiare omozigote i recettori cellulari delle LDL sono assenti, per cui l'effetto di una statina è inferiore. Al riguardo non sono disponibili esperienze cliniche con l'uso di Pravastatin-Mepha.

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale

Cfr. «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali».

Muscolo scheletrico

Miopatia/rabdomiolisi:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato in caso di trattamento concomitante con inibitori del sistema enzimatico del CYP 450 (in particolare dell'isoenzima CYP 3A4) e di co-medicazione con fibrati o ciclosporina (cfr. anche «Interazioni»).

Durante il trattamento con pravastatina sono stati segnalati tensione muscolare e strappi muscolari, ivi comprese rotture muscolari.

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico curante se durante il trattamento dovessero accusare dolori, debolezza o crampi muscolari inspiegabili, in modo da poter intraprendere le misure necessarie del caso; cfr. il paragrafo seguente «Determinazione e interpretazione dei valori della creatinchinasi».

Determinazione e interpretazione dei valori della creatinchinasi:

·Nei pazienti asintomatici in terapia con statine non si raccomanda il controllo periodico della creatinchinasi (CK) o dei livelli di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo della CK prima di iniziare la terapia con statine nei pazienti con particolari fattori predisponenti e nei pazienti che sviluppano sintomi muscolari durante la terapia con statine (come descritto di seguito). Se i livelli basali di CK sono significativamente aumentati (>5 volte l'ULN), dovranno essere nuovamente misurati dopo circa 5-7 giorni per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare disturbi muscolari transitori, quali ad es. attività fisica intensa o traumatismo muscolare.

·Prima di iniziare il trattamento: occorre prestare cautela nei pazienti con fattori predisponenti (ad es. età avanzata (>65 anni), insufficienza renale, ipotiroidismo incontrollato, storia pregressa di tossicità muscolare durante la terapia con statine o fibrati, storia personale o familiare di malattia muscolare ereditaria, abuso di alcol). In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell'inizio della terapia. La misurazione dei livelli di CK prima di iniziare la terapia deve essere presa in considerazione anche nelle persone di età superiore a 70 anni, in particolare se in questo gruppo di pazienti sono presenti altri fattori predisponenti. Se i livelli di CK risultano significativamente aumentati (valori basali >5 volte l'ULN), il trattamento non deve essere iniziato e i risultati devono essere nuovamente controllati dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK possono essere utili come riferimento anche in caso di successivo aumento durante la terapia con statine.

·Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente al proprio medico la comparsa di dolori, tensioni, debolezza o crampi muscolari ad eziologia sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Qualora venga riscontrato un netto aumento dei livelli di CK (>5 volte l'ULN), la terapia con statine deve essere interrotta. L'interruzione del trattamento deve essere considerata anche quando i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se l'aumento della CK rimane ≤5 volte l'ULN. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, può essere considerata la ripresa della terapia con statine alla posologia minima e sotto stretto monitoraggio. Se in tali pazienti si sospetta una malattia muscolare ereditaria, la reintroduzione della terapia con statine non è raccomandata.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine, tra cui la pravastatina. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e valori elevati di creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Sono stati riferiti alcuni casi di miastenia gravis o di peggioramento di una miastenia gravis/oculare preesistente indotti da statine (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, Pravastatin-Mepha deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando la stessa o un'altra statina sono state (nuovamente) somministrate.

Sono stati riferiti casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, dopo somministrazione concomitante di pravastatina e colchicina. Deve essere pertanto utilizzata cautela nel prescrivere la pravastatina insieme alla colchicina (cfr. anche «Interazioni»).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), tra cui Pravastatin-Mepha, non devono essere usati in combinazione con preparati a base di acido fusidico per via sistemica.

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (di cui alcuni con esito fatale) in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine (cfr. «Interazioni»).

Il trattamento con Pravastatin-Mepha deve essere interrotto durante una terapia sistemica con acido fusidico ritenuta indispensabile. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se notano segni di debolezza, dolore o sensibilità a livello muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In situazioni eccezionali, qualora sia necessario un trattamento sistemico continuo con acido fusidico, l'uso concomitante di Pravastatin-Mepha e acido fusidico deve essere considerato solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine, compresa la pravastatina, sono stati riferiti singoli casi di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (cfr. «Effetti indesiderati: Studio osservazionale post-marketing»). La sintomatologia può includere difficoltà respiratorie (dispnea), tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Bambini sotto gli 8 anni

L'utilizzo di Pravastatin-Mepha nei bambini sotto gli 8 anni non è raccomandato, poiché non sono disponibili esperienze.

Sostanze ausiliarie:

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Inibitori dell'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (quali itraconazolo, diltiazem, ciclosporina)

Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina presenta solo una debole affinità per il citocromo P450 3A4. Pertanto, il metabolismo dipendente dal citocromo P450 3A4 non svolge un ruolo significativo nel metabolismo della pravastatina (cfr. anche «Farmacocinetica: Metabolismo»).

In soggetti sani non sono state osservate interazioni significative tra pravastatina e itraconazolo o diltiazem.

Uno studio di interazione con la ciclosporina ha mostrato un aumento dell'AUC e della C_max di pravastatina rispettivamente pari a 2,3 volte e 2,6 volte. I livelli di ciclosporina non sono stati determinati.

Per contro, due studi condotti su pazienti sottoposti a trapianto di cuore o di rene hanno evidenziato livelli elevati di pravastatina (aumento dell'AUC di 5 volte). Non sono stati tuttavia osservati casi di miopatia negli studi clinici condotti su 100 pazienti trapiantati (76 trapianti di cuore e 24 trapianti di rene) trattati per un periodo fino a 2 anni con pravastatina (10-40 mg al giorno) e ciclosporina, in alcuni casi persino in via aggiuntiva con altri immunosoppressori (cfr. anche «Effetti indesiderati: Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo»).

Antipirine (fenitoina, chinidina, ecc.)

La clearance dell'antipirina, che avviene tramite il sistema del citocromo P450, non ha mostrato variazioni in caso di somministrazione concomitante di pravastatina. Inoltre, la pravastatina non sembra mostrare alcun effetto di induzione sugli enzimi epatici metabolizzanti. Pertanto, non si prevedono interazioni con altre sostanze metabolizzate dal sistema del citocromo P450.

Resine a scambio ionico sequestranti gli acidi biliari (colestiramina, colestipolo)

Non vi è stata una riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell'effetto terapeutico quando la pravastatina è stata somministrata almeno 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo e di un pasto standard (cfr. anche «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali»). In caso di somministrazione concomitante, la biodisponibilità della pravastatina è ridotta (AUC inferiore del 40-50%).

Acido acetilsalicilico e antiacidi (1 ora prima della somministrazione di pravastatina), cimetidina, acido nicotinico o probucolo

Nessun effetto sulla biodisponibilità della pravastatina.

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aumento della dose di pravastatina in pazienti trattati anche con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). L'interruzione del trattamento o la riduzione della di pravastatina può comportare una diminuzione dell'INR. In queste situazioni, è necessario un monitoraggio adeguato dell'INR.

Macrolidi

Se utilizzati in combinazione, i macrolidi possono aumentare l'esposizione alle statine. In uno studio di interazione con l'eritromicina, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della C_max (121%) di pravastatina mentre in uno studio con la claritromicina, questi parametri della pravastatina sono aumentati in misura significativa del 110% (AUC) e del 127% (C_max). Non è stato però osservato alcun aumento della T½.

Sebbene queste variazioni della biodisponibilità di pravastatina siano risultate moderate, la pravastatina deve essere usata con cautela in combinazione con antibiotici macrolidi a causa del possibile aumento del rischio di miopatia.

Fibrati

L'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. È stato segnalato un aumento del rischio di eventi avversi a carico dell'apparato muscolo-scheletrico, inclusa rabdomiolisi, quando i fibrati sono stati somministrati concomitantemente ad altre statine. Non potendo escludere questi eventi avversi con l'uso di pravastatina, la combinazione di pravastatina e fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitata. Se questa combinazione è ritenuta necessaria, occorre un attento controllo dei parametri clinici e della creatinfosfochinasi sierica (CPK). In uno studio clinico condotto su un numero limitato di pazienti in terapia combinata con pravastatina (40 mg/die) e gemfibrozil (1200 mg/die), non sono stati osservati casi di miopatia, sebbene vi fossero indicazioni di un'aumentata attività della CPK e di un aumento dei sintomi muscoloscheletrici (ad es. dolori muscolari).

Derivati azolici antimicotici

Le statine e i derivati azolici antimicotici inibiscono la biosintesi del colesterolo a diversi livelli. Nei pazienti trattati con ciclosporina che necessitano di un trattamento antimicotico sistemico con un agente azolico, la somministrazione di Pravastatin-Mepha va temporaneamente interrotta. I pazienti non trattati con ciclosporina che ricevano un trattamento sistemico con antimicotici azolici devono essere attentamente monitorati.

Preparati sistemici a base di acido fusidico

La combinazione di statine, tra cui la pravastatina, con acido fusidico può determinare una rabdomiolisi potenzialmente fatale. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (di cui alcuni con esito fatale) in pazienti che hanno ricevuto preparati a base di acido fusidico per via sistemica in combinazione con statine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo che regola questa interazione non è noto.

Il trattamento con Pravastatin-Mepha deve essere interrotto durante una terapia sistemica con acido fusidico ritenuta indispensabile.

Il trattamento con Pravastatin-Mepha può riprendere sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

Colchicina

Misure precauzionali: dato l'aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi è raccomandato un monitoraggio clinico e biologico, soprattutto quando si inizia una terapia combinata con pravastatina e colchicina.

Acido nicotinico

Il rischio di tossicità muscolare è aumentato in caso di somministrazione concomitante di statine e acido nicotinico. In uno studio, pazienti cinesi che assumevano insieme acido nicotinico e laropiprant in concomitanza con simvastatina hanno riportato una più alta incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai pazienti caucasici.

Rifampicina

In uno studio di interazione in cui la pravastatina è stata somministrata insieme alla rifampicina, è stato osservato un aumento dell'AUC e della C_max di pravastatina di quasi 3 volte. Pertanto, si raccomanda cautela con la combinazione di pravastatina e rifampicina, se queste vengono somministrate contemporaneamente. Non è attesa nessuna interazione se la somministrazione è effettuata con un intervallo di almeno due ore.

Lenalidomide

Il rischio di rabdomiolisi è aumentato in caso di combinazione di statine e lenalidomide. È necessario un attento monitoraggio clinico e biologico, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Altri agenti terapeutici

Non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative tra la pravastatina e i seguenti agenti terapeutici: diuretici, antipertensivi, glicosidi della digitale, ACE-inibitori, calcio-antagonisti, betabloccanti o nitroglicerina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Pravastatin-Mepha è controindicato in gravidanza (cfr. anche «Controindicazioni»).

L'aterosclerosi è un processo cronico, e una sospensione del trattamento ipolipemizzante durante la gravidanza ha un effetto esiguo sull'esito a lungo termine dell'ipocolesterolemia primaria. Il colesterolo e i suoi derivati sono essenziali per lo sviluppo del feto (compresa la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari). Poiché le statine possono inibire anche la sintesi di altri derivati biologicamente attivi del colesterolo, non è possibile escludere danni al feto se i principi attivi vengono somministrati durante la gravidanza.

Sono stati segnalati alcuni casi di malformazioni congenite in lattanti le cui madri hanno ricevuto una statina nel corso della gravidanza.

Per questi motivi, per le pazienti in età fertile è necessaria una contraccezione affidabile durante il trattamento con Pravastatin-Mepha. Le pazienti devono essere avvisate dei rischi menzionati e dell'importanza di una contraccezione appropriata.

Se una paziente in trattamento con Pravastatin-Mepha inizia una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto e la paziente deve essere avvisata del rischio esistente per il feto.

Allattamento

Benché solo piccole quantità di pravastatina passino nel latte materno, durante il trattamento non si deve allattare a causa dei potenziali effetti indesiderati sul lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Per via dei possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine possono essere ridotte.

Effetti indesiderati

Nell'ambito di studi clinici controllati, in aperto, il tasso di interruzione della pravastatina a causa di effetti collaterali associati al trattamento è risultato di circa il 2%.

Durante l'utilizzo di statine sono state riferite mialgia, miopatia, rabdomiolisi, polineuropatia e artralgie (cfr. anche di seguito nel paragrafo «Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo» e nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Sono stati riferiti singoli casi di epatite.

Le statine sono state associate a un aumento dei livelli degli enzimi epatici. Nel corso del trattamento con pravastatina è stato osservato occasionalmente un aumento delle transaminasi sieriche a meno di 3 volte il limite superiore della norma. La rilevanza clinica di questo aumento, che si presenta solitamente nei primi mesi di trattamento, non è finora nota. Nell'ambito degli studi clinici, nello 0,5% (6 su 1139) dei pazienti sono stati osservati aumenti marcati (superiori a 3 volte il limite superiore della norma) e persistenti degli enzimi senza sintomi clinici manifesti di patologia epatica e, ad eccezione di 2 pazienti, i valori aumentati sono rientrati nella norma dopo l'interruzione della terapia. Cfr. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali: Fegato».

Patologie gastrointestinali

Sono stati osservati singoli casi di pancreatite associati a pravastatina per i quali non è certo un nesso causale con il principio attivo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Durante il trattamento con pravastatina sono state osservate mialgie non complicate (con medesima incidenza del placebo). Nell'ambito di studi clinici, durante il trattamento con pravastatina, in meno dello 0,1% dei pazienti sono insorte miopatie, definite come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione a un aumento della creatinfosfochinasi sierica (CPK) pari a 10 volte il limite superiore della norma, possibilmente correlate a pravastatina.

In casi molto rari è stata segnalata rabdomiolisi con compromissione della funzionalità renale secondariamente a una mioglobinuria.

La rabdomiolisi è un effetto indesiderato potenzialmente fatale.

Il rischio di miopatia risulta aumentato quando determinate statine vengono somministrate in concomitanza con fibrati, immunosoppressori (incl. ciclosporina), eritromicina o niacina (acido nicotinico).

Patologie dell'occhio

In 820 pazienti trattati con pravastatina per un periodo fino a 1 anno e oltre non sono emerse evidenze di formazione di cataratta.

In uno studio controllato con placebo su circa 300 pazienti è stata valutata l'opacizzazione del cristallino a distanza di 6 o 12 mesi.

La differenza tra il gruppo trattato con pravastatina e il gruppo placebo non è risultata statisticamente significativa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Durante il trattamento con pravastatina sono stati osservati eruzione cutanea e prurito.

L'eruzione cutanea è stata perlopiù di natura lieve. Non è stato possibile riscontrare una dipendenza dalla dose somministrata e dalla durata del trattamento.

Disturbi del sistema immunitario

In singoli casi, durante il trattamento con pravastatina possono verificarsi reazioni di ipersensibilità che possono accompagnarsi a uno o più dei seguenti sintomi: angioedema, reazioni anafilattoidi (calo della pressione arteriosa), dermatomiosite.

Esami diagnostici

Per gli aumenti delle transaminasi e della CPK: cfr. «Patologie epatobiliari» e «Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo».

Effetti indesiderati concomitanti in studi a lungo termine controllati con placebo

In 7 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, volti alla valutazione della morbilità e della mortalità su un totale di oltre 21'400 pazienti trattati con pravastatina (n = 10'764) o placebo
(n = 10'719), la tollerabilità e la sicurezza sono risultate comparabili nel gruppo trattato con pravastatina e nel gruppo del placebo. Più di 19'000 pazienti sono stati trattati per una durata mediana di 4,8-5,9 anni, mentre i restanti pazienti sono stati trattati per un periodo di 2 anni o più.

Elenco in formato tabellare degli effetti indesiderati osservati in ≥1% dei pazienti (causalità probabile, possibile o incerta):

Elenco in formato tabellare degli effetti indesiderati osservati in <1,0% (incidenza totale) dei pazienti. Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con altre statine e nella fase post-marketing:

Studio osservazionale post-marketing

Oltre agli eventi elencati in precedenza sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati (frequenza non nota):

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, reazione di fotosensibilità, dermatomiosite,

eruzione cutanea, inclusa eruzione lichenoide.

Patologie epatobiliari

Insufficienza epatica con esito fatale e non fatale, ittero, ittero colestatico, epatite, necrosi epatica fulminante, anomalie degli esami di funzionalità epatica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sindrome simile al lupus eritematoso, tendinopatia (in particolare tendinite e rottura tendinea), tensione muscolare e strappi muscolari, nonché rotture muscolari, polimiosite e miopatia necrotizzante immunomediata.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: miastenia gravis.

Patologie gastrointestinali

Pancreatite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Trombocitopenia.

Disturbi psichiatrici

Incubi.

Patologie dell'occhio

Non nota: miastenia oculare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Malattia polmonare interstiziale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ad oggi le esperienze disponibili su un sovradosaggio con pravastatina sono limitate.

In caso di sovradosaggio si raccomanda una terapia sintomatica con monitoraggio dei parametri di laboratorio ed eventualmente ulteriori misure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC C10AA03, inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina)

Meccanismo d'azione

Pravastatin-Mepha con il principio attivo pravastatina è un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina) e inibisce competitivamente l'enzima HMG-CoA reduttasi, che catalizza la tappa che regola la velocità di biosintesi del colesterolo. La pravastatina porta alla riduzione dei lipidi a causa di due meccanismi: l'inibizione della HMG-CoA reduttasi determina, attraverso un calo moderato del pool intracellulare del colesterolo, un aumento compensatorio dei recettori LDL sulla superficie cellulare, e una stimolazione della clearance e del catabolismo delle LDL circolanti. Inoltre la pravastatina inibisce la neosintesi delle LDL attraverso l'inibizione della sintesi epatica di VLDL, precursori delle LDL. Test in vitro e test condotti sugli animali hanno mostrato che la pravastatina idrofila presenta un'elevata selettività per i tessuti del fegato e dell'ileo, ovvero quei tessuti con la più alta sintesi del colesterolo nell'organismo. Rispetto ad altre statine, l'attività negli altri tessuti (ad es. cristallino, testicoli, muscoli) risulta debole o nulla.

Negli studi sugli animali, la pravastatina non è evidenziabile nel liquido cerebrospinale.

La pravastatina non ha effetti negativi sui livelli plasmatici della lipoproteina (a) e del fibrinogeno, che sono marcatori biochimici noti, indipendenti, di rischio di malattia coronarica.

Farmacodinamica

Nessuna informazione.

Efficacia clinica

Studio clinico sull'ipercolesterolemia primaria negli adulti

Relazione dose/risposta di pravastatina*, somministrazione 1 volta al giorno prima di coricarsi:

* Deviazione rispetto al basale dopo 8 settimane di trattamento.

L'effetto terapeutico si evidenzia entro 1 settimana. L'effetto massimo compare spesso già dopo 4 settimane di terapia e si mantiene per periodi di trattamento estesi. Inoltre, la pravastatina riduce la concentrazione plasmatica di apolipoproteina B.

Altri studi clinici

In pazienti con ipercolesterolemia moderata e malattia cardiovascolare da aterosclerosi e in pazienti post-infarto miocardico con livelli medi (normali) di colesterolo, la pravastatina ha ridotto sia la progressione dell'aterosclerosi sia gli eventi cardiovascolari. Inoltre, in pazienti con pregresso infarto miocardico o angina pectoris instabile la pravastatina riduce il rischio di mortalità globale, di morte per malattia coronarica (CHD), di eventi coronarici ripetuti (incl. infarto miocardico) e la frequenza di ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), la necessità di interventi di rivascolarizzazione miocardica (bypass, PTCA) e la necessità di ospedalizzazione per angina pectoris instabile.

Nello studio WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study) sono stati esaminati 6595 pazienti di sesso maschile (45 - 64 anni) con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo totale 7,0 ± 0,6 mmol/l) senza precedente infarto miocardico.

In aggiunta al trattamento standard (incl. raccomandazioni alimentari), i pazienti hanno ricevuto pravastatina (n = 3302) alla dose di 40 mg 1 volta al giorno o placebo (n = 3293) per una durata mediana di 4,8 anni.

Risultati dello studio WOSCOP:

* corretta per i fattori di rischio.

L'effetto si è verificato già nei primi 6 mesi di trattamento. La pravastatina ha ridotto il rischio di gravi eventi coronarici in misura analoga per l'intero intervallo dei valori basali del colesterolo LDL e indipendentemente dalle fasce di età esaminate.

PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries) e PLAC-II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries) sono studi di regressione randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo condotti in pazienti con ipercolesterolemia.

Risultati degli studi PLAC-I e PLAC-II:

* tasso a 3 anni secondo Kaplan-Meier.

Nello studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events), 4159 uomini e donne con livello di colesterolo totale post-infarto miocardico inferiore a 6,2 mmol/l (ovvero con una concentrazione di colesterolo abitualmente rilevabile post-infarto) sono stati trattati con pravastatina 40 mg 1 volta al giorno per una media di 4,9 anni. Il valore basale medio del colesterolo totale è risultato di 5,4 mmol/l. La riduzione del rischio per questo endpoint è risultata significativa sia per le donne sia per gli uomini.

Risultati dello studio CARE:

Un'analisi multivariata dei dati di CARE ha dimostrato che la concentrazione di colesterolo LDL raggiunta (riduzione a circa 3,2 mmol/l) è un indicatore significativo, benché non lineare, del tasso di eventi coronarici. A condizione che venga raggiunta una concentrazione di LDL di circa 3,2 mmol/l (raggiunta in CARE in oltre il 90% dei pazienti trattati con pravastatina), anche dosi di pravastatina inferiori a 40 mg possono eventualmente ridurre il rischio di eventi coronarici.

Nello studio LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), l'effetto della pravastatina è stato esaminato su 9014 uomini e donne con colesterolo sierico da normale a elevato (valore basale del colesterolo totale = 4,0 - 7,0 mmol/l o 155 - 271 mg/dl; colesterolo totale medio = 5,6 mmol/l o 218 mg/dl), che nei 3 - 36 mesi precedenti avevano subito un infarto miocardico o erano stati ricoverati per angina pectoris instabile. Sono stati inclusi pazienti con un ampio intervallo di valori di trigliceridi al basale (<5,0 mmol/l [445 mg/dl]), e l'inclusione non è stata limitata dai valori basali di colesterolo HDL. A inizio studio, l'82% dei pazienti assumeva aspirina, il 47% un β-bloccante, il 35% un calcio-antagonista e il 16% un ACE-inibitore. La durata di partecipazione dei pazienti a questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo è stata mediamente di 5,6 anni (mediana 5,9 anni).

Risultati dello studio LIPID:

La riduzione degli eventi di CHD ottenuta con pravastatina in determinati sottogruppi di LIPID (età, sesso o stato diabetico) è risultata coerente ma non significativa per via dell'esiguo numero di pazienti.

Studi clinici nei bambini e negli adolescenti

Nell'ambito di uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 214 pazienti pediatrici affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote a partire da un'età di 8 anni sono stati esaminati per un periodo di 2 anni.

Questo studio evidenzia, sia nei bambini (a partire dagli 8 anni) sia negli adolescenti, una riduzione media significativa del C-LDL del 22,9% e del colesterolo totale del 17,2% e una riduzione dell'apolipoproteina B.

Non è emersa alcuna influenza dei parametri endocrini esaminati [ACTH, idrocortisone, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (popolazione femminile) o testosterone (popolazione maschile)]. Non sono state osservate differenze nello sviluppo dei testicoli (dimensioni) o nella classificazione secondo Tanner (punteggio di Tanner).

Farmacocinetica

Assorbimento

La pravastatina è la forma attiva del principio attivo. Dopo somministrazione orale, pravastatina sale viene assorbito rapidamente raggiungendo il livello ematico massimo dopo 1 - 1,5 ore dalla somministrazione. Sulla base del tasso di recupero del principio attivo radiomarcato nelle urine è stato determinato un assorbimento medio della pravastatina somministrata per via orale pari al 34%; la biodisponibilità assoluta è del 17% circa.

Il calo dei livelli elevati di lipidi ematici ottenuto con la pravastatina è indipendente dalla presenza/assenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Pertanto, il riscontro farmacocinetico che la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la biodisponibilità della pravastatina è privo di rilevanza clinica.

La concentrazione sierica di pravastatina (AUC = area under the curve), la concentrazione sierica massima (C_max) e la concentrazione minima allo stato stazionario (C_min) sono direttamente proporzionali alla dose somministrata.

La pravastatina, somministrata 1 volta al giorno prima di coricarsi, mostra un'efficacia marginalmente migliore rispetto a una somministrazione mattutina, nonostante una minore biodisponibilità sistemica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della pravastatina allo stato stazionario è di 0,5 l/kg (VD_ss). Per via dell'ampio assorbimento epatico della pravastatina e del suo metabolismo, i valori delle concentrazioni plasmatiche hanno significatività limitata in rapporto all'effetto ipolipemizzante.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 50% circa, una piccola percentuale della dose orale passa nel latte materno.

Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che la pravastatina viene assorbita in misura nettamente maggiore negli epatociti rispetto ad altre cellule.

Metabolismo

A livello epatico, la pravastatina è soggetta a un ampio effetto di primo passaggio, pari al 66% circa della dose orale assorbita.

Il principale metabolita della pravastatina è il 3-alfa-idrossi-isomero. Questo metabolita mostra 1/10 - 1/40 dell'effetto di inibizione della HMG-CoA-reduttasi da parte della pravastatina.

La pravastatina non viene metabolizzata in misura significativa tramite il sistema del CYP-P450 e non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione plasmatica (T_½β) della pravastatina dopo somministrazione orale è di 1,5 - 2 ore, con circa il 20% della sostanza radiomarcata escreto per via urinaria e il 70% per via fecale. Dopo somministrazione endovenosa del principio attivo radiomarcato a volontari sani, la clearance corporea totale è risultata ripartita come segue: escrezione renale al 47%, vie di eliminazione non renali al 53% (ad es. escrezione biliare e biotrasformazione).

Non è stato possibile osservare un accumulo ematico della sostanza con la somministrazione 1 o 2 volte al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In caso di insufficienza renale o epatica può verificarsi un accumulo di principio attivo, benché a fronte delle due vie di eliminazione della pravastatina appaia possibile un'escrezione sufficiente per effetto di un meccanismo di compensazione.

I pazienti con cirrosi epatica alcolica presentano una clearance epatica ridotta con una AUC maggiore e livelli più alti dei metaboliti della pravastatina; per effetto compensatorio, l'escrezione renale è aumentata.

Anche nei pazienti anziani (età >65 anni) è stato osservato un aumento della AUC.

Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale sono disponibili solo dati limitati. In uno studio di farmacocinetica sull'insufficienza renale moderata (n = 8) e grave (n = 6), l'AUC e la C_max sono più che raddoppiate.

Dati preclinici

Studi sui topi con pravastatina a posologie comprese tra 10 e 100 mg/kg/die non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno, mentre posologie di 250 e 500 mg/kg/die (circa 310 volte la dose massima nell'uomo espressa in mg/kg) hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di carcinomi epatocellulari negli esemplari femmina e maschio. Inoltre, alle posologie sopra indicate, l'incidenza di adenomi polmonari nelle femmine è risultata significativamente aumentata.

In ratti maschi, a posologie di 100 mg/kg/die di pravastatina (circa 125 volte la dose massima nell'uomo espressa in mg/kg) è stato riscontrato un aumento statisticamente significativo di carcinomi epatocellulari. Tali variazioni non sono state osservate né nei ratti maschi con pravastatina a posologie di ≤40 mg/kg/die (50 volte la dose massima nell'uomo espressa in mg/kg) né nei ratti femmina a nessuna posologia.

Studi di genotossicologia con pravastatina non hanno fornito evidenze di un potenziale mutageno.

In uno studio sui ratti, con pravastatina a posologie fino a 500 mg/kg al giorno (625 volte la dose massima nell'uomo espressa in mg/kg) non sono stati osservati effetti collaterali sulla fertilità o sulla riproduzione.

In uno studio con femmine gravide di ratto, cui è stata somministrata una posologia fino a 1000 mg/kg al giorno (1250 volte la dose massima nell'uomo espressa in mg/kg) nei giorni 7-17 di gestazione, non sono emerse evidenze di tossicità embriofetale o teratogenicità.

In uno studio con femmine gravide di coniglio, cui è stata somministrata una posologia fino a
50 mg/kg al giorno (circa 60 volte la dose massima nell'uomo espressa in mg/kg) nei giorni 6 - 18 di gestazione, non sono emerse evidenze di tossicità embriofetale o teratogenicità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e al riparo dalla luce e dall'umidità. Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

60070 (Swissmedic).

Confezioni

Pravastatin-Mepha 10 mg, compresse divisibili: 30, 100 [B]

Pravastatin-Mepha 20 mg, compresse divisibili: 30, 100 [B]

Pravastatin-Mepha 40 mg, compresse divisibili: 30, 100 [B]

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Maggio 2023.

Numero interno della versione: 7.2