Estrofem® 1 mg N/2 mg N
Novo Nordisk Pharma AG
Composizione
Estrofem 1 mg N
Principi attivi
Estradiolum.
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Hydroxypropylcellulosum, Talcum, Magnesii stearas.
Film
Compressa rossa rivestita con film: Hypromellosum, Talcum, Propylenglycolum, Color: Titanii dioxidum (E171) e Ferrum oxydatum rubrum (E172).
Estrofem 2 mg N
Principi attivi
Estradiolum.
Sostanze ausiliarie
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Hydroxypropylcellulosum, Talcum, Magnesii stearas.
Film
Compressa blu rivestita con film: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum 400, Color: Titanii dioxidum (E171) e Indigocarmin (E132).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film
Estrofem 1 mg N
Le compresse rivestite con film sono rosse, rotonde con diametro di 6 mm. Le compresse presentano la scritta NOVO 282.
Ogni confezione-calendario di Estrofem 1 mg N contiene: 28 compresse rosse da 1 mg di Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum).
Estrofem 2 mg N
Le compresse rivestite con film sono blu, rotonde con diametro di 6 mm. Le compresse presentano la scritta NOVO 280.
Ogni confezione-calendario di Estrofem 2 mg N contiene: 28 compresse blu da 2 mg di Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni come vampate di calore, disturbi del sonno, disturbi urogenitali e sbalzi di umore associati a tali disturbi a seguito di menopausa naturale o indotta chirurgicamente. In pazienti senza sintomatologia vasomotoria, il preparato non elimina sbalzi d'umore né stati depressivi. Le pazienti che manifestano solo disturbi urogenitali senza presentare in concomitanza altre carenze di estrogeni che richiedono un trattamento devono essere trattate con terapia estrogenica topica evitando una TOS sistemica.
·Prevenzione e ritardo dell'osteoporosi indotta da carenza di estrogeni in donne in post-menopausa ad alto rischio di fratture che non possono essere trattate con altri medicamenti omologati per la prevenzione dell'osteoporosi, o in donne che al contempo soffrono di sintomi di carenza di estrogeni che richiedono un trattamento.
Estrofem N è particolarmente indicato in donne isterectomizzate che pertanto non richiedono una terapia combinata estro-progestinica (vedi «Posologia/impiego»).
L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.
Posologia/Impiego
Estrofem N è un monopreparato di estrogeni per la terapia ormonale sostitutiva (TOS).
Per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi menopausali, deve essere utilizzata la dose minima efficace per la durata più breve possibile (vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali»).
Estrofem N non deve essere somministrato a donne non isterectomizzate se non in combinazione con un'appropriata terapia progestinica per almeno 12 giorni di ogni ciclo. Il tipo e la dose di progestinico devono garantire una sufficiente inibizione della proliferazione endometriale indotta dagli estrogeni.
Non è consigliabile somministrare un progestinico alle donne isterectomizzate, a meno che non sussista una precedente diagnosi di endometriosi.
1 compressa di Estrofem N de essere assunta per via orale ogni giorno secondo la confezione calendario.
Avvio della terapia
Le donne con amenorrea e che non sono sottoposte a TOS o le donne che passano da un'altra preparazione estrogenica in monopreparato o da una preparazione combinata continua, possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno.
Le donne che passano da una TOS sequenziale, devono iniziare il trattamento con Estrofem N al 5° giorno di mestruazione.
Nella maggior parte delle donne, la scomparsa dei sintomi della menopausa si ottiene durante le prime settimane di trattamento. La scelta della dose di 2 mg è indicata se i sintomi sotto 1 mg non sono stati controllati in modo soddisfacente dopo 3 mesi di trattamento.
La prevenzione della perdita di densità minerale ossea si ottiene solitamente con 1 mg-2 mg di estradiolo al giorno. Dose più elevate non sono quindi consuete per la profilassi a lungo termine dell'osteoporosi. Se Estrofem N viene utilizzato per la profilassi dell'osteoporosi post-menopausale, deve essere garantito un sufficiente apporto di calcio.
Assunzione dimenticata
Se viene dimenticata l'assunzione, è importante assumere il medicamento il prima possibile. Qualora però siano trascorse più di 12 ore dall'ora dell'assunzione prevista, è necessario evitare di assumere la dose dimenticata e proseguire con la successiva dose prevista all'ora di assunzione abituale.
Se la dose viene dimenticata, la probabilità che si verifichino perdite mestruali e spotting può aumentare.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziane
Non sono disponibili dati che suggeriscono la necessità di un adeguamento della dose nelle pazienti anziane.
Bambine e adolescenti
Estrofem N non è indicato in questo gruppo di età.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Estrofem N non è stato studiato in pazienti con patologie renali e non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Estrofem N non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Estrofem N è controindicato in donne con gravi patologie epatiche.
Controindicazioni
·Monoterapia in donne non isterectomizzate
·carcinoma mammario pregresso o in atto o sospetto di carcinoma mammario
·tumori maligni dipendenti dagli ormoni sessuali pregressi o in atto o relativo sospetto (p.es. cancro endometriale)
·iperplasia endometriale non trattata
·sanguinamento genitale di natura non chiara
·tumori epatici benigni o maligni pregressi o in atto
·patologie epatiche acute o croniche con transaminasi elevate
·malattie tromboemboliche venose pregresse o in atto (p.es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
·malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (p.es. angina pectoris, infarto miocardico, ictus)
·esistenza di fattori di rischio
·per lo sviluppo di malattie tromboemboliche venose o arteriose come la trombofilia nota (p.es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina) (vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali»)
·porfiria
·gravidanza, allattamento
·ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie
Avvertenze e misure precauzionali
Esami medici
Ogni TOS deve essere preceduta da un esame clinico generale e da un esame ginecologico approfondito (compresa la visita senologica), che devono essere ripetuti almeno una volta all'anno. Anche l'anamnesi personale e familiare deve essere presa in considerazione. Il tipo e la frequenza dei controlli devono essere basati sulla situazione di rischio individuale della paziente. Prima di ogni terapia, occorre ponderare attentamente il rapporto rischio/beneficio per ogni singola paziente. Si deve utilizzare sempre la più bassa dose efficace per la durata della terapia più breve possibile. La sostituzione ormonale deve essere continuata solo fintanto che il beneficio supera il rischio per la singola paziente.
Motivi per l'interruzione immediata della terapia
La terapia deve essere interrotta in caso di controindicazione e nelle seguenti situazioni:
·sintomi o sospetto di un evento tromboembolico venoso o arterioso, tra cui:
·prima comparsa di mal di testa di tipo emicranico o aumento della frequenza di mal di testa insolitamente forti
·improvvisa perdita parziale o totale dell'acuità visiva
·improvvisi disturbi dell'udito
·aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevante
·ittero, epatite o peggioramento della funzionalità epatica
·crescita riconoscibile di miomi
·aumento delle crisi epilettiche
·gravidanza
Circostanze che richiedono un monitoraggio particolare
Se i seguenti disturbi sono presenti, si sono verificati da poco e/o sono peggiorati durante la gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Bisogna tenere presente che questi disturbi potrebbero peggiorare o presentarsi nuovamente durante il trattamento con Estrofem N:
·fattori di rischio per tumori dipendenti dagli ormoni sessuali, p.es. insorgenza di carcinoma mammario in una parente di 1 grado
·alterazioni benigne del seno
·anamnesi di iperplasia endometriale (vedi di seguito)
·leiomioma o endometriosi
·fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi di seguito)
·emicrania o (forte) mal di testa
·ipertensione
·diabete mellito con o senza interessamento vascolare
·disturbi del metabolismo dei grassi
·patologie epatiche (p.es. adenoma epatico)
·colelitiasi
·asma
·epilessia
·lupus eritematoso sistemico
·otosclerosi
In caso di peggioramento o di prima comparsa delle seguenti situazioni o fattori di rischio, occorre riesaminare l'analisi beneficio/rischio individuale e, se necessario, interrompere la terapia.
Malattie tumorali
Cancro al seno
Studi randomizzati controllati e studi epidemiologici hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che hanno usato una TOS per diversi anni.
Il rischio è particolarmente elevato se la durata della terapia supera i 5 anni. In una meta-analisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano usato una TOS per 5 o più anni è risultato di 1,35 (IC 95% 1,21-1,49). In singoli studi si è però osservato un aumento del rischio già dopo una terapia di durata inferiore (1-4 anni), con aumento del rischio generalmente più alto in caso di terapia combinata estrogeno-progestinica rispetto alla monoterapia estrogenica.
Pertanto, prima di iniziare una TOS e poi annualmente durante il trattamento, tutte le donne devono sottoporsi a visite mediche senologiche ed eseguire autopalpazioni mensili. Le utilizzatrici devono essere informate su quali cambiamenti del seno devono riferire al proprio medico. A seconda dell'età e dei fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia.
Due ampie meta-analisi di studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di sviluppare il cancro al seno aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo l'interruzione della TOS, con il tempo fino al ritorno al rischio di base correlato all'età dipendente dalla durata del precedente utilizzo della TOS. In caso di durata di utilizzo superiore ai 5 anni, il rischio può restare elevato ancora per 10 o più anni dopo la sospensione.
Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo usando una TOS combinata con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA), ha evidenziato dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni un aumento di carcinoma mammario invasivo nel gruppo estrogeno/progestinico rispetto al gruppo con placebo. Il rischio relativo (RR) era di 1,24 (IC 95% 1,02-1,50). Per contro, per la monoterapia estrogenica il rischio non è risultato aumentato (RR 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).
Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso dello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne ha ricevuto una TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, mentre le altre donne non sono mai state trattate con la TOS. 9'364 casi di cancro al seno invasivo e 637 decessi per cancro al seno sono stati registrati dopo un periodo medio di osservazione rispettivamente di 2,6 e 4,1 anni. Le donne che utilizzavano una TOS al momento dell'inclusione nello studio hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (1,66 [IC 95% 1,58-1,75]) e, probabilmente in misura minore, di mortalità per cancro al seno (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) rispetto alle donne che non avevano mai usato una TOS.
Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinica (2,00 [IC 95% 1,88-2,12]). Il rischio relativo per la monoterapia estrogenica era di 1,30 [IC 95% 1,21-1,40].
I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per differenti dosaggi e vie di somministrazione e per la terapia continua e per quella sequenziale. Per tutti i tipi di TOS, il rischio è aumentato con l'aumentare della durata di utilizzo.
La TOS, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, che in alcuni casi può interferire con la rilevazione radiologica del carcinoma mammario.
Iperplasia endometriale e cancro endometriale
In donne non isterectomizzate, il rischio di iperplasia e di cancro endometriale risulta aumentato in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. Il rischio sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose degli estrogeni. Il rischio maggiore sembra essere associato a un uso prolungato. Nelle donne che non ricevono la TOS, il numero di carcinomi endometriali diagnosticati tra i 50 e i 65 anni è stimato in 5 casi ogni 1'000 donne. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, questo rischio aumenta di un fattore da 2 a 12 nelle utilizzatrici di estrogeni in monoterapia, rispetto alle non utilizzatrici. Dopo l'interruzione della terapia, il rischio potrebbe restare elevato per almeno 10 anni.
Aggiungendo un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo, tale rischio viene notevolmente ridotto.
Non è stata studiata la sicurezza sull'endometrio, dopo aggiunta di progestinico, per dosi orali >2 mg di estradiolo.
L'esposizione alla monoterapia estrogenica può portare a trasformazione premaligna o maligna di focolai di endometriosi residui. Nelle pazienti sottoposte ad isterectomia a causa di endometriosi, si deve prendere in considerazione la combinazione della terapia estrogenica con un progestinico nel caso vi sia un sospetto di endometriosi residua.
Cancro dell'ovaio
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un cancro epiteliale dell'ovaio. Il rischio aumentato è stato riscontrato sia per la monoterapia estrogenica che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo dopo uso a lungo termine (cioè almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (su un totale di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha riscontrato tale correlazione con la durata d'utilizzo.
Nello studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo WHI è emerso un aumento statisticamente non significativo del rischio (HR 1,41; IC 95% 0,75-2,66).
Poiché il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro al seno, l'aumento assoluto del rischio è basso nelle donne che usano o hanno recentemente usato la TOS.
Tumori epatici
In rari casi, dopo l'uso di principi attivi ormonali come quelli contenuti in Estrofem N, sono state osservate alterazioni benigne, ancora più raramente maligne, del fegato che in singoli casi hanno portato a sanguinamenti intra-addominali potenzialmente letali. In caso di forti dolori addominali, ingrossamento del fegato o segni di sanguinamento intra-addominale, la diagnosi differenziale deve comprendere un tumore epatico e deve essere avviata una terapia appropriata.
Malattie tromboemboliche
Malattia coronarica (CHD)
La TOS non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari. Ampi studi clinici non hanno mostrato effetti favorevoli nella profilassi primaria (studio WHI) o nella profilassi secondaria (studio HERS-II) delle malattie cardiovascolari.
Lo studio WHI ha mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (rischio relativo [RR] 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto 6 casi per 10'000 persone-anno) rispetto al placebo in più di 8'000 donne anziane in post-menopausa (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto una terapia di sostituzione ormonale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5,2 anni. Il rischio più elevato si è registrato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,81 [IC 95% 1,09-3,01]). Con l'aumento della distanza dalla menopausa il rischio è aumentato (menopausa <10 anni, RR 0,89; menopausa 10-19 anni, RR 1,22; menopausa ≥20 anni, RR 1,71).
Nel braccio di monoterapia estrogenica non è stato osservato alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]).
Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, controllato con placebo e randomizzato non ha mostrato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in più di 1'300 donne in post-menopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione 67 anni, DS 7 anni) che hanno ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e con MPA rispettivamente per una media di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo era lo 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Il rischio più elevato si è registrato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).
Nelle donne che hanno già fattori di rischio di eventi cardiovascolari, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Sono disponibili solo dati limitati sull'inizio della TOS a un'età relativamente precoce (p.es. prima dei 55 anni). Questi dati suggeriscono che l'aumento dei rischi cardiovascolari della TOS potrebbe essere inferiore in pazienti più giovani a breve distanza temporale dalla menopausa rispetto alla popolazione (tendenzialmente più anziana) esaminata in tali studi.
Ictus ischemico
In un sottogruppo dello studio WHI, n=10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con la monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/giorno) o con placebo. Il periodo medio di osservazione era di 6,8 anni. La TOS ha mostrato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari (RR 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]). Tale aumento del rischio è stato osservato dopo il primo anno di trattamento e si è mantenuto per tutta la durata dello stesso. Il rischio relativo è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché tuttavia il rischio di base dell'ictus è altamente correlato all'età, nelle donne in terapia con la TOS il rischio complessivo aumenta con l'età.
Tromboembolia venosa (TEV)
La TOS è associata ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi (p.es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Due studi randomizzati controllati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno mostrato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che hanno usato la TOS rispetto alle donne che non avevano mai ricevuto tale terapia.
In particolare, lo studio WHI ha mostrato un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne trattate con la TOS è stato di 8 casi per 10'000 persone-anno (15 vs 7), il rischio relativo di 2,13 (IC 95% 1,39-3,25).
L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia con una TOS e risultava assente nelle donne che l'avevano usata in precedenza. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.
Anche nel braccio della monoterapia estrogenica dello studio WHI, il rischio di tromboembolia venosa era tendenzialmente elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era di 1,47 [IC 95% 0,87-2,47], quello di embolia polmonare 1,34 [IC 95% 0,70-2,55].
Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di 3 ogni 1'000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 8 ogni 1'000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Per le donne sane in terapia con la TOS da 5 anni, sono da aggiungere da 2 a 6 casi ogni 1'000 donne nella fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 casi nella fascia di età 60-69 anni.
Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Per queste donne, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente ponderato e, ove possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per la tromboembolia venosa comprendono, oltre a una trombofilia nota (vedi «Controindicazioni»), un'anamnesi personale o familiare corrispondente, fumo, obesità (BMI >30 kg/m²) malattie maligne e lupus eritematoso sistemico. Inoltre, il rischio di TEV aumenta con l'età. La possibile importanza delle vene varicose nella TEV non è chiara.
In caso di ripetuti aborti spontanei all'anamnesi, occorre procedere ad accertamenti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della TOS è controindicato.
Per le donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, si deve considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio. In determinate circostanze, ciò può comportare una controindicazione per la TOS.
Nelle donne che sono già in terapia anticoagulante, il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato con particolare attenzione.
Il rischio di tromboembolia venosa può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici importanti o dopo un grave trauma. Nelle donne in trattamento con sostituzione ormonale, è necessario prestare la massima attenzione nell'adozione di misure profilattiche atte a evitare una tromboembolia venosa dopo l'intervento chirurgico. A seconda della natura dell'intervento e della durata dell'immobilizzazione, deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della TOS. Nel caso di procedure elettive, la sospensione dovrebbe avvenire 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso soltanto quando la paziente abbia recuperato la piena mobilità.
Se si manifestano sintomi di TEV o in caso di sospetta TEV, il preparato deve essere immediatamente interrotto. Le pazienti devono essere incoraggiate a contattare immediatamente un medico se notano eventuali sintomi di TEV (come gonfiore doloroso di una gamba, dispnea o dolore toracico improvviso).
Demenza
Nello studio Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo, subordinato allo studio WHI, circa 2'000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini orali coniugati e con medrossiprogesterone acetato e monitorate, in media, per 4 anni. Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate solo con estrogeni equini orali coniugati e monitorate, in media, per 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia con estrogeni hanno mostrato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è addirittura aumentato per la TOS combinata (rischio relativo 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 casi in più all'anno ogni 10'000 donne trattate.
Sebbene non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere applicabili a una popolazione più giovane o a preparati TOS con altri principi attivi, tali risultati devono essere presi in considerazione dal medico quando si valuta il rapporto rischio/beneficio della TOS.
Altre misure precauzionali
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi si devono tenere sotto stretto controllo le pazienti con disturbi della funzionalità renale e cardiaca.
Estrofem N, come tutti i preparati a base di estrogeni, deve essere usato con cautela nelle pazienti con insufficienza renale e in quelle con malattie del metabolismo osseo accompagnate da ipercalcemia.
Finora non è stato documentato un chiaro legame tra l'uso della TOS e lo sviluppo di ipertensione clinica. Un leggero aumento della pressione arteriosa è stato osservato in donne in terapia con una TOS, ma raramente viene riscontrato un aumento clinicamente rilevante. Un aumento permanente della pressione arteriosa durante la TOS deve indurre a considerare l'interruzione del trattamento.
Studi clinici hanno mostrato un effetto della TOS sulla resistenza all'insulina periferica e sulla tolleranza al glucosio. Tuttavia, generalmente non è necessario alcun adattamento della terapia antidiabetica, sebbene nelle pazienti diabetiche in trattamento con una TOS sia necessario monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue.
Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto familiare), in rari casi, è stato riportato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici durante la TOS, associato a un aumento del rischio di pancreatite.
Le donne con disturbi della funzionalità epatica, compresa l'iperbilirubinemia come la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor, devono essere attentamente monitorate; è richiesto, inoltre, un controllo dei parametri epatici. Se tali parametri peggiorano, la TOS deve essere interrotta.
Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato per la TOS un aumento contenuto ma statisticamente significativo del rischio di malattie della colecisti (soprattutto colelitiasi) o un'aumentata incidenza di colecistectomie. Ciò va tenuto presente in particolare nelle pazienti che presentano anche fattori di rischio aggiuntivi per la colelitiasi (p.es. adiposità, iperlipidemia).
Le pazienti con prolattinoma preesistente richiedono uno stretto monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), in quanto in singoli casi è stato riportato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi con la terapia estrogenica Un eventuale sospetto prolattinoma (p.es. in presenza di galattorrea, cefalea, disturbi della vista o anche menopausa precoce) questo deve essere escluso prima del trattamento con Estrofem N.
L'apporto esogeno di estrogeni determina un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con normale funzionalità tiroidea, questo non ha alcuna rilevanza clinica. Studi suggeriscono che in pazienti in terapia di sostituzione con ormoni tiroidei la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Estrofem N) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti in trattamento di sostituzione con ormoni tiroidei occorre pertanto monitorare regolarmente la funzionalità tiroidea (mediante determinazione del TSH), specialmente nei primi mesi di TOS.
Durante i primi mesi di trattamento, possono verificarsi sanguinamenti da sospensione o spotting, fenomeni che sono per lo più temporanei. Se tale sanguinamento si verifica dopo un certo tempo nel corso della terapia, continua dopo i primi mesi di trattamento o persiste dopo la fine della terapia, sono indicati accertamenti mediante adeguate indagini diagnostiche (compresa ev. una biopsia endometriale) al fine di escludere cause organiche, in particolare patologie maligne.
I miomi uterini possono aumentare di dimensioni con la terapia estrogenica. In tal caso, la terapia deve essere interrotta.
In caso di riattivazione di endometriosi dovuta alla TOS, si raccomanda di interrompere la terapia.
In donne con angioedema ereditario, un apporto esogeno di estrogeni può indurne o aggravarne i sintomi.
Occasionalmente può verificarsi un cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.
I suddetti rischi di una TOS sono stati descritti prevalentemente in relazione al trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili esperienze sulla trasferibilità di questi dati a pazienti in menopausa prematura (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica ecc.) fino al raggiungimento dell'età normale per la menopausa. In questa fascia d'età, si deve effettuare una speciale valutazione rischio-beneficio, tenendo conto dell'eziologia della menopausa prematura (chirurgica vs per altre cause).
Nelle pazienti in menopausa prematura, la diagnosi e l'avvio della terapia devono avvenire preferibilmente, in un centro appropriato con esperienza nel trattamento di tale quadro clinico.
Estrofem N non ha alcun effetto contraccettivo.
Estrofem N contiene circa 37 mg di lattosio per compressa rivestita con film. Le pazienti con grave carenza di lattasi devono essere a conoscenza di queste quantità. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli ormoni sessuali
Induttori enzimatici
Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dal concomitante utilizzo di medicamenti con effetto di induzione degli enzimi epatici, in particolare gli enzimi del citocromo P450. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia e a disturbi emorragici. L'induzione enzimatica massima generalmente si manifesta solo dopo 2-3 settimane, ma può durare almeno 4 settimane dopo l'interruzione della terapia.
Tali principi attivi includono p.es. barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori enzimatici, presentano anche proprietà di stimolazione enzimatica quando usati in associazione con ormoni steroidei.
Interferenza con la circolazione enteroepatica
L'uso concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non interagiscono con il sistema enzimatico CYP3A4 non induce interazioni farmacocinetiche. Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni con antibiotici in caso di somministrazione concomitante a lungo termine (p.es. borreliosi o osteomielite). In questo caso (p.es. per penicilline e tetracicline) non si può escludere una riduzione dei livelli di principio attivo dovuta a un'influenza sulla circolazione enteroepatica.
Inibitori enzimatici
I medicamenti che inibiscono l'effetto degli enzimi metabolizzanti (come p.es. antimicotici azolici o macrolidi) possono aumentare i livelli plasmatici di estradiolo, potenziandone gli effetti desiderati e indesiderati.
Influsso degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Gli ormoni sessuali possono influenzare anche il metabolismo di altri medicamenti. Infatti, l'assunzione concomitante di ciclosporina e Estrofem N può far aumentare i livelli di ciclosporina intensificandone gli effetti indesiderati (in particolare, aumento della creatinina sierica e delle transaminasi).
Per contro, gli ormoni sessuali possono anche abbassare le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. Uno studio di interazione con lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente significativa diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina quando questi medicamenti sono stati somministrati contemporaneamente. Tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere associata a una riduzione del controllo delle crisi. Può rendersi necessario un adeguamento della dose di lamotrigina. Altri contraccettivi ormonali e terapie di sostituzioni ormonali non sono stati studiati. Tuttavia, si prevede che tali preparativi presentino un potenziale di interazione comparabile. Nel caso in cui si inizi un nuovo trattamento con Estrofem N in una paziente in terapia con lamotrigina, può essere necessario un adeguamento della dose di lamotrigina e le sue concentrazioni devono essere strettamente monitorate all'inizio della terapia.
Quando Estrofem N viene interrotto, i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, per cui la paziente deve essere monitorata anche in questa fase e, se necessario, la dose di lamotrigina deve essere ridotta.
Interazioni con meccanismo sconosciuto
Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo e determinate combinazioni di principi attivi impiegate nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) ha comportato un aumento significativo e clinicamente rilevante dell'ALT (compresi i casi di aumento di più di cinque volte il limite superiore dell'intervallo normale) rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con principi attivi antivirali. Per contro, l'incidenza dell'innalzamento della transaminasi non è risultata più alta con l'uso di altri estrogeni (in particolare l'estradiolo, il principio attivo di Estrofem N) rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. A causa del numero limitato di donne che assumono tali altri medicamenti contenenti estrogeni, si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi indicate.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L'assunzione di Estrofem N è controindicata in donne in gravidanza.
Se durante l'uso di Estrofem N viene iniziata una gravidanza o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente e si deve consultare il medico.
Studi sperimentali su animali hanno fornito indicazioni di rischi per lo sviluppo fetale. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti finora, non ha fornito prove evidenti di un effetto embriotossico o teratogeno quando gli estrogeni sono stati inavvertitamente somministrati durante la gravidanza.
Allattamento
Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché la produzione e la qualità del latte possono esserne alterate e piccole quantità del principio attivo possono passare nel latte.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, non sono noti effetti indesiderati di Estrofem N sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più seri associati all'uso di una TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali » (vedere rubrica).Gli effetti indesiderati più comuni negli studi clinici con Estrofem N sono stati la tensione/dolore mammari. Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e per frequenza osservati in studi clinici con Estrofem N o durante la fase di post-marketing.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza di post-marketing, la frequenza precisa non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Non nota: cancro endometriale.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: aumento di peso.
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione.
Non nota: ansia, alterazioni della libido (sia aumento che riduzione).
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non nota: capogiro, disturbi del sonno, peggioramento dell'emicrania.
Patologie dell'occhio
Non comune: disturbi della vista (non specificati).
Patologie vascolari
Non comune: eventi tromboembolici (non specificati).
Non nota: aumento della pressione arteriosa, ictus.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolori addominali, nausea.
Non comune: flatulenza, dispepsia, sensazione di pienezza, vomito.
Non nota: diarrea.
Patologie epatobiliari
Non comune: coletiliasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea, orticaria.
Non nota: alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: crampi alle gambe.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: sanguinamento vaginale.
Comune: tensione mammaria, ingrandimento mammario, dolore mammario.
Patologie generali
Comuni: edema.
Altri effetti indesiderati segnalati in relazione al trattamento estrogenico
Neoplasie benigne o maligne estrogeno-dipendenti, candidiasi della vagina, infezioni urinarie, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, nervosismo, ansia, sbalzi di umore, instabilità emotiva, probabile demenza, epilessia, occhi secchi, palpitazioni, infarto miocardico, patologie cardiache congestizie, peggioramento dell'asma bronchiale, stipsi, innalzamento delle transaminasi, patologie della colecisti, ittero colestatico, prurito, irsutismo, cloasma, acne, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, secrezione vaginale, fastidi vulvovaginali, dolore addominale, galattorrea, stanchezza
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
La posologia eccessiva può manifestarsi con nausea e vomito. Il trattamento deve essere sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03CA03
Meccanismo d'azione/farmacodinamica
Il 17β-estradiolo di sintesi contenuto in Estrofem N, è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica che si presenta nelle donne in menopausa, ne allevia i sintomi e previene lo sviluppo dell'osteoporosi.
L'attività biologica di Estrofem N sull'asse ipotalamo-ipofisi si riflette in una riduzione dei livelli di FSH in menopausa.
Un segno caratteristico della post-menopausa nelle donne è l'aumento del turnover osseo dovuto al deficit di estrogeni, accompagnato da una rapida diminuzione della densità ossea. Il trattamento di prevenzione dell'osteoporosi dovrebbe iniziare il prima possibile, dopo l'esordio della menopausa nelle donne a rischio elevato di fratture osteoporotiche. L'effetto degli estrogeni sulla densità ossea è dose-dipendente. La protezione persiste fino a quando prosegue la terapia. Per quanto riguarda i rischi di una terapia a lungo termine, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».
Efficacia clinica
L'effetto di Estrofem N sulla densità minerale ossea (BMD) in donne in post-menopausa è stato esaminato in uno studio su n=166 pazienti in 2 anni. Rispetto al placebo, Estrofem 1 mg N ed Estrofem 2 mg N hanno impedito in modo significativo la perdita di massa ossea alla colonna lombare (L1-L4) e all'anca. La differenza di BMD rispetto al placebo è stata del 4,3% con 1 mg e del 5,3% con 2 mg nella colonna lombare, e rispettivamente del 4,0% e 3,9% a livello del collo del femore.
La percentuale di donne la cui densità minerale ossea è rimasta invariata o è aumentata dopo due anni di terapia con Estrofem 1 mg N o Estrofem 2 mg N è stata rispettivamente del 61% e del 68%.
Non sono disponibili studi sull'influenza di Estrofem N sulla percentuale di fratture.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'estradiolo micronizzato, come quello contenuto in Estrofem N, viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Dopo l'assunzione di 2 mg, la concentrazione plasmatica massima di circa 44 pg/ml (nell'intervallo 30-53 pg/ml) viene raggiunta entro 6 ore. La biodisponibilità è solo del 3% circa a causa di un marcato effetto di primo passaggio.
Distribuzione
L'estradiolo circola legato all'SHBG (37%) e all'albumina (61%), mentre solo l'1-2% circa è presente in forma libera.
L'estradiolo e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare e vengono escreti nel latte materno.
Metabolismo
Il metabolismo del 17β-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell'intestino e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, quali l'estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.
Eliminazione
L'emivita terminale del 17β-estradiolo è di circa 18 ore. L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti per via biliare e sono soggetti alla circolazione enteroepatica. Il 90-95% è escreto in forma biologicamente inattiva (coniugati solfati e glucuronidi) nelle urine e il 5-10% con le feci per lo più in forma non coniugata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
La farmacocinetica dell'estradiolo non è stata studiata in pazienti di età ≥65 anni.
Insufficienza renale
La farmacocinetica dell'estradiolo non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica dell'estradiolo non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia è noto un rallentamento del metabolismo degli ormoni sessuali in caso di disturbi della funzionalità epatica.
Dati preclinici
I dati di studi preclinici con estradiolo su tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Tuttavia, va notato che gli ormoni steroidei sessuali possono favorire la crescita di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Tossicità per la riproduzione
In animali da esperimento, l'estradiolo ha mostrato, già a bassa posologia, un effetto embrioletale nonché una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. In studi su animali, l'estradiolo e l'estradiolo valerato hanno dimostrato effetti embrioletali già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazioni di feti maschi.
Altre indicazioni
Influenza su metodi diagnostici
Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio come i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzionalità renale e surrenale, i livelli plasmatici delle proteine leganti e della frazione lipidica e lipoproteica, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Non conservare in frigorifero. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Numero dell'omologazione
40050 (Swissmedic)
Confezioni
Estrofem 1 mg N compresse rivestite con film: 28 (confezione-calendario). [B]
Estrofem 2 mg N compresse rivestite con film: 28 (confezione-calendario). [B]
Titolare dell’omologazione
Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicilio: Zürich
Fabbricante
Novo Nordisk A/S
DK - 2880 Bagsvaerd
Stato dell'informazione
Luglio 2022