Avonex™/Avonex™ Pen
Biogen Switzerland AG
Composizione
Principi attivi
Interferonum beta-1a ADNr.
L'interferone beta-1a ricombinante è una glicoproteina prodotta con tecnologia genetica in cellule di mammifero (CHO = Chinese Hamster Ovary).
Sostanze ausiliarie
Soluzione iniettabile (siringa preriempita e penna preriempita): Natrii acetas trihydricus, acidum aceticum glaciale, arginini hydrochloridum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
Una siringa preriempita o una penna preriempita contiene 0,13 di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile (siringa preriempita)
Una siringa preriempita con soluzione iniettabile contiene 30 µg / 0,5 ml (6 milioni di UI) di interferone beta-1a ADNr.
Soluzione iniettabile (penna preriempita)
Una penna preriempita monouso contiene 30 µg / 0,5 ml (6 milioni di UI) di interferone beta-1a ADNr.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Avonex è indicato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante, per rallentare la progressione della malattia e ridurre la frequenza delle recidive cliniche.
Avonex riduce il rischio di recidiva nei pazienti con un singolo evento demielinizzante e una RMN anormale.
L'impiego di Avonex in pazienti con sclerosi multipla progressiva non è stato ancora studiato.
Non tutti i pazienti rispondono al trattamento con Avonex. Tuttavia, non esistono criteri clinici per prevedere la risposta di un paziente alla terapia.
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di questa malattia.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Posologia abituale
Adulti
Per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla, si raccomanda di somministrare 30 µg di Avonex (1 ml di soluzione ricostituita o il contenuto di una siringa preriempita o di una penna preriempita) una volta alla settimana tramite iniezione intramuscolare.
La somministrazione di dosi più elevate ai pazienti con sclerosi multipla recidivante non ha prodotto alcun beneficio aggiuntivo.
Adeguamento della dose/titolazione
Quando si utilizza Avonex Soluzione iniettabile in una siringa preriempita, è possibile iniziare il trattamento gradualmente per migliorare la tollerabilità del trattamento nella fase iniziale.
La titolazione comporta l'aumento graduale del dosaggio di un quarto di dose a settimana; in questo modo si arriva alla dose intera (30 µg / settimana) nella quarta settimana.
Questa procedura ha dimostrato di poter ridurre la gravità e l'incidenza dei sintomi simil-influenzali (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).
Può essere utilizzato anche uno schema alternativo di titolazione, che prevede un inizio graduale della terapia con circa la metà della dose di Avonex una volta alla settimana. Tuttavia, per ottenere la piena efficacia, dopo la fase di titolazione iniziale deve essere somministrata la dose intera di 30 microgrammi una volta alla settimana.
Per l'aumento graduale con incrementi di un quarto della dose può essere utilizzato il kit di titolazione Avostartclip sviluppato per la siringa preriempita. Ogni Avostartclip deve essere utilizzato solo una volta e quindi smaltito insieme agli eventuali residui di Avonex presenti nella siringa.
Dopo la fase di titolazione, i pazienti possono usare anche Avonex Pen.
Per limitare i sintomi simil-influenzali che possono manifestarsi in seguito alla somministrazione di Avonex, subito prima dell'iniezione e per 24 ore dopo l'iniezione si può somministrare un analgesico antipiretico.
Bambini e adolescenti
Non sono stati effettuati studi clinici o farmacocinetici su bambini e adolescenti. L'esperienza post-marketing e i dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza negli adolescenti tra i 12 e i 18 anni sia sovrapponibile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici con SM non sono stati condotti studi formali di determinazione della dose.
Non sono disponibili informazioni sull'uso di Avonex nei bambini sotto i 12 anni, quindi l'impiego in questa fascia di età è sconsigliato.
Modo di somministrazione
Il sito dell'iniezione intramuscolare deve essere cambiato ogni settimana, per ridurre al minimo la probabilità di reazioni all'iniezione, tra cui necrosi e infezioni localizzate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I siti di iniezione consigliati per la soluzione iniettabile o la siringa preriempita sono la coscia (parte anteriore o laterale) e il braccio. Per Avonex Pen, il sito di iniezione raccomandato è il muscolo superiore esterno della coscia.
Avonex può essere somministrato dal paziente stesso, se accuratamente istruito. Per la somministrazione di Avonex bisogna seguire le istruzioni riportate nel relativo foglietto illustrativo.
Per la somministrazione intramuscolare di Avonex Soluzione iniettabile in una siringa preriempita si può usare, invece dell'ago incluso da 30 mm/23 G, un ago da 25 mm/25 G, se appropriato per il paziente.
Con Avonex Pen deve essere utilizzato l'ago incluso nella confezione.
Controindicazioni
Avonex è controindicato:
·nei pazienti con ipersensibilità nota all'interferone beta naturale o ricombinante o ad altri componenti del preparato (cfr. «Composizione»);
·nei pazienti affetti da depressione grave e/o che presentano pensieri suicidari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).
Avvertenze e misure precauzionali
I pazienti devono essere informati sugli effetti collaterali più comuni associati alla somministrazione di interferone, p. es. i sintomi della sindrome simil-influenzale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi sintomi insorgono prevalentemente all'inizio del trattamento e la loro frequenza e gravità diminuisce con il proseguimento del trattamento.
Avonex va usato con cautela nei pazienti che hanno sofferto o soffrono di disturbi depressivi, specialmente nei soggetti con anamnesi di pensieri suicidari (cfr. «Controindicazioni»). È noto che depressione e pensieri suicidari insorgono con una frequenza particolarmente elevata nei pazienti affetti da sclerosi multipla e in associazione con la somministrazione di interferoni. I pazienti trattati con Avonex devono quindi essere invitati a segnalare immediatamente al proprio medico curante eventuali segni di depressione e/o pensieri suicidari.
I pazienti che mostrano segni di depressione devono essere monitorati attentamente durante la terapia con Avonex e trattati opportunamente. In questi casi si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Avonex (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).
Avonex deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche e nei pazienti in trattamento con antiepilettici, specialmente se l'epilessia non è adeguatamente controllata con gli antiepilettici (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).
Particolare cautela è richiesta nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica o grave mielosoppressione.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Durante il trattamento con medicamenti a base di interferone beta sono stati riferiti casi di microangiopatia trombotica che si sono manifestati come porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome emolitico-uremica (SEU), inclusi casi fatali. Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi durante il trattamento e possono insorgere da alcune settimane a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta. Alcuni dei segni clinici precoci sono: trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del SNC (ad es. confusione e paresi) e compromissione della funzionalità renale. Alcuni dei risultati di laboratorio che possono indicare una TMA sono: riduzione della conta piastrinica, aumento dei livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) dovuto a emolisi e presenza di schistociti (eritrociti frammentati) nello striscio ematico. Pertanto, qualora si osservino i segni clinici di una TMA, si raccomandano ulteriori controlli della trombocitemia, della LDH sierica, dello striscio ematico e della funzionalità renale. In caso di diagnosi di TMA occorre un trattamento immediato (eventualmente con scambio plasmatico) e si raccomanda di interrompere subito Avonex.
Sindrome nefrosica
Durante il trattamento con preparati a base di interferone beta sono stati riferiti casi di sindrome nefrosica con alla base diverse nefropatie, tra cui glomerulosclerosi focale segmentaria collassante (GSFS), glomerulopatia a lesioni minime (MCGP), glomerulonefrite membrano-proliferativa (MPGN) e glomerulonefrite membranosa (MGP). Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi durante il trattamento e possono insorgere dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda un regolare monitoraggio dei segni e sintomi precoci, p. es. edema, proteinuria e riduzione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti ad alto rischio di nefropatie. È necessario un trattamento immediato della sindrome nefrosica e si deve valutare l'interruzione del trattamento con Avonex.
In rapporti di vigilanza successivi all'omologazione dell'interferone beta sono stati riferiti danni epatici, inclusi aumento degli enzimi epatici nel siero, epatite, epatite autoimmune e insufficienza epatica. In alcuni pazienti, in seguito alla somministrazione ripetuta di Avonex si è verificato un nuovo e consistente aumento degli enzimi epatici nel siero. In alcuni casi, questo è avvenuto durante la somministrazione concomitante di altri medicamenti con un noto effetto epatotossico. Il possibile effetto potenziante della somministrazione di più medicamenti o di altre sostanze epatotossiche (p. es. l'alcol) non è stato studiato. I pazienti devono essere sottoposti a regolare monitoraggio dei segni di danno epatico. Si raccomanda inoltre cautela quando gli interferoni vengono somministrati insieme ad altri medicamenti classificati come epatotossici.
I pazienti con malattie cardiache quali angina pectoris, insufficienza cardiaca scompensata e aritmie devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Avonex per rilevare un possibile deterioramento delle loro condizioni cliniche. I sintomi della sindrome simil-influenzale che possono insorgere durante il trattamento possono rappresentare un peso ulteriore per i pazienti affetti da gravi malattie cardiache di base.
Con la somministrazione di interferone possono insorgere alcune alterazioni dei valori di laboratorio, che tuttavia di norma non richiedono un trattamento. Si possono verificare un calo del numero di linfociti, leucociti, trombociti e neutrofili nel sangue periferico e una riduzione dell'ematocrito. Durante il trattamento con interferone si osserva generalmente un aumento transitorio della creatinina, dell'azoto ureico, del potassio e dei livelli sierici di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi. Può inoltre verificarsi un lieve e transitorio calo dei livelli sierici di calcio.
Durante il trattamento con Avonex si raccomanda di monitorare, oltre ai parametri di laboratorio normalmente richiesti nei pazienti con sclerosi multipla, l'emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica e gli altri valori di laboratorio, inclusi i test di funzionalità epatica. Nei pazienti con mielosoppressione potrebbe essere necessario un monitoraggio più frequente dell'emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica.
Reazioni nel sito di iniezione, inclusa necrosi
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di necrosi nel sito di iniezione (cfr. «Effetti indesiderati»). Per ridurre al minimo il rischio di reazioni nel sito di iniezione, i pazienti devono essere istruiti a utilizzare una tecnica di iniezione asettica e a cambiare sito di iniezione a ogni dose.
La tecnica di autoiniezione del paziente deve essere controllata regolarmente, specialmente se sono insorte reazioni nel sito di iniezione. Il paziente deve essere invitato a contattare il proprio medico se nota una lesione cutanea che può essere accompagnata da gonfiore o fuoriscita di liquido nel sito di iniezione. La decisione se interrompere la terapia dopo l’insorgenza di necrosi in una sola sede dipende dall’estensione della necrosi. I pazienti che continuano la terapia con Avonex dopo la comparsa di necrosi nel sito di iniezione devono evitare di somministrare Avonex nel sito interessato fino a quando non è completamente guarito. Se compaiono lesioni multiple, si deve cambiare il sito di iniezione o sospendere la terapia fino alla guarigione.
I pazienti in trattamento con Avonex possono sviluppare anticorpi. Questi anticorpi riducono l'attività dell'interferone beta-1a in vitro (anticorpi neutralizzanti). Gli anticorpi neutralizzanti sono associati a una riduzione dell'effetto biologico di Avonex in vivo e possono essere correlati in alcuni casi a una minore efficacia clinica. Si stima che il plateau per la formazione di anticorpi si raggiunga dopo 12 mesi di trattamento. I dati di pazienti trattati con Avonex per un massimo di 2 anni indicano che circa l'8% o il 4% di questi pazienti sviluppa anticorpi neutralizzanti.
Poiché per la determinazione degli anticorpi sierici contro gli interferoni vengono utilizzati differenti metodi di analisi, è possibile solo un confronto limitato dell'antigenicità dei diversi preparati.
La determinazione degli anticorpi viene eseguita mediante un test specifico per Avonex, che attualmente tuttavia non è disponibile in commercio né può essere eseguito in Svizzera. Per ulteriori informazioni sul test, rivolgersi al distributore.
Sistema respiratorio
In rari casi, nei pazienti trattati con interferone sono state segnalate malattie respiratorie come infiltrazione polmonare, polmonite, infezione polmonare o ipertensione arteriosa polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano sintomi respiratori devono essere attentamente monitorati e, se necessario, si deve interrompere la terapia con interferone beta-1a.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita o per penna preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione con Avonex nell'uomo.
L'effetto sul metabolismo di altri medicamenti della somministrazione una volta a settimana di 30 µg di interferone beta-1a ADNr in pazienti affetti da SM non è noto. Tuttavia, il trattamento concomitante di questi pazienti con Avonex e corticosteroidi o ormone adrenocorticotropico (ACTH) durante una recidiva è stato ben tollerato.
A causa della mancanza di esperienza clinica, la somministrazione di immunomodulatori diversi dai corticosteroidi e dall'ACTH in pazienti affetti da SM in trattamento con Avonex è sconsigliata.
Gli interferoni riducono l'attività degli enzimi dipendenti dal citocromo P450 nell'uomo e negli animali. Studi preclinici su scimmie rhesus non hanno mostrato alcun impatto sul metabolismo epatico dipendente dal CYP450 in seguito alla somministrazione di alte dosi di Avonex.
Occorre cautela in caso di somministrazione di Avonex in concomitanza con medicamenti con un basso indice terapeutico e ampiamente metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450, p. es. antiepilettici e diverse classi di antidepressivi.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Sulla base di studi sugli animali, è possibile un aumento del rischio di aborti spontanei.
Il rischio di aborto spontaneo nelle donne in gravidanza esposte a interferone-beta non può essere valutato adeguatamente sulla base dei dati attualmente disponibili. Finora, tuttavia, i dati non indicano un aumento del rischio.
Non esistono studi controllati con interferone beta-1a su donne in gravidanza.
I dati dei registri delle gravidanze su più di 1000 pazienti e le esperienze post-marketing sull'uso di interferone beta-1a e -1b in donne in gravidanza, con esposizione principalmente durante il primo trimestre, suggeriscono che la frequenza di malformazioni congenite nei figli di queste donne sia paragonabile al rischio di base stimato nella popolazione generale. Le esperienze sull'esposizione a interferoni durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza sono molto limitate.
Se clinicamente necessario, Avonex può essere utilizzato durante la gravidanza.
Allattamento
Le limitate informazioni sul passaggio di interferone beta-1a nel latte materno, insieme alle proprietà chimiche e fisiologiche dell'interferone beta-1a, suggeriscono che la quantità di interferone beta-1a escreta nel latte materno sia trascurabile. Nei lattanti di donne trattate con interferone beta-1a non sono stati riferiti effetti nocivi, sebbene i dati finora disponibili siano molto limitati.
Avonex può essere utilizzato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di Avonex sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Alcuni rari effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale possono compromettere la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali più comuni della terapia con Avonex sono simili a quelli di una sindrome influenzale. Tra i sintomi più comuni delle sindromi influenzali vi sono dolori muscolari, febbre, brividi, sudorazione, astenia, cefalea e nausea. La titolazione all'inizio del trattamento (incremento di un quarto di dose alla settimana per 3 settimane) ha dimostrato di ridurre la gravità e l'incidenza dei sintomi simil-influenzali. I sintomi simil-influenzali insorgono prevalentemente all'inizio del trattamento e la loro frequenza diminuisce con il proseguimento del trattamento.
Dopo l'iniezione possono insorgere sintomi neurologici transitori, che possono mimare un'esacerbazione della SM. Episodi transitori di aumento del tono muscolare e/o grave debolezza muscolare che impediscono i movimenti volontari possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Questi eventi sono di durata limitata, presentano un'associazione temporale con le iniezioni e possono ripresentarsi in seguito a iniezioni successive. In alcuni casi questi sintomi sono associati a sintomi simil-influenzali.
Gli effetti indesiderati sono riportati come «termini preferiti» MedDRA secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA ed elencati in base alla frequenza e all'incidenza (in anni-paziente).
Molto comune (>1/10 anni-paziente);
comune (>1/100 e <1/10 anni-paziente);
non comune (>1/1'000 e <1/100 anni-paziente);
raro (>1/10'000 e <1/1'000 anni-paziente);
molto raro (<1/10'000 anni-paziente);
frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Il tempo-paziente rappresenta la somma dei singoli intervalli di tempo durante i quali il paziente è stato trattato con Avonex nell'ambito dello studio prima che insorgesse l'effetto collaterale. Ad esempio, 100 anni-paziente può indicare 100 pazienti trattati per un anno o 200 pazienti trattati per sei mesi.
Esperienze acquisite negli studi (sperimentazioni cliniche e rapporti di vigilanza con follow-up di 2-6 anni) e altri effetti indesiderati segnalati spontaneamente con frequenza non nota.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: riduzione del numero di linfociti, riduzione del numero di leucociti, riduzione del numero di granulociti neutrofili, diminuzione dell'ematocrito
Non comune: riduzione del numero di trombociti
Molto raro: pancitopenia, trombocitopenia, edema periferico
Frequenza non nota: microangiopatia trombotica, inclusa porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica1
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: reazioni di ipersensibilità (angioedema, dispnea, orticaria, eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa), gravi reazioni allergiche (reazione anafilattica, shock anafilattico), malattie autoimmuni
Patologie endocrine
Molto raro: ipotiroidismo e ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia
Molto raro: perdita di peso, aumento di peso
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia, depressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Molto raro: stati d'ansia, suicidio, psicosi, disorientamento, labilità emotiva
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea*
Comune: ipoestesia, spasticità muscolare
Molto raro: sintomi neurologici, sincope, aumento del tono muscolare, vertigini, parestesia, convulsioni, emicrania
Patologie cardiache
Molto raro: palpitazioni, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca scompensata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Patologie vascolari
Comune: flush
Molto raro: aneurisma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: rinorrea
Raro: dispnea
Frequenza non nota: ipertensione arteriosa polmonare¹
Patologie gastrointestinali
Comune: vomito, diarrea, nausea*
Patologie epatobiliari
Molto raro: epatite, epatite autoimmune, insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), alterazione dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, aumento della sudorazione, contusioni
Non comune: alopecia
Molto raro: prurito, eruzione cutanea (talvolta vescicolare), orticaria, peggioramento di una psoriasi, edema angioneurotico
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: crampi muscolari, dolore cervicale, mialgia*, dolore articolare, dolore alle estremità, dolore dorsale, aumento del tono muscolare, rigidità muscoloscheletrica
Molto raro: debolezza muscolare, artrite, lupus eritematoso sistemico
Patologie renali e urinarie
Comune: aumento dei livelli di potassio nel sangue, aumento dell'azoto ureico nel sangue
Molto raro: aumento transitorio della creatinina, del calcio nelle urine, lieve calo transitorio del calcio sierico
Frequenza non nota: sindrome nefrosica, glomerulosclerosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: metrorragia e/o menorragia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: sintomi simil-influenzali, febbre*, brividi*, sudorazione*
Comune: astenia*, dolore, spossatezza*, malessere, sudorazione notturna, dolore nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, bruciore nel sito di iniezione
Non comune: infiammazione nel sito di applicazione, ascesso nel sito di applicazione
Molto raro: dolore toracico, infiammazione del tessuto sottocutaneo nel sito di applicazione, sanguinamento nel sito di applicazione, necrosi nel sito di iniezione
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Ipertensione arteriosa polmonare
Sono stati riferiti casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) associati all'uso di prodotti contenenti interferone. Gli eventi sono stati segnalati in momenti differenti e fino a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone.
* La frequenza di insorgenza è più elevata all'inizio del trattamento
1 Class Label valido per tutti i medicamenti a base di interferone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
A soggetti in profilassi con paracetamolo sono state somministrate dosi singole da 75 µg, con conseguente comparsa degli effetti collaterali noti dell'interferone.
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Tuttavia, in caso di sovradosaggio i pazienti devono essere ricoverati in ospedale per il monitoraggio e sottoposti a un adeguato trattamento di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L03AB07
Meccanismo d'azione
Gli interferoni sono una famiglia di proteine naturali che vengono prodotte dalle cellule eucariotiche nell'ambito della risposta immunitaria a infezioni virali e ad altri stimoli biologici. Gli interferoni sono citochine con attività antivirale, antiproliferativa e immunomodulatoria. Gli interferoni vengono suddivisi in tre gruppi principali: IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma. Gli interferoni alfa e beta sono interferoni di classe I, l'interferone gamma è un interferone di classe II. I vari interferoni hanno effetti biologici sovrapposti ma chiaramente distinguibili e possono essere differenziati anche in base al loro sito di sintesi all'interno delle cellule.
Nell'organismo, l'interferone beta è prodotto da diversi tipi di cellule, tra cui i fibroblasti e i macrofagi. L'interferone beta naturale e l'interferone beta ricombinante presente in Avonex sono glicosilati e hanno una complessa componente carboidratica legata all'azoto. La glicosilazione di altre proteine ne influenza la stabilità, l'attività, la distribuzione biologica e l'emivita nel sangue. Gli effetti dell'interferone beta dipendenti dalla glicosilazione non sono ancora stati studiati esaustivamente.
L'interferone beta-1a ADNr è prodotto mediante tecnologia ricombinante da cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) contenenti un plasmide geneticamente modificato con un gene dell'interferone beta-1a umano.
Farmacodinamica
Avonex esercita la sua attività biologica legandosi a recettori specifici sulla superficie delle cellule umane. Questo legame avvia una complessa cascata di processi intracellulari che porta all'espressione di numerosi prodotti genici e marcatori indotti da interferone, tra cui 2',5'-oligoadenilato sintetasi, beta2-microglobulina e neopterina. Queste sostanze sono state misurate nel siero e nelle frazioni cellulari di pazienti trattati con Avonex. Dopo una singola somministrazione intramuscolare di Avonex, i livelli sierici di queste sostanze restano elevati per 4-7 giorni; attualmente, tuttavia, la rilevanza di questa alterazione per il meccanismo d'azione di Avonex nella sclerosi multipla non è ancora chiara.
Efficacia clinica
Uno studio su pazienti con sclerosi multipla recidivante ha mostrato che la progressione della disabilità – misurata mediante la scala di disabilità ampliata EDSS (Expanded Disability Status Scale) – poteva essere ritardata significativamente somministrando 30 µg di Avonex una volta alla settimana per via intramuscolare.
Un altro beneficio dimostrato del trattamento con Avonex in pazienti con sclerosi multipla recidivante è stato la riduzione di un terzo delle recidive annuali. Questo effetto sul decorso della sclerosi multipla è stato osservato dopo un trattamento della durata di 1-2 anni.
Oltre ai benefici clinici descritti, il trattamento con Avonex ha determinato anche una significativa riduzione dei marcatori utilizzati per valutare l'intensità della malattia (risonanza magnetica nucleare – RMN – con visualizzazione delle lesioni mediante gadolinio).
Un altro studio randomizzato in doppio cieco con 383 pazienti (Avonex n=193, placebo n=190) ha dimostrato che Avonex può ridurre il rischio di recidiva nei pazienti con un singolo evento demielinizzante (p=0,002). È stato osservato anche un effetto significativo di Avonex sui parametri di RMN. Il trattamento con Avonex ha dimostrato di poter ridurre, in tutti gli intervalli di tempo esaminati (6, 12 e 18 mesi), il numero di lesioni in T2 di nuova insorgenza o in espansione (p=0,01, p<0,001 e p<0,001), il volume delle lesioni in T2 (p<0,001, p=0,004, p<0,001) e il numero (p=0,03, p=0,02 e p<0,001) e il volume (p=0,03, p=0,03 e p<0,001) delle lesioni captanti gadolinio.
Titolazione: In uno studio di titolazione della dose – in cui la titolazione graduale (incremento di un quarto di dose alla settimana per 3 settimane) è stata confrontata con nessuna titolazione – è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa della gravità e dell'incidenza dei sintomi simil-influenzali con un inizio graduale del trattamento. L'effetto della titolazione è stato osservato a partire dalla prima settimana ed è durato per le 8 settimane dello studio.
L'efficacia e la sicurezza della dose di 30 µg di Avonex sono state confermate in uno studio randomizzato e in doppio cieco di confronto tra le dosi, condotto su 802 pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante (Avonex 30 µg n=402, Avonex 60 µg n=400). La somministrazione di dosi più elevate nei pazienti con SM recidivante non ha prodotto alcun beneficio aggiuntivo. Lo studio non ha mostrato differenze statisticamente significative né tendenziali tra le dosi (Avonex 30 µg e 60 µg) in termini di parametri clinici e parametri generali di efficacia in RMN.
Farmacocinetica
La farmacocinetica dell'interferone beta-1a ADNr in soggetti sani è stata studiata indirettamente mediante misurazione dell'attività antivirale dell'interferone. Il metodo di analisi determinava l'interferone beta funzionalmente intatto, ma non era specifico per l'interferone beta-1a ADNr. I metodi di analisi alternativi con l'impiego di ELISA non sono stati finora sufficientemente sensibili.
Assorbimento
Dopo l'iniezione intramuscolare, l'interferone beta-1a ADNr viene assorbito completamente dal sito di applicazione. Le attività sieriche massime, equivalenti a concentrazioni sieriche di 20-40 UI / ml, sono state misurate 8-15 ore dopo la somministrazione intramuscolare di 30 µg (6 milioni di UI) di interferone beta-1a.
Sulla base dell'attività antivirale, la biodisponibilità di Avonex in seguito a iniezione intramuscolare è circa tre volte maggiore che dopo un'iniezione sottocutanea. L'iniezione intramuscolare non può quindi essere sostituita dalla somministrazione sottocutanea.
Distribuzione
In seguito a somministrazione endovenosa, l'interferone beta-1a ADNr viene eliminato dal sistema circolatorio con relativa rapidità all'inizio, e poi più lentamente (cfr. «Eliminazione»).
L'iniezione del principio attivo a intervalli di una settimana non porta a un accumulo del principio attivo nel siero, e la farmacocinetica non sembra modificarsi durante la terapia.
Metabolismo
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo di Avonex. Avonex è una proteina con un'omologia strutturale molto elevata rispetto all'interferone beta naturale. È quindi molto probabile che Avonex venga inattivato e metabolizzato attraverso le stesse vie enzimatiche dell'interferone beta naturale.
Eliminazione
L'emivita sierica di Avonex dopo la somministrazione intramuscolare è di circa 10 ore.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
La farmacocinetica di Avonex nei pazienti con ridotta funzionalità renale o epatica non è stata studiata.
Dati preclinici
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta di 26 settimane, scimmie rhesus hanno ricevuto un'iniezione intramuscolare una volta alla settimana in combinazione con un altro principio attivo immunomodulatore, un anticorpo monoclonale contro il ligando di CD40. Non è stata rilevata alcuna reazione immunitaria all'interferone beta-1a. Inoltre, non vi sono stati segni di tossicità.
Mutagenicità
Sono stati effettuati test di mutagenicità limitati ma rilevanti. I risultati sono stati negativi.
Cancerogenicità
Non sono disponibili dati sulla cancerogenicità dell'interferone beta-1a ADNr nell'uomo o negli animali.
Tossicità per la riproduzione
Nelle scimmie rhesus sono stati condotti studi sulla fertilità e lo sviluppo con una forma paragonabile di interferone beta-1a ADNr. A dosi molto elevate, sono stati osservati effetti anovulatori e abortivi negli animali sperimentali. Simili effetti riproduttivi dose-dipendenti sono stati osservati anche con altre forme di interferone alfa e beta.
Nei test su scimmie rhesus trattate ogni due giorni con un'iniezione sottocutanea del preparato dal 21° al 49° giorno di gestazione, l'interferone beta non ha mostrato effetti teratogeni né, fino alla dose di 33 µg / kg, effetti negativi sullo sviluppo del feto. Alla dose di 33 µg / kg (circa 80 volte la dose settimanale raccomandata negli esseri umani) è stato riscontrato un effetto abortivo; con la somministrazione di 0,8 µg / kg (circa il doppio della dose settimanale raccomandata negli esseri umani) non è stato osservato alcun effetto abortivo.
Non sono stati osservati effetti teratogeni o sullo sviluppo fetale, ma le informazioni disponibili sugli effetti dell'interferone beta-1a ADNr nel periodo peri- e postnatale sono limitate.
Non vi sono informazioni sugli effetti dell'interferone beta-1a ADNr sulla fertilità nelle persone di sesso maschile.
Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)
Tollerabilità locale
La tollerabilità intramuscolare in seguito a iniezioni ripetute nello stesso sito non è stata studiata negli animali.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Soluzione iniettabile (siringa preriempita e penna preriempita)
Conservare in frigorifero a 2-8°C.
Non congelare.
Avonex Soluzione iniettabile può essere conservato per una settimana a temperatura ambiente (15-30°C). Dopo la rimozione dal frigorifero il prodotto deve essere utilizzato entro 7 giorni. Refrigerare nuovamente il prodotto non prolunga questo periodo. Conservare il contenitore nella scatola originale (scatola rigida in plastica o scatola pieghevole sigillata) per proteggere il contenuto dalla luce.
Indicazioni per la manipolazione
Avonex deve essere somministrato da solo, non con altre soluzioni iniettabili.
Soluzione iniettabile (siringa preriempita)
La siringa preriempita contiene una soluzione limpida e incolore.
Avonex Soluzione iniettabile è disponibile come soluzione pronta per l'uso in siringhe preriempite.
Avonex Soluzione iniettabile deve essere rimosso dal frigorifero circa 30 minuti prima dell'iniezione, per permettere alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente (15-25°C). Non usare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare Avonex Soluzione iniettabile.
La soluzione iniettabile deve essere controllata attentamente prima dell'uso. Se la soluzione contiene particelle o presenta una colorazione anomala – tranne una lieve colorazione gialla – la siringa preriempita non deve essere utilizzata. La cannula per l'iniezione intramuscolare (i.m.) è inclusa. Questo preparato non contiene conservanti. Ogni siringa preriempita di Avonex contiene solo una dose. Le siringhe preriempite utilizzate devono essere eliminate.
Soluzione iniettabile (penna preriempita)
La penna preriempita contiene una soluzione limpida e incolore.
Avonex Pen è esclusivamente monouso. La penna preriempita contiene la soluzione iniettabile in una siringa preriempita.
Avonex Pen deve essere rimosso dal frigorifero circa 30 minuti prima dell'iniezione, per permettere alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente (15-25°C). Non usare fonti di calore esterne come acqua calda per riscaldare Avonex Soluzione iniettabile in una penna preriempita.
La soluzione iniettabile può essere ispezionata attraverso la finestra di controllo del medicamento di forma ovale sulla penna preriempita. Se la soluzione iniettabile contiene delle particelle oppure ha assunto una colorazione e non è più limpida e trasparente, la penna preriempita non deve essere utilizzata. L'ago per l'iniezione è incluso. Questo preparato non contiene conservanti. Il materiale residuo o usato deve essere smaltito.
Numero dell'omologazione
56735 (Swissmedic)
62178 (Swissmedic)
Confezioni
Soluzione iniettabile (siringa preriempita)
Contenitore con 4 confezioni monodose contenenti:
·1 siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile
·1 cannula per iniezione intramuscolare (i.m.) (B)
Soluzione iniettabile (penna preriempita)
Contenitore con 4 confezioni monodose contenenti:
·1 penna preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile
·1 ago per iniezione
·1 cappuccio di protezione per l'ago (B)
Titolare dell’omologazione
Biogen Switzerland SA
6340 Baar
Stato dell'informazione
Febbraio 2024.