Acnatac^® gel

Viatris Pharma GmbH

Composizione

Principi attivi

Clindamycini phosphas et tretinoinum.

Sostanze ausiliarie

Acidum citricum, dinatrii edetas, polysorbatum 80, trometamolum, carbomerum 981, glycerolum, butylhydroxytoluenum (E321, 0,2 mg), methylis parahydroxybenzoas (E218, 1,5 mg), propylis paraidrossibenzoas (E216, 0,3 mg), aqua purificata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gel giallo, omogeneo, a base acquosa.

Un grammo di Acnatac gel contiene 12 mg (1,2%) di clindamicina-2 diidrogeno fosfato (equivalenti a 10 mg [1%] di clindamicina) e 0,25 mg (0,025%) di tretinoina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Acnatac gel è indicato per il trattamento topico dell'acne vulgaris quando la monoterapia topica con tretinoina non sembra essere sufficientemente efficace.

Posologia/Impiego

Adulti e adolescenti (≥12 anni)

Una volta al giorno prima di coricarsi, lavare l'intero viso con sapone delicato e asciugarlo. Erogare su un polpastrello una quantità di medicamento delle dimensioni di un pisello, applicarla picchiettando su mento, guance, naso e fronte, quindi distribuirla su tutta la superficie del viso frizionando leggermente.

Lavarsi le mani dopo aver applicato Acnatac gel.

Non utilizzare Acnatac gel in modo continuativo per più di 12 settimane. Un trattamento oltre le 12 settimane può richiedere una nuova valutazione da parte del medico. Va notato che il miglioramento terapeutico potrebbe essere osservato solo dopo diverse settimane dall'inizio del trattamento.

Se si salta una dose di Acnatac gel, la dose successiva come di consueto deve essere applicata all'orario abituale. Non deve essere applicata una dose doppia per compensare la dimenticanza dose.

Modo di somministrazione

Acnatac gel è solo per uso esterno (dermatologico). Durante l'applicazione di Acnatac gel deve essere evitato il contatto con occhi, palpebre, labbra e narici.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti di età inferiore a 12 anni

L'uso di Acnatac gel non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di Acnatac gel nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono dimostrate.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

Data la bassa esposizione sistemica, non sono attesi effetti clinicamente rilevanti in caso di insufficienza renale ed epatica moderata a seguito dell'applicazione topica di Acnatac gel.

Tuttavia, non sono disponibili dati sulle concentrazioni sieriche di clindamicina e tretinoina in pazienti con malattie renali ed epatiche. Nei casi gravi, l'uso di Acnatac gel deve essere stabilito caso per caso.

Pazienti anziani (>65 anni)

La sicurezza e l'efficacia di Acnatac gel nei soggetti di età superiore a 65 anni non sono dimostrate.

Controindicazioni

Acnatac gel è controindicato:

·in pazienti con ipersensibilità nota ai principi attivi clindamicina e/o tretinoina o a una delle sostanze ausiliarie o a lincomicina (vedere anche «Composizione»);

·in pazienti con enterite regionale, colite ulcerativa o anamnesi nota di colite da antibiotici;

·in pazienti con anamnesi personale o familiare nota di cancro della cute;

·in pazienti con anamnesi nota di eczema acuto, rosacea e dermatite periorale;

·in pazienti con forme di acne pustolose e nodulo-cistiche profonde (acne conglobata e acne fulminante);

·durante la gravidanza e l'allattamento e in donne che stanno pianificando una gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Acnatac gel non è destinato all'uso orale, intranasale, oftalmico o intravaginale.

Acnatac gel non è raccomandato per il trattamento dell'acne vulgaris lieve.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità con Acnatac gel.

Clindamicina

Studi sulla funzione riproduttiva in ratti e topi cui sono state somministrate dosi sottocutanee od orali di clindamicina non hanno fornito alcuna evidenza di compromissione della fertilità.

Tretinoina

La tretinoina somministrata per via sistemica compromette la fertilità in modo significativo. Sono disponibili dati limitati sulla fertilità nell'uomo dopo applicazione topica.

Acnatac gel è controindicato nelle donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Colite da antibiotici

Durante il trattamento con altri preparati topiche a base di clindamicina è stata riportata colite da antibiotici (nota anche come diarrea da Clostridium difficile, CDAD). Questa complicanza non può essere esclusa con Acnatac gel. Tuttavia, in uno studio di farmacocinetica sono state misurate concentrazioni plasmatiche di clindamicina nulle o minime, non clinicamente rilevanti (vedere «Farmacocinetica»).

In caso di diarrea persistente o grave, o se il paziente accusa crampi addominali, il trattamento con Acnatac gel deve essere interrotto immediatamente, poiché tali sintomi possono indicare una colite da antibiotici. Devono essere utilizzati metodi diagnostici appropriati, come la ricerca di Clostridium difficile e delle tossine e, se necessario, deve essere effettuata una colonscopia. La gravità della CDAD varia da una diarrea lieve fino alla colite fatale. È stato riportato che la CDAD si verifica 2 mesi dopo la somministrazione di agenti antibiotici. In caso di CDAD sospetta o confermata, devono essere avviate le misure terapeutiche appropriate. I casi di CDAD lievi in genere si risolvono con l'interruzione del trattamento con antibiotici non diretti contro Clostridium difficile. Nei casi da moderati a gravi, occorre considerare la sostituzione di liquidi ed elettroliti, l'integrazione di proteine e il trattamento con un antibiotico clinicamente efficace contro Clostridium difficile. A seconda dell'indicazione clinica, occorre effettuare una valutazione chirurgica, poiché alcuni casi gravi possono richiedere l'intervento chirurgico.

Occhi/mucose

Deve essere evitato il contatto di Acnatac gel con occhi, palpebre, bordi delle narici e angoli della bocca, mucose (orali, intranasali o intravaginali), cute irritata o eczematosa o altre aree in cui il medicamento non è indicato. L'applicazione sulle aree cutanee sensibili deve avvenire con particolare cautela. In caso di contatto accidentale con tali aree sensibili (mucose, occhi, escoriazioni cutanee), risciacquare le aree interessate con abbondante acqua corrente tiepida.

Cute

Deve essere evitato l'uso eccessivo di Acnatac gel. Acnatac gel può causare irritazioni cutanee reversibili (arrossamento, bruciore o altre reazioni locali), dermatite allergica da contatto, reazioni fototossiche e fotoallergie. Negli studi sperimentali sugli animali, la tretinoina aumenta la fotocarcinogenicità (vedere «Preclinica, fotocancerogenicità»). Dopo l'applicazione di Acnatac gel è stata osservata irritazione cutanea sia nell'uomo sia negli animali.

In caso di sensibilizzazione o gravi irritazioni locali dopo l'applicazione di Acnatac gel, in particolare nelle prime fasi del trattamento, interrompere il medicamento, sciacquare accuratamente per rimuovere il gel e istituire un trattamento alternativo appropriato per l'acne.

Si raccomanda cautela quando si prescrive Acnatac gel a pazienti atopici.

Acnatac gel non deve essere applicato in concomitanza con altri preparati topici (compresi i cosmetici) a causa delle potenziali incompatibilità e interazioni con la tretinoina.

Alcuni prodotti detergenti medicati ed esfolianti per la pelle hanno un forte effetto essiccante e non devono essere usati in pazienti in terapia topica con tretinoina. I saponi, i detergenti cutanei e i cosmetici con proprietà abrasive e forte effetto essiccante, le sostanze cheratolitiche come lo zolfo, l'acido salicilico, il benzoile perossido o il resorcinolo e i prodotti con alte concentrazioni di alcol, astringenti, profumi o componenti del limone o della limetta devono essere usati con cautela. Se il paziente è stato trattato con tali prodotti, l'effetto esfoliante deve essersi esaurito prima di iniziare la terapia con Acnatac gel. Occasionalmente, durante il trattamento con preparati topici di clindamicina all'1% è stata riportata follicolite da patogeni Gram-negativi. In tal caso, il trattamento con Acnatac gel deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia alternativa.

In rari casi, l'uso prolungato di clindamicina può causare resistenza e/o la proliferazione di germi e funghi non sensibili. Può verificarsi resistenza crociata con altri antibiotici come lincomicina o eritromicina (vedere «Interazioni»).

Deve essere evitato l'uso concomitante di antibiotici orali e topici, specialmente se con struttura chimica differente.

Sostanze ausiliarie

Metile paraidrossibenzoato (E218) e propile paraidrossibenzoato (E216) possono causare reazioni allergiche, anche ritardate.

La sostanza ausiliaria idrossitoluene butilato (E321) può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e alle mucose.

Fotosensibilizzazione

Data l'aumentata sensibilità alla radiazione UV durante il trattamento con tretinoina, i pazienti devono evitare l'esposizione alla luce solare diretta, alle lampade abbronzanti o ai lettini solari prima e durante il trattamento con Acnatac gel. Si raccomanda di applicare ogni giorno creme solari con fattore di protezione di almeno 30 e di indossare indumenti protettivi (ad es. un cappello). In caso di ustioni solari, si sconsiglia l'uso di Acnatac gel prima della completa risoluzione dei sintomi (vedere «Dati preclinici, fotocarcinogenicità»).

I pazienti che, per motivi professionali, possono essere fortemente esposti al sole e le persone con innata sensibilità alla luce solare devono prestare particolare cautela. In caso di ustioni solare, il trattamento con Acnatac gel deve essere interrotto fino alla risoluzione dell'eritema grave e della desquamazione cutanea.

Interazioni

La tretinoina aumenta la permeabilità degli altri medicamenti per uso topico.

Applicazione concomitante di medicamenti topici

Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di altri medicamenti topici, saponi e detergenti cutanei medicati o abrasivi, saponi e cosmetici con forte effetto essiccante o prodotti con alte concentrazioni di alcol, astringenti, profumi o componenti del limone o della limetta. Evitare la terapia concomitante con corticosteroidi.

Clindamicina ed eritromicina

Acnatac gel non deve essere usato in combinazione con medicamenti contenenti eritromicina, poiché contiene clindamicina. Studi in vitro hanno dimostrato antagonismo tra questi due antibiotici. Non ci sono informazioni sulla rilevanza clinica di questo antagonismo in vitro.

Metronidazolo

Sono stati dimostrati effetti sinergici con metronidazolo.

Aminoglicosidi

Con gli aminoglicosidi sono stati osservati effetti sia antagonistici sia sinergici.

Bloccanti neuromuscolari

È stato dimostrato che clindamicina possiede proprietà di blocco neuromuscolare che potrebbero potenziare gli effetti di altri bloccanti neuromuscolari. Pertanto, Acnatac gel deve essere usato con cautela in pazienti che fanno uso di tali principi attivi.

Antagonisti della vitamina K

Sono riportati segnalati aumenti nei parametri della coagulazione del sangue (PT/INR) e/o sanguinamenti in pazienti trattati in concomitanza con clindamicina e antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin, acenocumarolo e fluindione). Pertanto, i pazienti trattati con antagonisti della vitamina K devono essere regolarmente sottoposti alle prove di coagulazione del sangue.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Poiché la sicurezza di Acnatac gel non è stata dimostrata durante la gravidanza, Acnatac gel può essere usato nelle donne in età fertile solo previa consulenza sulla contraccezione e a condizione che venga utilizzata una contraccezione efficace durante e fino a un mese dopo il trattamento.

Acnatac gel è controindicato durante la gravidanza, l'allattamento e nelle donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Gravidanza

Se il medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l'uso di questo medicamento, il trattamento deve essere interrotto.

Clindamicina

La clindamicina è risultata non teratogena in studi sulla funzione riproduttiva in ratti e topi cui sono state somministrate dosi sottocutanee od orali di clindamicina (vedere «Dati preclinici»).

Tretinoina

L'uso orale di retinoidi provoca malformazioni congenite. Se usati nel modo corretto, in genere si ritiene che i retinoidi applicati localmente comportino una bassa esposizione sistemica dato l'assorbimento cutaneo minimo. Tuttavia, possono intervenire fattori individuali (ad es., barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che possono contribuire ad aumentare l'esposizione sistemica.

Allattamento

Non è noto se clindamicina o tretinoina siano escrete nel latte materno anche dopo somministrazione topica. È stato riportato che clinidamicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione orale e parenterale. È noto che i retinoidi somministrati per via orale e i loro metaboliti sono escreti nel latte materno. Per questo motivo, Acnatac gel non deve essere usato nelle donne che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Considerati gli effetti collaterali di cui alla rubrica «Effetti indesiderati», non sono attesi effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine durante il trattamento con Acnatac gel.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Negli studi clinici, sono state segnalate le seguenti frequenze di effetti collaterali.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: ipotiroidismo.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea.

Patologie dell'occhio

Raro: irritazione oculare (ad es. bruciore palpebrale).

Patologie gastrointestinali

Raro: gastroenterite, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: acne, cute secca, eritema, seborrea, reazioni di fotosensibilità, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea con desquamazione, desquamazione cutanea, ustione solare.

Raro: dermatite, herpes simplex, eruzione cutanea maculopapulare, sanguinamento cutaneo, bruciore cutaneo, depigmentazione della cute, irritazione cutanea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: reazioni locali in sede di applicazione come bruciore, dermatite, cute secca ed eritema.

Raro: reazioni locali in sede di applicazione come irritazione, tumefazione, erosione cutanea, alterazione del colore della pelle, prurito, desquamazione cutanea, sensazione di calore, dolore.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici per i pazienti pediatrici (12-17 anni) è risultato in linea con quello osservato nella popolazione generale.

Negli studi clinici, l'incidenza di cute secca è stato leggermente superiore nella popolazione adolescente (12-17 anni) rispetto alla popolazione generale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Acnatac gel è solo per uso topico. L'uso eccessivo di Acnatac gel può causare forti arrossamenti, desquamazione cutanea o altri disturbi. In caso di uso accidentale o eccessivo, lavare delicatamente il viso con sapone delicato e acqua tiepida. Il trattamento con Acnatac gel deve essere sospeso per alcuni giorni e può essere ripreso in seguito.

La clindamicina fosfato topica contenuta in Acnatac gel può essere assorbita in quantità atte a causare effetti sistemici. In caso di sovradosaggio possono verificarsi effetti collaterali gastrointestinali come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea.

In caso di ingestione orale accidentale, è indicato un trattamento sintomatico. Sono da prevedersi gli stessi effetti indesiderati attesi con clindamicina (ad es. dolore addominale, nausea, vomito e diarrea) e tretinoina (compresa la teratogenicità nelle donne in età fertile). In questi casi, il trattamento con Acnatac gel deve essere interrotto; nelle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D10AF51

Meccanismo d'azione

Acnatac gel è un gel topico a base acquosa contenente una combinazione dell'antibiotico lincosamide clindamicina fosfato e del retinoide tretinoina. Di seguito sono riportate informazioni più dettagliate sui singoli componenti clindamicina e tretinoina.

Clindamicina

La clindamicina è un derivato semisintetico del composto originario lincomicina, prodotta da Streptomyces lincolnensis, e ha un'attività prevalentemente batteriostatica. La clindamicina si lega alle subunità 50S dei ribosomi dei batteri sensibili e previene l'allungamento delle catene peptidiche interferendo con il trasferimento peptidico; in questo modo la sintesi proteica batterica viene soppressa. Sebbene sia inattiva in vitro, clindamicina fosfato è rapidamente convertita in vivo in clindamicina ad azione antibatterica mediante idrolisi.

La clindamicina si è dimostrata efficace in vitro contro il patogeno Propionibacterium acnes, uno dei principali fattori fisiopatologici che influenzano lo sviluppo dell'acne vulgaris; tuttavia,la rilevanza clinica di tale efficacia contro P. acnes non è stata valutata in studi clinici con Acnatac gel.

La clindamicina esercita un effetto antinfiammatorio sulle lesioni dell'acne vulgaris. Si ritiene che l'effetto antinfiammatorio sia mediato dai seguenti meccanismi:

·Soppressione della chemiotassi leucocitaria.

·Riduzione del numero di P. acnes.

·Riduzione della percentuale di acidi grassi proinfiammatori liberi (lipasi prodotta da P. acnes) sulla superficie cutanea.

Tretinoina

Secondo l'evidenza finora disponibile, la tretinoina topica ha proprietà sia comedolitiche sia antinfiammatorie. La tretinoina indebolisce la coesione delle cellule epiteliali follicolari, riducendo la formazione di microcomedoni. Inoltre, la tretinoina stimola l'attività mitotica e aumenta il ricambio cellulare dell'epitelio follicolare, causando l'estrusione dei comedoni. L'effetto comedolitico è associato alla normalizzazione della desquamazione dell'epitelio follicolare. La tretinoina esercita un effetto antinfiammatorio attraverso la soppressione del recettore Toll-like (TLR).

La terapia combinata con clindamicina e tretinoina, come nel caso di Acnatac gel, non solo combina i singoli effetti dei due componenti, ma produce anche effetti per certi versi complementari. Ad esempio, l'uso concomitante con tretinoina aumenta l'effetto antinfiammatorio della clindamicina. Inoltre, la letteratura scientifica mostra che, quando somministrata in combinazione, la tretinoina aumenta la penetrazione della clindamicina. La terapia combinata agisce quindi su diversi fattori patogenetici: cheratinizzazione anomala del follicolo, proliferazione di P. acnes, infiammazione e aumento della produzione di sebo.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Tre studi clinici randomizzati in doppio cieco hanno valutato un totale di 4550 pazienti affetti da acne vulgaris con lesioni infiammatorie e non infiammatorie. Di questi, 1853 pazienti sono stati trattati con Acnatac gel, 846 con tretinoina, 1428 con clindamicina fosfato e 423 con il veicolo di Acnatac gel. I diversi prodotti sono stati applicati una volta al giorno per 12 settimane, al termine delle quali i pazienti sono stati valutati e sono state contate le lesioni.

Gli studi 7001.G2HP-06-02 e 7001.G2HP-07-02 hanno confrontato Acnatac gel con le due monoterapie e il veicolo di Acnatac gel. I trattamenti sono stati effettuati in doppio cieco per evitare il più possibile distorsioni nei risultati. Nel terzo studio clinico (MP1501-02), Acnatac gel è stato confrontato con la sola clindamicina.

Le seguenti tabelle mostrano il successo del trattamento e la variazione percentuale media nel numero delle lesioni alla Settimana 12.

La riduzione delle lesioni infiammatorie, non infiammatorie e totali è risultata significativamente superiore rispetto a clindamicina, a tretinoina e al veicolo negli studi aggregati G2HP-06-02 e G2HP-07-02, e rispetto a clindamicina nello studio MP1501-02.

Popolazione pediatrica

Di seguito sono riportati il successo del trattamento e la variazione percentuale media nel numero di lesioni negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni fino alla Settimana 12.

Farmacocinetica

Assorbimento

In uno studio in aperto di 12 soggetti con acne da moderata a grave, l'assorbimento percutaneo di tretinoina è risultato minimo dopo 14 applicazioni giornaliere consecutive di circa 4 g di Acnatac gel.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche di tretinoina erano al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 1 ng/ml nel 50-92% dei partecipanti allo studio in qualsiasi momento dopo la somministrazione e compresi tra 1,0 e 1,6 ng/ml nei restanti pazienti. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti principali di tretinoina, acido 13-cis-retinoico e acido 4-oxo-13-cis-retinoico, variavano rispettivamente da 1,0 a 1,4 ng/ml e da 1,6 a 6,5 ng/ml. Le concentrazioni plasmatiche di clindamicina non hanno superato i 3,5 ng/ml, ad eccezione di un caso in cui è stata raggiunta una concentrazione plasmatica di 13,1 ng/ml.

Metabolismo

-

Eliminazione

-

Dati preclinici

Tossicità acuta

La dose orale letale acuta di Acnatac gel nel ratto è >5000 mg di formulazione/kg. La dose equivalente nell'uomo è >7,6 mg di clindamicina/kg/die e >0,19 mg di tretinoina/kg/die, o 46 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Tossicità cutanea cronica

Nei maialini nani, l'applicazione topica di Acnatac gel per 13 settimane consecutive non ha indotto alcun segno di tossicità sistemica correlata ai principi attivi del preparato, a parte una lieve irritazione locale (eritema). In due studi di tollerabilità locale nei conigli non sono stati osservati effetti irritanti primari a livello cutaneo od oculare e uno studio sulle cavie non ha evidenziato effetti di sensibilizzazione da contatto. La dose senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) per la tossicità sistemica dopo applicazione topica è risultata pari a 125 mg di formulazione/kg/die, una dose dunque elevata; nell'uomo, ciò equivale a 5 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Genotossicità e mutagenicità

La genotossicità e la mutagenicità della formulazione di Acnatac gel non sono state esaminate. La genotossicità e la mutagenicità dei principi attivi di Acnatac gel, clindamicina fosfato e tretinoina, sono state esaminate separatamente.

Clindamicina

La clindamicina non è risultata mutagena o clastogenica negli studi standard di genotossicità in vitro. La clindamicina (alla dose limite testata di 5000 μg/ml) non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali o numeriche nei linfociti del sangue periferico umano in sistemi di test di frazione epatica S9 con e senza attivazione. Nel test di reversione batterica (test di Ames), la clindamicina (alla dose limite testata di 5000 μg/piastra) è risultata non mutagena. La clindamicina non è risultata mutagena o clastogenica nei test citogenetici del micronucleo di ratto in vitro.

Tretinoina

La tretinoina è risultata non mutagena e non clastogenica negli studi standard di genotossicità in vitro e/o in vivo. La tretinoina (alla dose elevata di 200 μg/ml) non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali o numeriche nei linfociti del sangue periferico umano in sistemi di test di frazione epatica S9 con e senza attivazione. Nel test di reversione batterica (test di Ames), la tretinoina (nella dose limite testata di 5000 μg/piastra) è risultata non mutagena. In un test del micronucleo in vivo nei ratti, la tretinoina (alla dose limite testata di 2000 mg/kg) è risultata non mutagena.

Cancerogenicità cutanea

La cancerogenicità cutanea della formulazione di Acnatac gel non è stata esaminata. La cancerogenicità cutanea di un gel topico a base di clindamicina fosfato all'1,2% (simile ad Acnatac gel) e di un gel topico di tretinoina a una concentrazione più alta rispetto ad Acnatac gel è stata valutata in studi separati sugli animali.

Clindamicina

La clindamicina applicata per via topica per tutta la vita non è risultata cancerogena nel topo. La cancerogenicità cutanea della clindamicina in un gel topico di clindamicina fosfato all'1,2% (simile ad Acnatac gel) è stata valutata con l'applicazione topica quotidiana per due anni in topi CD-1. Le dosi cutanee di clindamicina fosfato esaminate erano equivalenti rispettivamente a 13 e 72 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Tretinoina

La tretinoina applicata per via topica per tutta la vita non è risultata cancerogena nel topo. La cancerogenicità cutanea della tretinoina in un gel topico a concentrazione maggiore (0,1%) rispetto ad Acnatac gel è stata valutata con l'applicazione topica tre volte alla settimana per due anni in topi CD-1. La dose cutanea di tretinoina esaminata equivaleva a 29 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Cancerogenicità sistemica

La cancerogenicità sistemica è stata esaminata in studi sperimentali sugli animali per clindamicina fosfato, ma non per la tretinoina.

Clindamicina

La clindamicina somministrata per via orale per tutta la vita non è risultata cancerogena nei ratti. La cancerogenicità orale della clindamicina è stata valutata mediante somministrazione orale forzata di un gel a base di clindamicina fosfato all'1% in ratti Sprague-Dawley per un periodo di 2 anni. Le dosi orali di clindamicina fosfato esaminate erano equivalenti rispettivamente a 9 e 29 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandate nell'uomo per l'acne, ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Tretinoina

La cancerogenicità sistemica della tretinoina non è stata esaminata.

Fotocarcinogenicità

La fotocarcinogenicità della formulazione di Acnatac gel non è stata esaminata. La fotocarcinogenicità di un gel topico a base di clindamicina fosfato all'1% (simile ad Acnatac gel) e di un gel topico di tretinoina è stata valutata in studi separati sugli animali.

Clindamicina

L'evidenza esistente dell'aumento della fotocarcinogenicità dovuta alla clindamicina fosfato topica non consente di trarre conclusioni definitive. La fotocarcinogenicità della clindamicina in un gel topico a base di clindamicina fosfato all'1,2% (simile ad Acnatac gel) è stata esaminata mediante irradiazione UV per 5 giorni alla settimana, con o senza applicazione topica del gel, in topi nudi albini SKH1(hr/hr)BR per 40 settimane, con un periodo di osservazione di 52 settimane. La clindamicina non ha ridotto il tempo di sviluppo del tumore rispetto al veicolo di controllo. La dose cutanea esaminata di clindamicina equivaleva a 43 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Tretinoina

La tretinoina topica aumenta la fotocarcinogenicità nei topi nudi. La fotocarcinogenicità del gel di tretinoina è stata valutata mediante irradiazione UV con applicazione topica quotidiana in topi nudi albini SKH1 per 28 settimane, con un periodo di osservazione di 55 settimane. Con l'esposizione ai raggi UV con tretinoina topica (rispettivamente 0,001% e 0,01%) a dosi equivalenti da 0,2 a due volte la dose terapeutica umana di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie, il tempo mediano allo sviluppo del tumore è risultato ridotto, mentre è aumentato il numero di tumori. Non è stato definito un NOAEL per la fotocarcinogenicità della tretinoina.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

In uno studio sulla fertilità e sulla tossicità embriofetale nel coniglio, l'applicazione locale di Acnatac gel non ha avuto effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale. Acnatac gel è stato applicato per via topica a conigli bianchi della Nuova Zelanda a dosi corrispondenti a 1,2, 3,5 e 12 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo) da due settimane prima dell'inseminazione artificiale fino al 18° giorno di gestazione, ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie. Non è stata osservata tossicità materna o per lo sviluppo.

Clindamicina

La clindamicina somministrata per via sistemica non ha alcun effetto sulla fertilità, sulla capacità di accoppiamento, sullo sviluppo embrionale o post-natale. Le dosi orali di clindamicina esaminate sono risultate non teratogene nei ratti e nei topi. Le dosi erano equivalenti a più di 575 e 48 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne (1 g di medicamento per 60 kg di peso corporeo), ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie. La clindamicina sottocutanea non è risultata teratogena nel ratto a dosi superiori a 170 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne, ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Tretinoina

L'effetto teratogeno della tretinoina sistemica e il suo grave impatto sulla fertilità e sullo sviluppo peri- e post-natale sono già ben documentati. La somministrazione orale di tretinoina durante lo sviluppo embrionale ha prodotto anomalie dello sviluppo, morte fetale e alterazioni comportamentali in diversi modelli; è stato osservato che tali effetti dipendono dalla dose, dal grado di esposizione sistemica materna, dallo stadio dell'organogenesi e dalla localizzazione della tretinoina nell'embrione. La tretinoina ha inoltre gravi effetti produce gravi effetti in termini fertilità, parto, andamento del parto, allattamento, attività neonatale e vitalità, crescita e sviluppo post-natale della prole. Il NOAEL minimo per la tossicità dello sviluppo descritto nella letteratura per la tretinoina è di 1 mg/kg/die ed è stato determinato per somministrazione orale nei ratti. Questa dose è equivalente alla dose umana di 0,15 mg/kg/die ed equivale a 37 volte la dose terapeutica massima raccomandata per l'acne sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie. L'esposizione sistemica alla tretinoina è significativamente inferiore dopo applicazione topica rispetto alla somministrazione orale. In nove studi di teratologia per applicazione topica in ratti e conigli su, le diverse formulazioni di tretinoina non hanno causato teratogenicità. In uno dei dieci studi, la tretinoina topica ha prodotto effetti fetali correlati al trattamento, tra cui un ritardo nell'ossificazione ossea e un'aumentata incidenza di coste soprannumerarie, a dosi cutanee equivalenti a 40 volte la dose terapeutica di Acnatac gel raccomandata nell'uomo per l'acne, ipotizzando un assorbimento completo e sulla base del confronto delle superfici corporee tra le specie.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Utilizzare entro 3 mesi dall'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Tenere il tubo ben chiuso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62513 (Swissmedic).

Confezioni

Acnatac gel è disponibile in tubi di alluminio da 30 grammi. [A]

Titolare dell’omologazione

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Aprile 2023.