Braftovi^®

Pierre Fabre Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Encorafenib

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: copovidone (E1208), polossamero 188, cellulosa microcristallina (E460i), acido succinico (E363), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b).

Rivestimento della capsula: gelatina (E441), titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172).

Inchiostro da stampa: gommalacca, ossido di ferro nero (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Braftovi 50 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di encorafenib. Testa di color arancione opaco e corpo color carne opaco, con impressa una «A» stilizzata sulla testa e «LGX 50 mg» sul corpo. La lunghezza della capsula è di circa 22 mm.

Braftovi 75 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 75 mg di encorafenib. Testa di color carne opaco e corpo bianco opaco, con impressa una «A» stilizzata sulla testa e «LGX 75 mg» sul corpo. La lunghezza della capsula è di circa 23 mm.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Melanoma

Encorafenib in associazione con binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600.

Carcinoma di colon e retto

Encorafenib in associazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma di colon e retto metastatico (CRC) con mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto una terapia sistemica precedente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small cell lung cancer, NSCLC)

Encorafenib in associazione con binimetinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con mutazione BRAF V600E.

Posologia/Impiego

Il trattamento con encorafenib deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nell'uso di medicamenti antineoplastici.

Determinazione dello stato di mutazione BRAF

Prima di assumere encorafenib, i pazienti devono ottenere la conferma della mutazione BRAF V600E mediante un dispositivo diagnostico in vitro (IVD) marcato CE con la destinazione d'uso appropriata. Se il dispositivo diagnostico in vitro con marcatura CE non è disponibile, è necessario utilizzare un test alternativo convalidato.

L'efficacia e la sicurezza di encorafenib sono state dimostrate solo nei pazienti con melanoma che esprimono una mutazione BRAF V600E e V600K o con carcinoma di colon e retto che esprime una mutazione BRAF V600E. Encorafenib non deve essere somministrato a pazienti affetti da melanoma maligno BRAF wild-type, carcinoma di colon e retto BRAF wild-type o NSCLC BRAF wild-type.

Posologia abituale

Melanoma e NSCLC

La dose raccomandata di encorafenib è di 450 mg (6 capsule da 75 mg) una volta al giorno in associazione con binimetinib (posologia secondo l'informazione professionale di binimetinib: 3 compresse da 15 mg due volte al giorno).

Carcinoma di colon e retto

La dose raccomandata di encorafenib è di 300 mg (4 capsule da 75 mg) una volta al giorno in associazione con cetuximab (posologia secondo l'informazione professionale di cetuximab; dose iniziale di 400 mg/m², poi 250 mg/m² una volta alla settimana).

Durata della terapia

Il trattamento deve essere proseguito fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dimenticanza di dosi

Se si dimentica una dose di encorafenib, questa deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla dose successiva prevista.

Vomito

In caso di vomito dopo l'assunzione di encorafenib, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose successiva come previsto.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Melanoma e NSCLC

In caso di comparsa di effetti collaterali, può essere necessario ridurre la dose, sospendere o interrompere il trattamento con encorafenib (cfr. sotto e Tabelle 1 e 3).

Se il trattamento con binimetinib viene interrotto a causa di tossicità attribuibili all'inibitore MEK (cioè distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED), occlusione della vena retinica (RVO), malattia polmonare interstiziale/polmonite, disfunzione cardiaca, creatinfosfochinasi aumentata (CK), rabdomiolisi o tromboembolia venosa (TEV); (vedere anche le sezioni successive di questo capitolo), il trattamento con encorafenib può essere continuato in questo periodo; tuttavia, è necessaria una riduzione a 300 mg di encorafenib una volta al giorno, poiché encorafenib come singolo principio attivo alla dose di 450 mg una volta al giorno non è ben tollerato. Se binimetinib è interrotto definitivamente, anche encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Se il trattamento con encorafenib viene sospeso, anche il trattamento con binimetinib deve essere sospeso. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Per informazioni sulla posologia e sugli adeguamenti della dose raccomandati per binimetinib, consultare l'informazione professionale di binimetinib.

Le raccomandazioni relative alla riduzione della dose di encorafenib in associazione con binimetinib nell'indicazione melanoma o NSCLC sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati per encorafenib (in associazione con binimetinib) nell'indicazione melanoma o NSCLC

Le raccomandazioni relative agli adeguamenti della dose in caso di effetti collaterali sono riportate di seguito e nella Tabella 3.

Nuovi tumori maligni cutanei primari: non è necessario alcun adeguamento della dose.

Nuovi tumori maligni non cutanei primari: deve essere presa in considerazione l'interruzione definitiva del trattamento con binimetinib ed encorafenib.

Se si manifestano tossicità correlate al trattamento quando encorafenib è usato in associazione con binimetinib, è necessario ridurre contemporaneamente la dose di entrambi i medicamenti oppure sospendere o interrompere entrambi i trattamenti. Nei seguenti casi è necessario un adeguamento della dose solo per binimetinib (effetti collaterali principalmente correlati a binimetinib): distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED), occlusione della vena retinica (RVO), malattia polmonare interstiziale/polmonite, disfunzione cardiaca, creatinfosfochinasi aumentata (CPK) e rabdomiolisi, nonché tromboembolia venosa (TEV).

Se insorge una di queste tossicità, consultare la sezione «Posologia/impiego» dell'Informazione professionale di binimetinib per le indicazioni relative all'adeguamento della dose di binimetinib.

Carcinoma di colon e retto

In caso di insorgenza di effetti collaterali, può essere necessario ridurre la dose, sospendere temporaneamente o interrompere il trattamento con encorafenib (cfr. Tabelle 2 e 3).

Per informazioni sulla posologia e sugli adeguamenti della dose raccomandati per cetuximab, consultare la sezione «Posologia/impiego» dell'Informazione professionale su cetuximab.

Le raccomandazioni relative alla riduzione della dose di encorafenib in associazione con cetuximab nell'indicazione del carcinoma di colon e retto sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2: Adeguamenti della dose raccomandati per encorafenib in associazione con cetuximab nell'indicazione carcinoma di colon e retto

Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche cetuximab deve essere interrotto definitivamente.

Se cetuximab è interrotto definitivamente, anche encorafenib deve essere interrotto definitivamente.

Melanoma, carcinoma di colon e retto e NSCLC

Gli adeguamenti della dose in caso di insorgenza di effetti collaterali sono indicati di seguito e nella Tabella 3.

Nuovi tumori maligni cutanei primari: non è necessario alcun adeguamento della dose di encorafenib.

Nuovi tumori maligni non cutanei primari: deve essere presa in considerazione l'interruzione definitiva del trattamento con encorafenib.

Tabella 3: Adeguamenti della dose raccomandati in caso di effetti collaterali per encorafenib (in associazione con binimetinib o cetuximab)

^a Criteri terminologici comuni per gli effetti collaterali (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.03.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti di origine non caucasica

Per i pazienti di origine non caucasica sono disponibili solo dati limitati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a severo può verificarsi un aumento dell'esposizione a encorafenib (cfr. «Farmacocinetica»). Il trattamento con encorafenib deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A), con una dose ridotta di 300 mg una volta al giorno. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh classe B) o severo (Child-Pugh classe C), pertanto la somministrazione di encorafenib non è raccomandata in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato. Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di encorafenib in pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo. Pertanto, non è possibile determinare la potenziale necessità di un adeguamento della dose nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Encorafenib deve quindi essere usato con cautela nei pazienti con severo disturbo della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di encorafenib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state ancora dimostrate. Non sono disponibili dati clinici.

Modo di somministrazione

Braftovi è destinato all'uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere con acqua. Encorafenib può essere assunto indipendentemente dai pasti. L'uso concomitante di encorafenib e succo di pompelmo deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule, queste possono essere aperte e il contenuto mescolato con una piccola quantità (circa 20 ml) di purea di mele e assunto immediatamente. Se la miscela non viene assunta entro 30 minuti, deve essere eliminata e ne deve essere preparata una nuova.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Quando encorafenib viene somministrato in associazione con binimetinib (in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 e in pazienti con NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E) o in associazione con cetuximab (in pazienti con carcinoma di colon e retto metastatico con mutazione BRAF V600E), prima di iniziare il trattamento combinato, è necessario consultare l'Informazione professionale relativa a binimetinib o cetuximab. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le misure precauzionali relative al trattamento con binimetinib o cetuximab, consultare l'Informazione professionale di binimetinib o cetuximab.

Encorafenib in associazione con binimetinib in pazienti con melanoma metastatico in progressione durante il trattamento con un inibitore BRAF

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso della combinazione di encorafenib e binimetinib in pazienti con tumori avanzati trattati in precedenza con un inibitore BRAF per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600. Questi dati dimostrano che l'efficacia della combinazione è inferiore in questi pazienti.

Disfunzione ventricolare sinistra (LVD)

Durante la terapia con encorafenib è stata riportata una LVD, definita come una riduzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione.

La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere monitorata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA (Multigated Acquisition) prima di iniziare il trattamento con encorafenib, un mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente durante il trattamento a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente se clinicamente indicato. Se durante il trattamento si manifesta LVD, consultare l'Informazione professionale di binimetinib.

La sicurezza di encorafenib in associazione con binimetinib nei pazienti con un valore iniziale della LVEF inferiore al 50% o al di sotto del limite inferiore della norma non è stata dimostrata. Pertanto, encorafenib in associazione con binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti con fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con encorafenib. In caso di LVD sintomatica, calo della LVEF di grado 3-4 o calo assoluto della LVEF ≥10% rispetto al valore basale, encorafenib e binimetinib devono essere sospesi e la LVEF deve essere monitorata ogni 2 settimane fino al recupero del valore basale.

Emorragie

Durante il trattamento con encorafenib possono verificarsi eventi emorragici, anche maggiori (cfr. «Effetti indesiderati»). L'uso concomitante di anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici può aumentare il rischio di emorragia. Gli eventi emorragici di grado ≥3 devono essere trattati sospendendo o interrompendo il trattamento (cfr. «Posologia/impiego») e dopo aver valutato l'indicazione clinica.

Effetti collaterali oculari

Durante il trattamento con encorafenib possono manifestarsi effetti collaterali oculari (tra cui uveite, irite e iridociclite). Inoltre, nei pazienti trattati con encorafenib in associazione con binimetinib è stato descritto un distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED) (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere esaminati ad ogni visita per verificare la presenza di sintomi di disturbi della vista nuovi o in peggioramento. Se si riscontrano sintomi di disturbi della vista nuovi o in peggioramento, si raccomanda di sottoporsi immediatamente a una visita oculistica.

Se durante il trattamento si manifesta uveite, compresa iridociclite e irite, cfr. «Posologia/impiego».

Se durante il trattamento il paziente sviluppa RPED o un'occlusione della vena retinica (RVO), consultare le istruzioni riportate nella sezione «Posologia/impiego» dell'Informazione professionale di binimetinib.

Nuovi tumori maligni primari

Nei pazienti trattati con inibitori BRAF sono stati descritti nuovi tumori maligni primari cutanei e non cutanei; questi possono manifestarsi anche durante il trattamento con encorafenib.

Tumori maligni cutanei

Nei pazienti trattati con inibitori BRAF, compreso encorafenib, si sono manifestati tumori maligni cutanei quali carcinoma a cellule squamose della cute (cuSCC), compreso il cheratoacantoma.

Nei pazienti trattati con inibitori BRAF, compreso encorafenib, sono stati descritti nuovi melanomi primari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento con encorafenib, è necessario eseguire esami dermatologici ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua interruzione. Lesioni cutanee sospette devono essere trattate mediante escissione dermatologica con valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di nuove lesioni cutanee. Il trattamento con encorafenib deve essere proseguito senza adeguamento della dose.

Tumori maligni non cutanei

A causa del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire lo sviluppo di tumori maligni associati all'attivazione del gene RAS tramite mutazione o altri meccanismi. Nei pazienti trattati con encorafenib, prima dell'inizio, durante e alla fine del trattamento, devono essere eseguiti, in base all'indicazione clinica, esami della regione testa-collo, TAC (tomografia assiale computerizzata) del torace/addome, esami della regione anale e (nelle donne) della regione pelvica, nonché esami emocromocitometrici completi. Nei pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi alla mutazione RAS, occorre valutare l'interruzione definitiva del trattamento con encorafenib. Nei pazienti con tumori precedenti o in atto con mutazione RAS, occorre valutare attentamente i benefici e i rischi prima di somministrare encorafenib.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

L'insorgenza di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di encorafenib in associazione con binimetinib (cfr. «Effetti indesiderati»). I fattori di rischio per la TLS includono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica pregressa, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati e trattati immediatamente in base alle indicazioni cliniche; inoltre, è opportuno prendere in considerazione una somministrazione profilattica di liquidi.

Alterazione delle prove di funzionalità epatica

Durante il trattamento con encorafenib sono stati osservati valori epatici anomali (incluso aumento di AST e ALT) (cfr. «Effetti indesiderati»). I valori epatici devono essere monitorati mensilmente o più frequentemente nei primi 6 mesi di trattamento con encorafenib e successivamente, se clinicamente indicato. Le misure da adottare in caso di alterazione dei valori epatici sono la riduzione della dose e la sospensione o l'interruzione del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché encorafenib viene metabolizzato ed eliminato prevalentemente dal fegato, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a severo può verificarsi un aumento dell'esposizione a encorafenib, che rientra nella variabilità di esposizione osservata tra i pazienti (cfr. «Farmacocinetica»). In assenza di dati clinici, il trattamento con encorafenib non è raccomandato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo.

La somministrazione di encorafenib deve avvenire con cautela nei pazienti con lieve distrubo della funzionalità epatica, con una dose di 300 mg una volta al giorno (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve, si raccomanda inoltre un monitoraggio più attento delle tossicità associate a encorafenib durante la terapia, compresi esami clinici, prove di funzionalità epatica ed esami ECG in base all'indicazione clinica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

La somministrazione di encorafenib a pazienti con disturbo della funzionalità renale severo deve essere effettuata con cautela e sotto stretto monitoraggio. È stato spesso riportato un aumento dei livelli di creatinina durante il trattamento con encorafenib in monoterapia o in associazione con binimetinib o cetuximab. I casi osservati di insufficienza renale, compresi danno renale acuto e insufficienza renale, erano generalmente associati a vomito e disidratazione. Tra gli altri fattori di rischio figuravano il diabete e l'ipertensione. Il livello di creatinina nel sangue deve essere monitorato in base alle indicazioni cliniche. In caso di aumento dei valori della creatinina, è necessario adeguare la dose o interrompere il medicamento (cfr. le indicazioni relative agli «altri effetti indesiderati» nella Tabella 3 in «Posologia/impiego»). Durante il trattamento i pazienti devono assumere una quantità sufficiente di liquidi.

Prolungamento dell'intervallo QTc

Nei pazienti trattati con inibitori BRAF è stato rilevato un prolungamento dell'intervallo QT. Non è stato condotto uno studio mirato sull'intervallo QT per valutare il potenziale di encorafenib in termini di prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»). I pazienti con QTcF superiore a 480 msec o con disfunzione cardiaca sono stati esclusi dagli studi clinici. Non sono disponibili dati sufficienti per escludere un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT correlato all'esposizione. A causa del potenziale rischio di prolungamento dell'intervallo QT, si raccomanda di correggere i valori anomali degli elettroliti sierici, compresi magnesio e potassio, e di controllare i fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie) prima dell'inizio e durante il trattamento.

Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con encorafenib, un mese dopo l'inizio della terapia e successivamente durante il trattamento circa ogni 3 mesi o più frequentemente in caso di indicazione clinica. Il verificarsi di prolungamento dell'intervallo QT può essere gestito riducendo la dose, sospendendo o interrompendo il trattamento, correggendo i valori elettrolitici anomali e tenendo sotto controllo i fattori di rischio (cfr. «Posologia/impiego»).

Interazioni

Effetto di encorafenib su altri medicamenti

Studi in vitro hanno dimostrato che encorafenib è un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4/5, nonché un inibitore tempo-dipendente di CYP3A4. Encorafenib ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 negli epatociti umani primari.

La somministrazione ripetuta di encorafenib 450 mg una volta al giorno e binimetinib 45 mg due volte al giorno a pazienti affetti da melanoma con una singola dose di un cocktail di substrati CYP ha ridotto l'AUC di midazolam (substrato di CYP3A4) dell'82% e la C_max del 74%. Ha ridotto l'AUC dell'omeprazolo (substrato di CYP2C19) del 17% senza alterarne la C_max e ha aumentato l'AUC della caffeina (substrato di CYP1A2) del 27% e la C_max del 13%. Questi risultati indicano una potente induzione del CYP3A4 e una lieve inibizione del CYP1A2 e non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica dei substrati di CYP2C19. A causa dei dati limitati disponibili nelle urine dei pazienti, è improbabile che si verifichi una forte interazione con CYP2C9.

Una singola dose di encorafenib 450 mg e binimetinib 45 mg ha ridotto l'AUC e la C_max del bupropione (substrato di CYP2B6) di ≤25%. La somministrazione ripetuta di encorafenib 450 mg al giorno e binimetinib 45 mg due volte al giorno ha ridotto l'AUC e la C_max del bupropione di ≤26% e aumentato l'AUC del metabolita attivo idrossibupropione del 49%, indicando una lieve induzione del CYP2B6.

L'uso concomitante con substrati di CYP3A4 (come ciclosporina, fentanyl, sirolimus) può causare un aumento della tossicità o una perdita di efficacia (ad es. contraccettivi ormonali) di queste sostanze. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, adeguare la dose di tali substrati in base alle informazioni sul prodotto omologate.

Encorafenib ha mostrato in vitro un'inibizione del CYP2B6. I substrati di CYP2B6 con un indice terapeutico ristretto (come la ciclofosfamide) devono essere utilizzati con cautela.

Encorafenib è un inibitore di UGT1A1 relativamente potente e reversibile. I substrati di UGT1A1 (come atorvastatina, dolutegravir, raltegravir) devono essere utilizzati con cautela.

Quando il substrato di UGT1A1 binimetinib è stato somministrato in associazione con encorafenib, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna differenza nell'esposizione a binimetinib.

Encorafenib è un inibitore di OATP1B1, OATP1B3 e/o BCRP. La somministrazione ripetuta di encorafenib 450 mg una volta al giorno e binimetinib 45 mg due volte al giorno insieme a una dose singola di rosuvastatina (un substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) ha aumentato la C_max della rosuvastatina di 2,7 volte e l'AUC di 1,6 volte, indicando una lieve inibizione dei trasportatori OATP1B1, OAPTP1B3 e/o BCRP. La somministrazione concomitante di encorafenib con substrati di OATP1B1, OATP1B3 o BCRP può determinare un aumento delle concentrazioni.

In vitro, encorafenib ha inibito il trasportatore epatico OCT1, ma è improbabile che questo effetto abbia rilevanza clinica. Sulla base di studi in vitro, encorafenib a concentrazioni cliniche può potenzialmente inibire i trasportatori renali OCT2, OAT1, OAT3.

In caso di uso concomitante di substrati dei trasportatori interessati OCT2 (ad es. metformina), OAT1 e OAT3 (ad es. metotrexato), OATP1B1 e OATP1B3 (ad es. rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, simvastatina) e BCRP (ad es. sulfasalazina) è richiesta cautela.

Effetto di altri medicamenti su encorafenib

Encorafenib è metabolizzato da CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6. In vitro, CYP3A4 è stato identificato come l'enzima principale responsabile della clearance ossidativa totale di encorafenib nei microsomi epatici umani (~83,3%), seguito da CYP2C19 e CYP2D6 (~16,0% e 0,71% rispettivamente).

L'uso di inibitori potenti (posaconazolo) e moderati (diltiazem) in associazione con encorafenib (in dose singola) ha determinato un aumento dell'esposizione totale (AUC rispettivamente 3 e 2 volte superiore) e dell'esposizione massima (C_max superiore del 68,3% e del 44,6% rispettivamente) rispetto alla somministrazione di encorafenib in monoterapia.

A causa dell'aumento dell'esposizione a encorafenib e del potenziale aumento della tossicità, è necessario evitare l'uso di encorafenib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4. Potenti inibitori del CYP3A4 sono, tra gli altri, ritonavir, itraconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo e succo di pompelmo. L'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 deve essere effettuato con cautela. Esempi di inibitori moderati del CYP3A4 sono, tra gli altri, amiodarone, eritromicina, fluconazolo, diltiazem, amprenavir e imatinib.

Nei pazienti in cui si ritiene necessaria la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati, è necessario monitorare attentamente la sicurezza e la tollerabilità di encorafenib.

La somministrazione ripetuta di encorafenib 450 mg una volta al giorno e binimetinib 45 mg due volte al giorno a pazienti affetti da melanoma, insieme a modafinil 400 mg al giorno per sette giorni, un induttore moderato del CYP3A4, ha ridotto l'AUC allo stato stazionario di encorafenib del 24% e la C_max del 20%, rispetto a encorafenib da solo.

L'uso concomitante di encorafenib con un potente induttore del CYP3A4 non è stato studiato nell'ambito di studi clinici; tuttavia, è probabile una riduzione dell'esposizione a encorafenib, che può compromettere l'efficacia. Potenti induttori del CYP3A4 sono, tra gli altri, carbamazepina, rifampicina, fenitoina e iperico. Occorre prendere in considerazione l'uso di sostanze alternative senza o con moderate proprietà di induzione del CYP3A.

Encorafenib è un substrato dei trasportatori della glicoproteina P (P-gp). L' influsso di un inibitore P-pg sulla farmacocinetica di encorafenib non è stato studiato.

Il coinvolgimento di diverse famiglie di trasportatori coinvolti nell'uptake (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 e OATPB1) è stato studiato in vitro utilizzando adeguati inibitori di trasportatori. I dati suggeriscono che i trasportatori dell'uptake epatico non sono coinvolti nella distribuzione di encorafenib negli epatociti umani primari.

Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra encorafenib e cetuximab quando è stata somministrata la dose raccomandata di 300 mg di encorafenib con cetuximab (posologia secondo l'Informazione professionale; 400 mg/m² di dose iniziale, poi 250 mg/m² una volta alla settimana).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con encorafenib e per almeno 1 mese dopo l'assunzione dell'ultima dose. Le donne in età fertile devono essere informate che encorafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (cfr. «Interazioni»). Pertanto, le pazienti devono essere istruite a utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo o alternativo (come un metodo di barriera, ad es. il preservativo) durante il trattamento con encorafenib e per almeno un mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze relative all'uso di encorafenib in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti su animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Encorafenib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se encorafenib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo encorafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se encorafenib o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano o animale, pertanto, non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con encorafenib tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Finora non sono disponibili dati sull'effetto di encorafenib sulla fertilità nell'uomo.

Sulla base dei risultati ottenuti nei ratti maschi, encorafenib può compromettere la fertilità negli uomini in età riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Poiché la rilevanza clinica di questo aspetto non è chiara, i pazienti di sesso maschile devono essere informati del potenziale rischio di compromissione della spermatogenesi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Encorafenib ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Negli studi clinici, alcuni pazienti trattati con encorafenib hanno manifestato disturbi della vista. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o utilizzare macchine se manifestano disturbi della vista o altri effetti collaterali che potrebbero compromettere la loro capacità di svolgere tali attività (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) in associazione con binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata nella popolazione di sicurezza integrata (ISP) di 372 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 e NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E (di seguito denominata ISP Combo 450). Nell'ambito della ISP Combo 450, 274 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600 (in due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e uno studio di Fase III (CMEK162B2301, parte 1) e 98 pazienti hanno ricevuto la combinazione per il trattamento del NSCLC metastatico con mutazione BRAF V600E (in uno studio di Fase II (ARRAY-818-202)) (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Alla dose raccomandata (n = 274), gli effetti indesiderati più comuni (≥25%) nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico trattati con encorafenib in associazione con binimetinib sono stati: affaticamento, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, artralgia e disturbi muscolari/mialgia.

La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione con cetuximab (posologia secondo l'Informazione professionale; 400 mg/m² dose iniziale, poi 250 mg/m² una volta alla settimana) è stata studiata in 216 pazienti con carcinoma di colon e retto metastatico con mutazione BRAF V600E sulla base dello studio di Fase III ARRAY-818-302. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati in questa popolazione (≥25%) sono stati stanchezza, nausea, diarrea, dermatite acneiforme, dolore addominale, artralgia/dolore muscoloscheletrico, appetito ridotto, eruzione cutanea e vomito.

Il tasso di interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali è stato dell'1,9% nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla classificazione sistemica MedDRA e alla frequenza secondo la seguente convenzione:

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000) «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* Termini compositi comprendenti più di un termine preferito (preferred term)

^a include: cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamose della cute e carcinoma a cellule squamose

^b include, ma non è limitato a: orticaria, angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità

^c Include: malattia del nervo facciale, paralisi facciale, paralisi del nervo facciale, paralisi di Bell

^d include, ma non è limitato a: extrasistoli e tachicardia sinusale

^e include: eritema, eritema generalizzato, eritema plantare

^f include: dermatite esfoliativa, esfoliazione cutanea, eruzione cutanea esfoliativa

^g include: mialgia, affaticamento muscolare, lesioni muscolari, crampi muscolari, debolezza muscolare

^h include: disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e

frazione di eiezione anormale

ⁱ include: emorragie in varie sedi, incluse, ma non limitate a: emorragia intracranica, emorragia vaginale, flusso mestruale abbondante, emorragie intermestruali, ematochisia, emottisi, emotorace, emorragie gastrointestinali ed ematuria

^j include, ma non si limita a: embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale, trombosi, flebite, sindrome della vena cava superiore, trombosi della vena mesenterica e trombosi della vena cava

^k include: colite, colite ulcerosa, enterocolite e proctite

^h include: mialgia, debolezza muscolare, crampi muscolari, lesioni muscolari, miopatia e miosite

^m include, ma non si limita a: ritenzione di liquidi, edema periferico ed edema localizzato

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Carcinoma a cellule squamose della cute (cuSCC)

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, il cuSCC, compreso il cheratoacantoma, si è verificato nel 3,0% dei pazienti (11/372). Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento cuSCC (tutti i gradi) è stato di 6,5 mesi (intervallo: da 1,0 a 22,8 mesi).

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, è stato osservato cuSCC, compreso cheratoacantoma, nell'1,4% (3/216) dei pazienti. Il tempo all'insorgenza del primo evento cuSCC (tutti i gradi) è stato in questi 3 pazienti di 0,5, 0,6 e 3,6 mesi).

Nuovo melanoma primario

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, sono comparsi nuovi melanomi primari nell'1,9% (4/216) dei pazienti e sono stati classificati come di grado 2 nello 0,9% (2/216) dei casi e di grado 3 nello 0,9% (2/216) dei casi.

Eventi oculari

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo, il 22,3% dei pazienti (83/372) ha manifestato un distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED). RPED è stato riportato nel 15,6% (58/372) dei pazienti di grado 1 (asintomatico), nel 5,1% (19/372) di grado 2 e nell'1,6% (6/372) di grado 3. La maggior parte di questi eventi è stata descritta come retinopatia (9,5%, 26/274), distacco retinico (6,6%, 18/274), fluido subretinico (6,2%, 17/274), edema maculare (5,1%, 14/274) e corioretinopatia sierosa centrale (3,3%, 9/274) e ha portato all'interruzione del trattamento o ad adeguamenti della dose nel 3,8% dei pazienti (14/372). In generale, il RPED è risultato reversibile. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento RPED (tutti i gradi) è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 0,0 a 17,5 mesi).

L'uveite è stata descritta nel 3,5% dei pazienti (13/372) e riportata nello 0,5% (2/372) di grado 1, nel 2,7% (10/372) di grado 2 e nello 0,3% (1/372) di grado 3. Disturbi della vista, tra cui visione annebbiata e acuità visiva ridotta, si sono manifestati nel 23,1% dei pazienti (86/372). L'uveite e i disturbi della vista sono risultati generalmente reversibili.

Disfunzione ventricolare sinistra (LVD)

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, il 9,4% dei pazienti (35/372) ha manifestato LVD. Eventi di grado 3 si sono manifestati nell'1,3% dei pazienti (5/372). Nel 6,6% dei pazienti (18/274) una LVD ha comportato la sospensione del trattamento o una riduzione della dose; nello 0,8% (3/372) una LVD ha comportato l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti in cui la LVEF è scesa al di sotto del 50%, il tempo mediano alla prima insorgenza di LVD (tutti i gradi) è stato di 5,2 mesi (intervallo: da 0,0 a 25,7 mesi). Il valore medio della LVEF è diminuito del 5,3% nella popolazione Combo 450 (da una media del 63,3% al basale al 58,0%). La LVD è risultata generalmente reversibile dopo una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Emorragie

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450 sono stati registrati eventi emorragici nel 16,7% dei pazienti (62/372). La maggior parte degli eventi è stata classificata come di grado 1 o 2 13,2% (49/372) e nel 3,5% (13/372) come di grado ≥3. In pochi pazienti (2,4% o 9/372) è stata necessaria un'interruzione del trattamento o una riduzione della dose. Nello 0,8% dei pazienti (3/372) gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione del trattamento. Gli eventi emorragici più comuni sono stati ematuria nel 2,7% dei pazienti (10/372), ematochezia nel 2,7% (10/372) ed emorragia rettale nel 2,2% (8/372). In un paziente si è verificata un'emorragia letale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa concomitante di morte. L'1,6% dei pazienti (6/372) ha riportato un'emorragia cerebrale con esito letale in 4 pazienti.

Carcinoma di colon e retto

Sono stati osservati eventi emorragici nel 21,3% (46/216) dei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab; nell'1,4% (3/216) dei pazienti gli eventi erano di grado 3 ed è stato segnalato un caso mortale. Nell'1,9% (4/216) dei pazienti è stata necessaria un'interruzione del trattamento o una riduzione della dose. Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione del trattamento in un paziente (0,5%).

Gli eventi emorragici più comuni sono stati epistassi nel 6,9% (15/216) dei pazienti, ematochezia nel 2,8% (6/216), emorragia rettale nel 2,8% (6/216) ed ematuria nel 2,8% (6/216).

Ipertensione

Melanoma e NSCLC

Nuova insorgenza di pressione arteriosa aumentata o peggioramento dell'ipertensione preesistente sono stati riportati nell'11,0% (41/372) dei pazienti nella ISP Combo 450. Gli eventi indesiderati di ipertensione sono stati riportati come di grado 3 nel 5,1% (19/372) dei pazienti, compresa crisi ipertensiva [0,3% (1/372)]. L'ipertensione ha portato a sospensione del trattamento o adeguamento della dose nel 2,2% dei pazienti. Gli effetti collaterali correlati all'ipertensione hanno richiesto una terapia aggiuntiva nel 7,5% (28/372) dei pazienti.

Tromboembolia venosa (TEV)

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, TEV si è verificata nel 4,8% (18/372) dei pazienti, incluso 1,9% (7/372) dei pazienti che ha sviluppato embolia polmonare. La TEV è stata riportata come di grado 1 o 2 nel 4,0% (15/372) dei pazienti e come di grado 3 o 4 nello 0,8% (3/372) dei pazienti. La TEV ha portato a sospensione del trattamento o adeguamenti della dose nel 1,1% (4/372) dei pazienti e a una terapia aggiuntiva nel 4,6% (17/372) dei pazienti.

Pancreatite

Melanoma

Nella ISP Combo 50 è stato riportato un aumento, per lo più asintomatico, degli enzimi pancreatici. Nel 4,0% dei pazienti (15/372) e nel 7,8% (29/372) è stato riscontrato un aumento dei valori di amilasi e lipasi. Sono stati descritti eventi indesiderati correlati alla pancreatite nello 0,8% dei pazienti (3/372). In tutti e tre i pazienti si sono verificati eventi di grado 3. La pancreatite ha causato la sospensione del trattamento o l'adeguamento della dose nello 0,3% dei pazienti (1/372).

Carcinoma di colon e retto

Nella popolazione trattata con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, un paziente (0,5%) ha manifestato pancreatite di grado 3 con aumento dei livelli di lipasi e amilasi, che ha comportato la sospensione del trattamento.

Reazioni dermatologiche

Eruzione cutanea

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, eruzioni cutanee si sono verificate nel 20,4% (76/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di natura lieve, con eventi di grado 3 o 4 riportati nello 1,1% (4/372) dei pazienti. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione del trattamento nello 0,4% (1/274) dei pazienti e a sospensione del trattamento o adeguamento della dose nel 2,4% (9/372) dei pazienti.

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, il 30,6% (66/216) dei pazienti ha manifestato un'eruzione cutanea. La maggior parte degli eventi è stata di lieve entità, mentre nello 0,5% (1/216) dei pazienti è stato riportato un grado 3. L'eruzione cutanea ha portato alla sospensione del trattamento nello 0,5% (1/216) dei pazienti.

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, la PPES si è verificata nel 5,1% dei pazienti (19/372). Tutti gli eventi indesiderati associati a PPES sono stati classificati di grado 1 (2,7%) o grado 2 (2,4%). Nell'1,1% dei pazienti (4/372) il trattamento è stato sospeso o è stato effettuato un adeguamento della dose.

Carcinoma di colon e retto

Nella popolazione trattata con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, è stata riportata PPES nel 5,1% (11/216) dei pazienti. La maggior parte degli eventi PPES è stata classificata come di grado 1: 3,7% (8/216). Sono stati riportati eventi di grado 2 nello 0,9% (2/216) dei pazienti e di grado 3 nello 0,5% (1/216) dei pazienti. Non è stato necessario sospendere il trattamento, adeguare la dose o interrompere il trattamento.

Dermatite acneiforme

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450 si è manifestata dermatite acneiforme nel 4,0% (15/372) dei pazienti; la dermatite acneiforme è stata riportata con grado 1 o 2 nel 3,8% (14/372) dei pazienti e con grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti e in nessun caso ha portato all'interruzione del trattamento. L'adeguamento della dose è stato riportato nello 0,5% (2/372) dei pazienti.

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, la dermatite acneiforme si è manifestata nel 33,3% (72/216) dei pazienti e nella maggior parte dei casi era di grado 1 [25,5% (55/216)] o di grado 2 [6,9% (15/216)]. È stata riportata una riduzione della dose o la sospensione del trattamento nel 2,3% (5/216) dei pazienti. Non è stato necessario interrompere il trattamento. La dermatite acneiforme è risultata reversibile nel 71% (51/72) dei pazienti.

Fotosensibilità

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, la fotosensibilità è stata osservata nel 4,3% (16/372) dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1-2, con eventi di grado 3 riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti e nessun evento ha portato all'interruzione definitiva del trattamento. La sospensione del trattamento o l'adeguamento della dose sono stati riportati nello 0,3% (1/372) dei pazienti.

Paralisi facciale

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, lo 0,8% (3/372) dei pazienti ha manifestato paralisi facciale, anche di grado 3 nello 0,3% (1/372) dei pazienti. Gli eventi sono stati reversibili e nessuno di essi ha comportato l'interruzione del trattamento. Nello 0,3% (1/372) dei pazienti è stata riportata una sospensione del trattamento o un adeguamento della dose.

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) ematica e rabdomiolisi

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, un aumento della CPK ematica per lo più lieve e asintomatico è stato descritto nel 23,9% (89/372) dei pazienti. La frequenza degli eventi indesiderati di grado 3 o 4 è stata del 5,1% (19/372). Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 0,5 a 26 mesi).

La rabdomiolisi si è manifestata nello 0,4% (1/274) dei pazienti trattati con encorafenib in associazione a binimetinib. In questo paziente è stata osservata rabdomiolisi con concomitante aumento sintomatico della CPK di grado 4.

Disturbo della funzione renale

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450 è stato riscontrato un aumento dei livelli di creatinina ematica, per lo più di grado 1, nel 9,4% (35/372) dei pazienti. La frequenza degli aumenti di grado 3-4 è stata dello 0,8% (3/372). Insufficienza renale, compresa lesione renale acuta e insufficienza renale, è stata descritta nel 3,5% dei pazienti (13/372) trattati con encorafenib e binimetinib; eventi di grado 3 o 4 sono stati osservati nell'1,9% dei pazienti (7/372). I casi di insufficienza renale nel braccio trattato con Combo 450 mg erano generalmente associati a vomito e disidratazione, sebbene in alcuni casi fossero presenti ulteriori fattori aggiuntivi quali diabete, ipertensione e rabdomiolisi. L'insufficienza renale è risultata generalmente reversibile dopo sospensione del trattamento, reidratazione e applicazione di altre misure di supporto generale.

Carcinoma di colon e retto

Nel 2,8% (6/216) dei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab è stato riscontrato un aumento dei livelli di creatinina nel sangue. Ad eccezione di un evento di grado 4, tutti gli eventi sono stati di lieve entità. Gli eventi con insufficienza renale erano di grado 3 o 4 e sono stati riportati nell'1,9% (4/216) dei pazienti come danno renale acuto e nello 0,5% (1/216) come insufficienza renale.

Alterazione delle prove di funzionalità epatica

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450 il 16,4% (61/372) dei pazienti ha presentato un aumento delle transaminasi, di cui il 6,5% (24/372) di grado 3. Nell'11,3% (42/372) dei pazienti si è verificato un aumento della gamma-glutamiltransferasi, di cui il 6,7% (25/372) di grado 3-4.

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, l'incidenza di transaminasi aumentate è stata dell'8,8% (19/216), di grado 3 nell'1,4% (3/216) dei pazienti.

Malattie dell'apparato gastrointestinale

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450 è stata riscontrata diarrea nel 41,7% (155/372) dei pazienti. Nel 3,8% (14/372) di questi pazienti si è verificato un evento di grado 3-4. Nello 0,4% dei pazienti la diarrea ha portato alla sospensione del trattamento, nell'8,1% a un'interruzione del trattamento o a un adeguamento della dose. La stipsi si è verificata nel 24,7% (92/372) dei pazienti ed è stata riportata di grado 1 o 2. Dolori addominali sono stati osservati nel 28,5% (106/372) dei pazienti. Nel 2,2% dei casi (8/372) si è verificato un evento di grado 3. La nausea si è manifestata nel 46,0% (171/372) dei pazienti ed è stata classificata di grado 3 nel 3,0% (11/372) dei casi. Il vomito si è manifestato nel 31,2% (116/372) dei pazienti ed è stato classificato di grado 3 nell'1,9% (7/372) dei casi.

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, è stata osservata diarrea nel 38,4% (83/216) dei pazienti. Nel 2,8% (6/216) di questi pazienti si è verificato un evento di grado 3-4. La diarrea ha portato all'interruzione del trattamento nello 0,5% (1/216) dei pazienti e a una sospensione del trattamento o a un adeguamento della dose nel 3,7% (8/216) dei pazienti.

Dolori addominali sono stati riportati nel 36,6% (79/216) dei pazienti. Nel 5,1% (11/216) di questi pazienti si è verificato un evento di grado 3. La nausea si è manifestata nel 38,0% (82/216) dei pazienti ed è stata classificata come di grado 3 nello 0,5% (1/216) dei pazienti. Il vomito si è manifestato nel 27,3% (59/216) dei pazienti, con un grado 3 riportato nell'1,4% (3/216) dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 18,1% (39/216) dei pazienti ed è stata riportata di grado 1 o 2.

Anemia

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, è stata riscontrata anemia nel 23,1% (86/372) dei pazienti; il 7,0% (26/372) dei pazienti ha presentato eventi di grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia; il 3,2% (12/372) ha richiesto la sospensione del trattamento o l'adeguamento della dose.

Cefalea

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450 si è manifestata cefalea nel 18,8% (70/372) dei pazienti, di cui di grado 3 nel 1,1% (4/372) dei pazienti.

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, il 20,4% (44/216) ha manifestato cefalea di grado 1 o 2.

Stanchezza

Melanoma e NSCLC

Nella ISP Combo 450, il 48,1% (179/372) dei pazienti ha manifestato stanchezza; il 4,3% (16/372) dei pazienti ha presentato un evento di grado 3 o 4.

Carcinoma di colon e retto

Nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab, la stanchezza si è manifestata nel 56,9% (123/216) dei pazienti, incluso di grado 3 nel 7,9% (17/216) dei pazienti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Melanoma e NSCLC

Nella popolazione dei pazienti trattati con ISP Combo 450 (n = 372), 230 pazienti (61,8%) erano di età inferiore a 65 anni, 107 pazienti (28,8%) erano di età compresa tra 65 e 74 anni e 35 pazienti (9,4%) erano di età superiore a 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze relativamente a sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥65) e i pazienti più giovani ad eccezione della diarrea e del prurito, che si sono manifestati più comunemente nei pazienti più anziani.

Nel sottogruppo di pazienti di età ≥75 anni, effetti indesiderati ≥ grado 3

(62,9% vs 47,5%), effetti collaterali (di tutti i gradi) che hanno richiesto una modifica della dose di un medicamento dello studio (60,0% vs. 48,1%) o che hanno portato all'interruzione del trattamento (25,7% vs. 7,4%) sono stati riportati più comunemente rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Gli effetti collaterali più comunemente riportati con una frequenza maggiore nei pazienti di età ≥75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni comprendevano stanchezza, nausea, diarrea, vomito e anemia.

Carcinoma di colon e retto

Tra i pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab (n = 216), 134 pazienti (62%) erano di età < 65 anni, 62 pazienti (28,7%) erano di età compresa tra 65 e 74 anni e 20 pazienti (9,3%) erano di età ≥75 anni. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati, con una frequenza maggiore nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni, sono stati stanchezza, appetito ridotto ed emorragia.

Nella popolazione affetta da carcinoma di colon e retto, a causa del numero molto ridotto di pazienti trattati nel sottogruppo di età ≥75 anni, non è stato possibile rilevare differenze nella frequenza degli eventi indesiderati rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Con una posologia di encorafenib compresa tra 600 mg e 800 mg una volta al giorno, in 3 pazienti su 14 si è verificato un disturbo della funzionalità renale (ipercreatinemia di grado 3). La dose più elevata è stata somministrata a un paziente a seguito di un errore posologico, il quale ha assunto una dose di 600 mg due volte al giorno (dose totale 1200 mg) per un giorno. Gli eventi avversi riportati da questo paziente (tutti di grado 1) sono stati nausea, vomito e visione annebbiata; tutti gli eventi si sono risolti.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva. In caso di posologia eccessiva, il trattamento con encorafenib deve essere sospeso e occorre monitorare la funzionalità renale e gli effetti collaterali. Se necessario, ricorrere a un trattamento sintomatico e a misure di supporto.

Poiché l'encorafenib si lega in misura moderata alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non è probabilmente efficace per il trattamento della posologia eccessiva di encorafenib. Non è noto alcun antidoto per encorafenib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EC03

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteinchinasi.

Meccanismo d'azione

Encorafenib è un inibitore della RAF chinasi altamente selettivo, ATP-competitivo e a basso peso molecolare. La metà della concentrazione massima inibitoria (IC50) di encorafenib nei confronti degli enzimi BRAF V600E, BRAF e CRAF è stata determinata rispettivamente in 0,35, 0,47 e 0,30 nM. L'emivita di dissociazione di encorafenib era > 30 ore ed ha prodotto un'inibizione prolungata di pERK. Encorafenib sopprime la via di segnalazione RAF/MEK/ERK nelle cellule tumorali che esprimono diverse forme mutate di BRAF chinasi (V600E, D e K). Tuttavia, la via di segnalazione RAF/MEK/ERK nelle cellule che esprimono BRAF wild-type non viene inibita.

Farmacodinamica

In particolare, encorafenib inibisce in vitro e in vivo la crescita di cellule di melanoma con mutazione BRAF V600E, D e K e di cellule di carcinoma del colon retto con mutazione BRAF V600E. In vivo, la capacità di encorafenib di inibire pERK e pMEK, nonché la crescita tumorale, è stata valutata su numerosi modelli di xenotrapianto in topi nudi.

Encorafenib in associazione con binimetinib

Encorafenib e binimetinib (un inibitore MEK, cfr. «Meccanismo d'azione/farmacodinamica» nell'Informazione professionale di binimetinib) inibiscono entrambi la via di segnalazione MAPK determinando una maggiore attività antitumorale, rispetto al trattamento con uno dei due principi attivi da solo.

Associazione con cetuximab

Uno dei principali meccanismi di resistenza del CRC con mutazione BRAF ai RAF inibitori è stato identificato nella riattivazione dell'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) evadendo la via di trasduzione del segnale mediata da BRAF. L'associazione di un BRAF inibitore, come encorafenib, e di un agente inibente EGFR, come cetuximab ha mostrato un'aumentata efficacia antitumorale in modelli non clinici.

Elettrofisiologia cardiaca

Nell'analisi di sicurezza degli studi aggregati, l'incidenza di un nuovo prolungamento del QTcF > 500 ms è stata dell'1,1% (4/363) nel gruppo della ISP Combo 450 (n = 372) e del 2,5% (5/203) nel gruppo di pazienti con melanoma in monoterapia con encorafenib. Un prolungamento del QTcF > 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento è stato osservato nel 6,0% (22/364) dei pazienti nella ISP Combo 450 e nel 3,4% (7/204) nel gruppo encorafenib in monoterapia (cfr. «Poslogia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nell'analisi di sicurezza dello studio di Fase III (ARRAY-818-302) nell'indicazione carcinoma di colon e retto, l'incidenza di nuovi eventi di prolungameno del QTcF > 500 ms era del 3,2% (7/216) e il prolungamento del QTcF > 60 ms rispetto ai valori antecedenti al trattamento è stato osservato nel 8,8% (19/216) dei pazienti nel braccio encorafenib + cetuximab (cfr. «Poslogia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600

L'efficacia di encorafenib in associazione a binimetinib è stata valutata in uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, con controllo attivo, in aperto, in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 E o K (Studio CMEK162B2301) determinata utilizzando un test BRAF. I pazienti avevano un melanoma cutaneo confermato istologicamente o un melanoma primario di origine sconosciuta, ma erano esclusi dalla partecipazione allo studio quelli con melanoma uveale o mucosale. Era ammessa una precedente terapia adiuvante e una precedente linea di immunoterapia per il trattamento di una malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica. Non era ammesso un precedente trattamento con inibitori di BRAF/MEK.

I pazienti dello studio sono stati randomizzati a ricevere encorafenib 450 mg per via orale una volta al giorno più binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg per via orale una volta al giorno (Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno (Vem, n = 191). Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di valutazione dell'efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) di Combo 450 rispetto a vemurafenib valutata da un Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC, blinded independent review committee). La PFS valutata dagli sperimentatori (valutazione dello sperimentatore) ha costituito un'analisi di supporto. Altri endpoint secondari nell'ambito della sequenza gerarchica di test (vedere sotto) includevano la PFS con Combo 450 rispetto a Enco 300 e la sopravvivenza globale (OS) con Combo 450 rispetto a vemurafenib.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) e la durata della risposta (DoR,duration of response) valutati dal BIRC e dai test locali erano endpoint secondari aggiuntivi; tuttavia, questi non facevano parte della sequenza gerarchica dei test.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio AJCC (American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b vs. IVM1c) e alle condizioni generali secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1), nonché a una precedente immunoterapia della malattia non resecabile o metastatica (sì vs. no).

L'età mediana dei pazienti era di 56 anni (intervallo 20-89), il 58% era di sesso maschile, il 90% era di origine caucasica e il 72% dei pazienti presentava un performance status ECOG al basale pari a 0. La maggior parte dei pazienti presentava malattia metastatica (95%) ed era in stadio IVM1c (64%); il 27% dei pazienti presentava al basale un elevato livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH, serum lactate dehydrogenase) e il 45% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale e il 3,5% aveva metastasi cerebrali. 27 pazienti (5%) avevano ricevuto in precedenza inibitori dei checkpoint (anti-PD1/PDL1 o ipilimumab); la frequenza era simile tra i tre bracci di studio.

Al momento dell'analisi primaria (data di cut-off: 19 maggio 2016), i risultati di efficacia basati sulla valutazione del BIRC hanno mostrato un'estensione statisticamente significativa della PFS con Combo 450 rispetto a vemurafenib [PFS mediana 14,9 mesi (IC 95% 11,0; 18,5) vs. 7,3 mesi (IC 95% 5,6; 8,2) rispettivamente per i bracci Combo 450 e vemurafenib; HR 0,54 (IC 95% 0,41; 0,71); p-value (test dei ranghi logaritmici stratificato unilaterale) < 0,0001].

I pazienti trattati con Combo 450 hanno evidenziato anche un aumento di altre misure di efficacia rispetto ai pazienti trattati con vemurafenib, tra cui il tasso di risposta globale dopo BIRC [63,0% (IC 95% 55,8; 69,9) vs. 40,3% (IC 95% 33,3; 47,6)] e DoR mediana dopo BIRC [16,6 mesi (IC 95% 12,2; 20,4) vs. 12,3 mesi (IC 95%: 6,9; 16,9)].

I pazienti trattati con Combo 450 presentavano anche una PFS mediana più lunga dopo BIRC rispetto ai pazienti trattati con encorafenib in monoterapia [PFS mediana 14,9 vs. 9,6 mesi; HR 0,75 (IC 95% 0,56; 1,00); p-value (test dei ranghi logaritmici stratificato unilaterale) = 0,0256]. A causa della sequenza gerarchica dei test e poiché il confronto della PFS tra Combo 450 e la monoterapia con encorafenib non ha raggiunto la significatività statistica, tutti i confronti successivi sono di natura descrittiva.

Un'analisi ad interim della OS dello studio CMEK162B2301 (data di cut-off: 07 novembre 2017) ha mostrato un miglioramento della OS per Combo 450 rispetto a vemurafenib con una riduzione stimata del 39% del rischio di morte per i pazienti trattati con Combo 450 rispetto a quelli trattati con vemurafenib [HR 0,61 (IC 95% 0,47; 0,79)], con valori mediani di OS di 33,6 mesi (IC 95% 24,4; 39,2) e 16,9 mesi (IC 95% 14,0; 24,5). Le stime dei tassi di OS a 12 e 24 mesi sono state: 75,5% (IC 95% 68,8; 81,0) e 57,6% (IC 95% 50,3; 64,3) per Combo 450; 63,1% (IC 95% 55,7; 69,6) e 43,2% (IC 95% 35,9; 50,2) per vemurafenib.

Una percentuale simile di pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto una terapia di follow-up con inibitori del checkpoint, principalmente pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab (34,4% braccio Combo 450, 36,1% braccio encorafenib, 39,8% braccio vemurafenib).

L'analisi finale della OS dello studio CMEK162B2301 (data di cut-off: 31 marzo 2023) è stata coerente con i risultati dell'analisi ad interim [HR 0,67 (IC 95%: 0,53; 0,84) con una sopravvivenza globale mediana di 33,6 mesi (IC 95%: 24,4; 39,2) rispetto a 16,9 mesi (IC 95%: 14,0; 24,5)]; il numero di eventi alla data di cut-off era del 72,4% nel braccio Combo 450 e del 77% nel braccio vemurafenib. I pazienti nel braccio encorafenib hanno raggiunto una sopravvivenza globale mediana di 23,5 mesi (IC 95%: 19,6; 33,6) al momento dell'analisi finale della OS; il numero di eventi alla data di cut-off era del 64,4%.

Carcinoma di colon e retto metastatico con mutazione BRAF V600E – Studio ARRAY-818-302

Encorafenib in associazione con cetuximab è stato valutato in uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, multicentrico (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Nello studio sono stati inclusi pazienti affetti da carcinoma di colon e retto metastatico con mutazione BRAF V600E in progressione dopo 1 o 2 precedenti terapie. I pazienti inclusi erano eleggibili al trattamento con cetuximab secondo quanto approvato localmente rispetto allo status di RAS del tumore. Non erano ammessi precedenti trattamenti con inibitori di RAF, MEK o EGFR. La randomizzazione è stata stratificata in base al performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), precedente terapia a base di irinotecan e origine di cetuximab.

I pazienti, per un totale di 665, sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere encorafenib 300 mg una volta al giorno per via orale in associazione con cetuximab alla posologia indicata nella relativa Informazione professionale (n=220) oppure encorafenib 300 mg una volta al giorno per via orale in associazione con binimetinib 45 mg due volte al giorno per via orale e cetuximab alla dose indicata nella relativa Informazione professionale (dose iniziale di 400 mg/m², poi 250 mg/m² una volta alla settimana)(n=224) oppure una terapia di controllo (irinotecan più cetuximab o irinotecan/5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI) più cetuximab, n=221). Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile.

Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), secondo la valutazione di un comitato di revisioneindipendente in cieco (BIRC), confrontando encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab rispetto al trattamento di controllo. Altri parametri di efficacia sono descritti nella Tabella 4 sotto riportata.

L'età mediana dei pazienti era di 61 anni (intervallo 26-91), il 47% era di sesso maschile e l'83% apparteneva al gruppo etnico bianco. Il 51% dei pazienti presentava al basale un perfomance status secondo ECOG=0 ed il 51% aveva ricevuto un precedente trattamento con irinotecan. Il 46,8% dei pazienti aveva almeno 3 organi con coinvolgimento tumorale al basale.

La durata mediana di esposizione era di 3,2 mesi nei pazienti trattati con encorafenib 300 mg in associazione a cetuximab e di 1,4 mesi nei pazienti trattati con irinotecan/cetuximab o FOLFIRI/cetuximab (braccio di controllo). Nei pazienti trattati con l'associazione di encorafenib 300 mg e cetuximab, l'intensità di dose relativa mediana (RDI, relative dose intensity) era pari al 98% per encorafenib e al 93,5% per cetuximab. Nel braccio di controllo, la RDI mediana era del 85,4% per cetuximab, 75,7% per irinotecan e, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto acido folinico e 5-FU, la RDI mediana era del 75,2% e del 75% rispettivamente.

Encorafenib 300 mg in associazione con cetuximab ha determinato un miglioramento statisticamente significativo in termini di OS, ORR e PFS rispetto alla terapia di controllo. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 4.

I risultati di efficacia basati sulla valutazione dello sperimentatore erano coerenti con la valutazione centrale indipendente.

Tabella 4: Studio ARRAY-818-302: risultati relativi all'efficacia

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; HR = Hazard ratio;

ORR = tasso di risposta globale; OS = sopravvivenza globale; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile, DCR: tasso di controllo di malattia (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD si applica ai pazienti solo in caso di malattia non misurabile che non ha raggiunto CR o ha avuto PD)

^a Studio randomizzato di Fase III, analisi Full Set

^b Stratificato alla randomizzazione secondo ECOG PS, origine di cetuximab e precedente uso di irinotecan

^c IC ripetuto derivato usando i parametri Lan DeMets O'Brien-Fleming associati alla frazione di informazione nell'analisi ad interim

^d 1-coda

^e Tra i primi 331 pazienti randomizzati

^f Metodo di Clopper-Pearson

^g Test di Cochran-Mantel-Haenszel

^h p-value nominale

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione BRAF V600E - Studio ARRAY-818-202

La sicurezza e l'efficacia di encorafenib in associazione a binimetinib sono state studiate in uno studio di Fase II, in aperto, multicentrico, non comparativo (Studio ARRAY-818-202, PHAROS). Era richiesto che i pazienti avessero un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico istologicamente confermato con mutazione BRAF V600E, ECOG performance status pari a 0 o 1 e malattia misurabile. I pazienti avevano ricevuto 0 o 1 linea precedente di terapia sistemica in ambito metastatico. Non era ammesso l'uso precedente di inibitori di BRAF o MEK.

I pazienti sono stati arruolati in base alla determinazione della mutazione BRAF V600E nel tessuto tumorale o nel sangue (ad es. test genetico sul ctDNA) mediante un'analisi di laboratorio locale. La conferma centrale dello stato di mutazione BRAF V600E (cioè, qualsiasi variante breve con effetto proteico V600E) è stata eseguita su tessuto tumorale d'archivio o fresco raccolto all'arruolamento e ha utilizzato il saggio FoundationOne CDx - F1CDx (tessuto). La sensibilità analitica è stata valutata attraverso lo studio del limite di rilevabilità (Limit of Detection, LoD) per F1CDx utilizzando il metodo del tasso di successo (definito come il livello più basso con rilevamento ≥95%) valutando la frequenza allelica delle varianti (VAF) per le varianti brevi. Per F1CDx, il LoD mediano per le sostituzioni è stato determinato al 3,2% di VAF.

È stato arruolato nello studio un totale di 98 pazienti, trattati con encorafenib 450 mg per via orale una volta al giorno e binimetinib 45 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) ed è stato valutato secondo RECIST v1.1 tramite una revisione radiologica indipendente (IRR). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (DoR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la PFS e la OS. I risultati dell'analisi primaria con un tempo di follow-up mediano per la PFS per IRR di 18,2 mesi per i pazienti naïve al trattamento e di 12,8 mesi per quelli precedentemente trattati sono elencati di seguito.

Dei 98 pazienti arruolati in questo studio, 59 (60,2%) erano naïve al trattamento. L'età media dei pazienti era di 70 anni (47-86), il 53% era di sesso femminile, l'88% era bianco e il 30% non aveva mai fumato. Il 74% aveva un ECOG performance status di 1 al basale (un PS 1 al basale era presente nel 67,8% dei partecipanti nella popolazione naïve al trattamento e nell'82,1% nella popolazione precedentemente trattata). Tutti i pazienti presentavano una malattia metastatica, di cui l'8% aveva metastasi cerebrali al basale e il 97% aveva un adenocarcinoma.

Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana dell'esposizione era di 15,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento e di 5,4 mesi nei pazienti precedentemente trattati. Nella popolazione globale, l'intensità relativa mediana della dose (RDI) era del 99,2% per encorafenib e del 95,4% per binimetinib.

Al momento dell'analisi primaria, l'endpoint primario dell'ORR valutato in base all'IRR nella popolazione naïve al trattamento era del 74,6% (IC 95%: 61,6, 85,0), comprese 9 (15,3%) CR (complete response) e 35 (59,3%) PR (partial response). Il limite inferiore dell'IC al 95% dell'ORR era > 39% e soddisfaceva l'endpoint primario definito nel protocollo.

L'ORR secondo l'IRR nella popolazione precedentemente trattata è stato del 46,2% (IC 95%: 30,1, 62,8), comprese 4 (10,3%) CR e 14 (35,9%) PR.

I risultati aggiornati con un ulteriore follow-up di 10 mesi (durata mediana dell'esposizione di 16,3 mesi nei pazienti naïve al trattamento e di 5,5 mesi nei pazienti precedentemente trattati) sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5: Studio ARRAY-818-202: risultati di efficacia

* I risultati di un'analisi di sensibilità che considera una nuova terapia antitumorale come un evento in aggiunta alla progressione e alla morte sono 23,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento di prima linea (14,8; NE) e 12,0 mesi (6,3; NE) nei pazienti precedentemente trattati.

N = numero di pazienti; ORR = tasso di risposta oggettiva; IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; PR = risposta parziale; DoR = durata della risposta; IRR: revisione radiologica indipendente; NE = non stimabile;

Farmacocinetica

La farmacocinetica di encorafenib è stata studiata in volontari sani e in pazienti con tumori solidi.

Assorbimento

Dopo l'assunzione, encorafenib viene rapidamente assorbito con una T_max mediana da 1,5 a 2 ore. A seguito della somministrazione orale di una singola dose di 100 mg [¹⁴C] di encorafenib, nei soggetti sani è stato assorbito almeno l'86% della dose di encorafenib. La somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione della concentrazione massima di encorafenib (C_max) del 36%, mentre l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) è rimasta invariata. Uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani ha indicato che l'estensione dell'esposizione a encorafenib non è alterata in presenza di un agente gastrico che modifica il pH (rabeprazolo).

Distribuzione

Encorafenib è moderatamente legato (86,1%) alle proteine plasmatiche umane in vitro. In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib [¹⁴C] in soggetti sani, il rapporto di concentrazione sangue-plasma medio (SD) è 0,58 (0,02) e il volume medio (CV%) apparente di distribuzione (Vz/F) di encorafenib è 226 l (32,7%).

Metabolismo

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib [¹⁴C] in soggetti sani, il metabolismo è risultato essere la via principale di clearance per encorafenib (circa l'88% della dose radioattiva recuperata). Encorafenib è stato principalmente metabolizzato tramite N-dealchilazione. Altre rilevanti vie metaboliche coinvolte erano l'idrossilazione, l'idrolisi del carbammato, la glucuronidazione indiretta e la formazione di coniugati del glucosio.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di encorafenib [¹⁴C] in soggetti sani, la radioattività è stata eliminata in parti uguali sia nelle feci sia nelle urine (media del 47,2%). Nelle urine, l'1,8% della radioattività è stato escreto come encorafenib immutato, mentre nelle feci la percentuale è stata del 5%. La clearance (CL/F) media (CV%) di encorafenib era 27,9 l/h (9,15%). L'emivita terminale mediana (intervallo) di encorafenib (T_1/2) è stata di 6,32 ore (da 3,74 a 8,09 ore).

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di encorafenib si è dimostrata approssimativamente dose-lineare dopo dosi singole e multiple. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, sono state raggiunte condizioni di stato stazionario entro 15 giorni. La percentuale di accumulo di circa 0,5 è probabilmente dovuta all'autoinduzione del CYP3A4. La variabilità inter-individuale (CV%) dell'AUC varia dal 12,3% al 68,9%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età è risultata essere una covariata significativa del volume di distribuzione di encorafenib, ma con un'elevata variabilità. Data la piccola entità di questi cambiamenti e l'elevata variabilità, è improbabile che questi siano clinicamente significativi e non sono necessari adeguamenti della dose per i pazienti anziani.

Non sono disponibili dati clinici per la popolazione pediatrica.

Genere

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il genere non è risultato essere una covariata significativa del modello per la clearance o il volume di distribuzione. Di conseguenza, non sono attesi cambiamenti significativi nell'esposizione a encorafenib in base al genere.

Peso corporeo

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è risultato essere una covariata significativa del modello per la clearance o il volume di distribuzione. Tuttavia, data la piccola entità di variazione della clearance e l'elevata variabilità nel volume di distribuzione previsto nel modello, è improbabile che il peso abbia un'influenza clinicamente rilevante sull'esposizione a encorafenib negli adulti.

Appartenenza etnica

Per quanto riguarda la PK di encorafenib, non esistono differenze clinicamente rilevanti tra pazienti asiatici e non asiatici. Non sono disponibili dati sufficienti per valutare le potenziali differenze nell'esposizione a encorafenib in altre etnie o gruppi.

Disturbi della funzionalità epatica

I risultati di uno studio clinico specifico mostrano un'esposizione a encorafenib superiore del 25% nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) rispetto a quelli con funzionalità epatica normale. Ciò si traduce in un aumento del 55% dell'esposizione a encorafenib non legato. La farmacocinetica di encorafenib non è stata valutata clinicamente in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh classe B) o severo (Child-Pugh classe C). Poiché encorafenib è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato, i pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderata a severa possono avere incrementi più elevati nell'esposizione rispetto ai pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o severo (cfr. «Poslogia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Encorafenib è eliminato a livello renale in misura minima. Non sono stati condotti studi clinici formali per valutare l'effetto di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di encorafenib.

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata una chiara tendenza della CL/F di encorafenib in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (eGFR da 60 a 90 ml/min/1,73 m²) o moderato (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve e moderato è stata prevista una lieve diminuzione nella CL/F (≤5%), che è improbabile sia clinicamente rilevante. La farmacocinetica di encorafenib non è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità renale severo.

Pazienti anziani

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione di encorafenib in associazione a binimetinib, la farmacocinetica di encorafenib è analoga nei pazienti anziani e in quelli più giovani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di encorafenib non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità della durata di 4 e 13 settimane condotti sui ratti sono stati riscontrati segni clinici, ridotto peso corporeo, ridotto peso degli epididimi e della prostata e alterazioni microscopiche dei testicoli, degli epididimi, dello stomaco e della pelle. Parziale reversibilità di questi risultati è stata osservata dopo un periodo di recupero di 4 settimane. Non è stato possibile stabilire un NOAEL (no observed adverse effect level) per lo studio di 4 settimane. Il NOAEL determinato nello studio di 13 settimane era superiore di 10 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo.

Negli studi di tossicità della durata di 4 e 13 settimane condotti su scimmie sono stati osservati episodi isolati/sporadici di vomito e diarrea, nonché lesioni oculari, a livelli di esposizione leggermente superiori a quelli terapeutici nell'uomo. Le lesioni oculari erano parzialmente reversibili e consistevano in una separazione o distacco nella retina tra i bastoncelli esterni e lo strato dei coni e l'epitelio pigmentato retinico nella macula centrale a livello della fovea. Questa osservazione era simile alle alterazioni descritte nell'uomo come corioretinopatia sierosa centrale o retinopatia sierosa centrale.

Mutagenicità

Encorafenib non ha mostrato genotossicità nei seguenti sistemi di test: in vitro nel test di mutazione batterica fino a una concentrazione di 5000 µg/piastra (con e senza attivazione metabolica), nel test di aberrazione cromosomica in vitro con linfociti umani fino a 400 µg/ml (senza attivazione metabolica) o fino a 550 µg/ml (con attivazione metabolica) e nel test del micronucleo in vivo nel ratto fino a una dose orale di 2000 mg/kg.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con encorafenib. Nello studio di tossicità della durata di 13 settimane condotto sui ratti l'uso di encorafenib alla dose di 6 mg/kg/die (più di 5 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo) ha determinato una riduzione del peso dei testicoli e dell'epididimo con degenerazione tubulare e oligo- o aspermia. Dopo una pausa del trattamento di quattro settimane, è stata riscontrata una reversibilità parziale al livello posologico più elevato (60 mg/kg/die).

Nello studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, encorafenib a una posologia orale di 20 mg/kg/die ha indotto tossicità fetale con riduzione del peso fetale e ritardo nello sviluppo scheletrico. A nessun livello posologico sono stati riscontrati segni di embrioletalità o teratogenicità.

Nello studio sullo sviluppo embrio-fetale nei conigli, encorafenib a una posologia orale di 75 mg/kg/die ha indotto tossicità fetale con riduzione del peso fetale e alterazioni transitorie nello sviluppo scheletrico. In alcuni feti è stata riscontrata una dilatazione dell'arco aortico superiore rispetto ai dati storici di controllo.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Encorafenib è risultato fototossico in vitro nel test 3T3-NRU (Neutral Red Uptake). Encorafenib non è risultato sensibilizzante nel test di sensibilizzazione in vivo sui topi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66795 (Swissmedic)

Confezioni

Braftovi 50 mg capsule rigide

Confezione blister in poliammide/alluminio/PVC-alluminio con 4 capsule.

Ogni confezione contiene 28 o 112 capsule rigide. (A)

Braftovi 75 mg capsule rigide

Confezione blister in poliammide/alluminio/PVC-alluminio con 6 capsule.

Ogni confezione contiene 42 o 168 capsule rigide. (A)

Titolare dell’omologazione

Pierre Fabre Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Giugno 2026