Estalis^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Estradiolo emiidrato e noretisterone acetato (NETA).

Sostanze ausiliarie

Povidone K30, adesivo siliconico, adesivo acrilico, acido oleico, glicole dipropilenico, film rivestito in fluoropolimero, film rivestito in poliestere.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Cerotto transdermico

Estalis è un cerotto a matrice tondo, piatto e trasparente indicato come sistema terapeutico transdermico, costituito da diversi strati sottili. Dopo l'applicazione su una zona di cute intatta, si verifica un rilascio continuo di estradiolo e noretisterone acetato (NETA) attraverso lo strato adesivo sulla pelle. I principi attivi penetrano nella pelle e raggiungono direttamente il circolo sanguigno.

Il cerotto Estalis è disponibile in 2 versioni. I cerotti rilasciano l'estradiolo e il NETA nelle seguenti quantità e nelle seguenti proporzioni per un periodo compreso tra 3 e 4 giorni:

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Fastidio climaterico

Estalis 50/140 e 50/250

Trattamento di sintomi da carenza di estrogeni derivante da menopausa naturale o artificiale in pazienti donne non isterectomizzate.

Profilassi dell'osteoporosi

Estalis 50/250

Prevenzione o ritardo dell'osteoporosi indotta da carenza di estrogeni in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura, non idonee a ricevere un trattamento con altri medicamenti autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi, o in donne che presentano sintomi concomitanti da carenza di estrogeni che necessitano di trattamento.

Posologia/Impiego

Avvio della terapia

Le donne in post-menopausa attualmente non trattate con una terapia a base di estrogeni/progestinici così come le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva continua possono iniziare il trattamento con Estalis in qualunque momento.

Le donne che già ricevono una terapia a base di estrogeni/progestinici a regime ciclico o sequenziale devono completare il ciclo di trattamento attuale prima di iniziare il trattamento con Estalis.

Alla fine di un ciclo terapeutico si verifica generalmente un sanguinamento. Il momento opportuno per iniziare il trattamento con Estalis sarebbe il primo giorno di tale sanguinamento.

La paziente deve essere inoltre informata della possibilità di insorgenza di sanguinamento irregolare durante i primi mesi di trattamento, generalmente prima che si verifichi un'amenorrea.

Posologia abituale

Il cerotto Estalis è disponibile in due dosaggi: 50/140 e 50/250. Il trattamento avviene in modo continuo (ossia 2 applicazioni a settimana senza interruzioni).

Tanto per la dose iniziale quanto per la terapia di mantenimento, è sempre necessario somministrare il regime posologico efficace più basso e ricorrere a un trattamento che sia il più breve possibile.

Durata della terapia

La sostituzione ormonale deve essere proseguita soltanto finché i benefici superano i rischi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'impiego di Estalis non è stato studiato nelle pazienti con insufficienza epatica. Come per tutte le preparazioni estrogeniche, Estalis è controindicato in caso di grave insufficienza epatica (classe di Child-Pugh C). In caso di insufficienza epatica da lieve a moderata (classe di Child-Pugh A e B) è necessario prestare particolare attenzione durante il trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'impiego di Estalis non è stato studiato nelle pazienti con insufficienza renale. Di conseguenza, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche sul suo impiego.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti

Estalis non presenta alcuna indicazione nei bambini e negli adolescenti.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata un'applicazione del cerotto, recuperarla alla prima occasione possibile.

La sostituzione successiva dovrebbe dunque avvenire alla successiva applicazione stabilita (anche in caso di cerotto in situ per meno di 3 giorni). L'interruzione del trattamento potrebbe aumentare la probabilità di sviluppare spotting e metrorragia irregolari.

Se il cerotto dovesse staccarsi (ad es. a causa di attività fisica intensa, sudorazione eccessiva o sfregamento a causa di indumenti stretti) è possibile riattaccarlo in un altro punto del corpo.

Se necessario, è possibile applicare un nuovo cerotto. In questo caso, la sostituzione successiva dovrebbe comunque avvenire alla successiva applicazione stabilita (anche in caso di cerotto in situ per meno di 3 giorni).

Modo di somministrazione

I cerotti Estalis devono essere applicati con cautela. Il cerotto deve essere applicato su una zona cutanea pulita, asciutta, non irritata, intatta e non grassa (non usare lozioni o oli per la pelle).

Il cerotto deve essere applicato su una zona cutanea liscia (senza grinze), quando possibile nella regione addominale. Evitare l'applicazione nel girovita in modo che il cerotto non venga rimosso da eventuali indumenti stretti.

Estalis non deve essere applicato sul seno o in una zona adiacente.

Una volta applicato, il cerotto non deve essere esposto alla luce del sole per un periodo prolungato.

Dopo aver aperto la bustina, rimuovere una parte della pellicola protettiva senza toccare la parte adesiva del cerotto. Applicare immediatamente il cerotto sulla cute. Rimuovere successivamente la seconda parte della pellicola protettiva e comprimere il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 10 secondi. Fare particolare attenzione a far aderire bene il bordo del cerotto.

Il cerotto deve essere cambiato ogni 3 o 4 giorni. Per almeno una settimana, non utilizzare la stessa area cutanea per l'applicazione di un nuovo cerotto.

Il cerotto deve essere rimosso con cautela e lentamente in modo da evitare irritazioni cutanee. Se rimangono residui di cerotto sulla pelle, lasciare asciugare la zona cutanea interessata per circa 15 minuti e poi rimuovere i residui sfregando delicatamente la zona cutanea interessata con una crema o lozione oleosa.

Dopo l'utilizzo, piegare il cerotto Estalis (premere le superfici adesive l'una contro l'altra) e smaltirlo.

Prestare particolare attenzione a non spostare il cerotto mentre si fa il bagno o durante altre attività.

Controindicazioni

·Carcinoma mammario esistente, sospetto o precedente;

·neoplasie cancerose o precancerose ormonosessuali-dipendenti esistenti, sospette o precedenti (ad es. carcinoma endometriale);

·emorragie vaginali di origine non chiara;

·patologie epatiche gravi (anche nell'anamnesi), fino a che i valori epatici non si normalizzano completamente;

·malattie tromboembolitiche venose esistenti o precedenti (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

·malattie tromboembolitiche arteriose di comparsa recente o acute (ad es. insulto cerebrovascolare, infarto miocardico);

·presenza di fattori di rischio per eventi tromboembolitici arteriosi o venosi (ad es. carenza di antitrombina, proteina S o proteina C);

·porfiria;

·gravidanza nota o sospetta;

·allattamento;

·ipersensibilità nota agli estrogeni, ai progestinici o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Estalis.

Avvertenze e misure precauzionali

Per ciascun trattamento ormonale sostitutivo (TOS) è necessario effettuare un controllo medico dello stato di salute generale e un approfondito esame ginecologico, da ripetere almeno una volta all'anno. Tali esami includono un controllo generale (inclusi misurazione della pressione arteriosa ed eventuali esami di laboratorio pertinenti) e un esame ginecologico (esame della mammella e degli organi pelvici inclusa la citologia cervicale). È necessario prendere in considerazione anche l'anamnesi personale e quella familiare. Prima di ogni terapia e per ciascuna paziente, occorre valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio. È necessario scegliere sempre la dose efficace più bassa e il trattamento più breve possibile.

Profilassi dell'osteoporosi postmenopausale

I preparati per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) dovrebbero essere usati per prevenire l'osteoporosi se non sono possibili terapie alternative o se la paziente soffre contemporaneamente di sintomi postmenopausali che richiedono un trattamento. In ogni caso, il rapporto rischio-beneficio individuale deve essere valutato prima di ogni trattamento e regolarmente nel corso della sua durata.

Ragioni per l'interruzione immediata della terapia

Se si verifica una controindicazione durante il trattamento o si verifica una delle seguenti situazioni, la TOS deve essere immediatamente interrotta:

·Sintomi o sospetto di evento tromboembolico venoso o arterioso (inclusa trombosi retinica); tra cui:

·prima comparsa o comparsa frequente di emicranie insolitamente forti,

·improvvisa perdita parziale o totale della vista,

·improvvisi disturbi uditivi;

·aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevante;

·ittero, epatite o peggioramento della funzionalità epatica;

·crescita riconoscibile di miomi;

·aumento di attacchi epilettici;

·gravidanza.

Circostanze che richiedono un controllo medico particolare

Se al momento la paziente presenta una delle seguenti malattie o situazioni, se si sono verificate prima e/o sono peggiorate durante la gravidanza o un trattamento ormonale precedente, la paziente deve essere attentamente monitorata. Occorre tenere presente che tali malattie possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Estalis.

·Fattori di rischio per tumori ormonosessuali-dipendenti (ad es. carcinoma mammario in familiari di 1º grado)

·Iperplasia endometriale nell'anamnesi

·Alterazioni benigne della mammella

·Leiomioma o endometriosi

·Fattori di rischio per malattie tromboembolitiche (vedere inoltre il paragrafo «Malattie tromboembolitiche» riportato di seguito)

·Emicrania

·Ipertensione

·Diabete mellito

·Disturbi del metabolismo lipidico

·Disturbi epatobiliari

·Ittero in gravidanza

·Asma

·Epilessia

·Lupus eritematoso sistemico

·Otosclerosi

Patologie tumorali

Tumore al seno

Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva per diversi anni. Il rischio è particolarmente elevato con un periodo d'uso superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo (RR) era 1,35 (IC 95% 1,21-1,49) per le donne che assumevano la TOS per 5 o più anni. In alcuni studi, tuttavia, l'aumento del rischio è stato osservato anche dopo un periodo di terapia più breve (1–4 anni). In generale, l'aumento del rischio è stato maggiore con la terapia combinata estrogeno-progestinico rispetto all'estrogeno in monoterapia. Pertanto, tutte le donne dovrebbero sottoporsi a esami annuali del seno presso uno specialista ed effettuare un autoesame mensile (auto-palpazione) del seno prima di iniziare la TOS e durante il trattamento. Le pazienti devono essere informate sulle variazioni del seno che devono essere comunicare al proprio medico. A seconda dell'età e di eventuali fattori di rischio, potrebbe essere necessario anche eseguire una mammografia.

Due grandi metanalisi di studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio di sviluppare il cancro al seno aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo l'interruzione della TOS. I Il tempo di ritorno al rischio di base che corrisponde all'età dipende dalla durata della precedente somministrazione della TOS. Con un periodo di applicazione superiore a 5 anni, il rischio può essere aumentato per 10 o più anni dopo la sospensione del trattamento.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, controllato con placebo, randomizzato, ha mostrato – rispetto al placebo – un aumento del carcinoma mammario invasivo durante terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato dopo un periodo di trattamento medio di 5.6 anni nel gruppo estrogeno/progestinico (RR 1.24 [IC 95% 1.02–1.50]). Al contrario, il rischio non è aumentato per la monoterapia (RR 0.77 [IC 95% 0.59–1.01]).

The Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1 084 110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55.9 anni. La metà delle donne ha ricevuto TOS prima e/o al momento dello studio, le altre donne non erano mai state trattate con terapia ormonale sostitutiva. Ci sono stati 9364 casi di carcinoma mammario invasivo e 637 decessi per carcinoma mammario dopo una media di 2.6 e 4.1 anni, rispettivamente. Le donne che usavano una terapia ormonale sostitutiva al momento dell'ingresso nello studio hanno mostrato un rischio più elevato di morbilità (RR 1.66 [IC 95% 1.58–1.75]) e possibilmente, in misura minore, anche di mortalità per carcinoma mammario (RR 1.22 [IC 95% 1.00–1.48]) rispetto alle donne che non si erano mai state sottoposte a tale trattamento. Il rischio maggiormente elevato è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinico (2.00 [IC 95% 1.88–2.12]). Per la monoterapia con estrogeni, il rischio relativo era pari a 1.30 [IC 95% 1.21–1.40]. I risultati risultavano simili per vari estrogeni e progestinici, per diversi dosaggi e diverse vie di somministrazione nonché per terapia continua e sequenziale. Per tutti i tipi di TOS sostitutiva, il rischio aumentava con l'aumentare della durata dell'uso.

Una TOS, in particolare una terapia combinata estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche, che può in alcuni casi interferire con la rilevazione radiologica del carcinoma mammario.

Carcinoma endometriale

Il rischio di sviluppare un cancro endometriale, nelle donne non isterectomizzate e in monoterapia con estrogeni, è maggiore rispetto alle donne non trattate, e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni impiegata. Il rischio maggiore sembra essere correlato all'utilizzo prolungato. Successivamente all'interruzione della terapia ormonale sostitutiva il rischio potrebbe permanere a livelli elevati per almeno 10 anni.

È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico al trattamento con estrogeni può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che è considerata essere un precursore del carcinoma endometriale.

È necessaria la supervisione medica di tutte le donne che sono trattate con TOS. In caso di sanguinamento persistente o ricorrente (incluso lo spotting), devono essere utilizzati metodi diagnostici adeguati (inclusa, se del caso, una biopsia endometriale) per escludere una causa organica o una condizione maligna.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata ad un aumentato rischio di sviluppare carcinoma ovarico epiteliale. È stato riscontrato un aumento del rischio sia per la monoterapia con estrogeni che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo in caso di utilizzo a lungo termine (cioè almeno 5 anni), una metanalisi pubblicata nel 2015 (considerando un totale di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha riscontrato tale associazione con la durata di utilizzo.

Nello studio WHI prospettico, randomizzato, controllato con placebo, si è verificato un aumento statisticamente non significativo del rischio (HR 1.41; IC 95% 0.75–2.66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario, l'aumento assoluto del rischio è basso nelle donne che assumono una TOS o che l'hanno assunta di recente.

Tumori al fegato

In rari casi, dopo l'uso di ormoni sessuali, sono state osservate alterazioni epatiche maligne ancora più rare, che a volte hanno portato a sanguinamenti intra-addominali potenzialmente letali. In caso di gravi disturbi nella zona addominale superiore, ingrossamento del fegato o segni di sanguinamento intra-addominale, è necessario includere un tumore al fegato nelle considerazioni diagnostiche differenziali e avviare una terapia appropriata.

Malattie tromboembolitiche

Coronaropatia e ictus

La TOS non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari. Grandi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto benefico nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Secondo lo studio WHI, più di 8000 donne anziane in post-menopausa (età all'arruolamento compresa tra 50 e 79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto TOS orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5.2 anni, ha riportato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.00–1.54], aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10 000 anni-persona). Il rischio era più alto nel primo anno dopo l'inizio della TOS, RR 1.81 (IC 95% 1.09–3.01). Il rischio aumentava con l'aumentare della distanza dalla menopausa (menopausa da < 10 anni: RR 0.89, menopausa da 10 a 19 anni: RR 1.22, menopausa ≥20 anni: RR 1.71). Analogamente, nello studio WHI, il rischio cerebrovascolare è aumentato con la terapia estrogeno-progestinica combinata (RR 1.31 [IC 95% 1.02–1.68]).

Nel braccio in monoterapia con estrogeni dello studio WHI, le donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0.625 mg al giorno) o con placebo (n = 10 739). Il follow-up medio è stato di 6.8 anni. Non sono stati osservati effetti significativi sul rischio cardiovascolare con la monoterapia a base di estrogeni (RR 0.91 [IC 95% 0.75–1.12]). Al contrario, aumentava il rischio di un insulto cerebrovascolare (RR 1.39 [IC 95% 1.10–1.77]).

Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, controllato con placebo, randomizzato, ha rilevato che più di 1300 donne in post-menopausa con preesistente coronaropatia (età media all'inclusione nello studio 67 anni, DS 7 anni) che hanno ricevuto una TOS per via orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 4.1 anni (HERS) e 2.7 anni (HERS II), rispettivamente, non presentano alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo era di 0.99 (IC 95% 0.84–1.17). Il rischio era più alto nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 152 [IC 95% 1.01–2.29].

Il rischio relativo di insulto cerebrovascolare non dipende dall'età o dal tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio sottostante di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo per le donne in terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età.

Sebbene non sia ancora chiaro fino a che punto i risultati di questi due studi possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o ai preparati per la TOS con altri medicamenti e/o vie di somministrazione, dovrebbero essere considerati dal medico prima di prescrivere la terapia ormonale sostitutiva. Per le donne con fattori di rischio preesistenti al verificarsi di eventi cerebrovascolari o cardiovascolari, possono essere prese in considerazione altre terapie.

Esistono solo dati limitati sulla TOS con inizio della terapia in età relativamente precoce (ad esempio, prima dei 55 anni). Tali dati indicano che l'aumento del rischio cardiovascolare in terapia ormonale sostitutiva può essere inferiore nelle pazienti più giovani con un breve intervallo alla menopausa rispetto alla popolazione (tendenzialmente più anziana) analizzata negli studi precedentemente citati. Tuttavia, ciò non si applica agli eventi cerebrovascolari.

Malattie tromboembolitiche venose

La TOS è associata ad un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi randomizzati controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno mostrato un rischio aumentato da 2 a 3 volte nelle donne trattate con TOS rispetto alle donne che non avevano mai ricevuto tale trattamento.

In particolare, lo studio WHI ha mostrato una maggiore incidenza di embolia polmonare. L'aumento assoluto del rischio nelle donne trattate con terapia ormonale sostitutiva combinata è stato di 8 casi per 10 000 anni-persona (15 vs. 7), il rischio relativo era pari a 2.13 (IC 95% 1.39–3.25).

L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non nelle pazienti precedenti. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.

Nel braccio in monoterapia con estrogeni dello studio WHI, anche il rischio di tromboembolia venosa tendeva ad aumentare. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era di 1.47 [IC 95% 0.87–2.47], quello dell'embolia polmonare di 1.34 [IC 95% 0.70–2.55]. Per le pazienti che non hanno ricevuto il medicamento, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato a 3 su 1000 donne per la fascia di età 50–59 anni e a 8 su 1000 donne per la fascia di età 60–69 anni. Nelle donne sane trattate con terapia ormonale sostitutiva per più di 5 anni, su 1000 donne si sono verificati 2–6 casi aggiuntivi nella fascia di età 50–59 anni e 5–15 casi aggiuntivi nella fascia di età 60–69 anni.

Se si verificano sintomi o sospetti di malattia tromboembolica, il medicamento deve essere immediatamente sospeso. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Per queste donne, valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio e, se possibile, prendere in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per la tromboembolia venosa comprendono un'anamnesi personale e familiare di malattia tromboembolica, fumo, adiposità (IMC: > 30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico (LES) e neoplasie. Il rischio di tromboembolia venosa aumenta anche con l'età.

Non vi è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo della tromboembolia venosa.

Una storia di aborti spontanei ripetuti dovrebbe essere chiarita per escludere la predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della TOS è controindicato.

Per le donne che hanno una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, occorre considerare che il rischio può aumentare in modo sovra-additivo. Ciò può comportare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato in caso di periodi prolungati di immobilizzazione, interventi chirurgici importanti o dopo un grave trauma. Le misure profilattiche devono essere tenute in massima considerazione nelle donne in TOS al fine di evitare la tromboembolia venosa dopo un intervento chirurgico. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, deve essere considerata un'interruzione temporanea della terapia ormonale sostitutiva. Nel caso di chirurgia elettiva, questo dovrebbe essere fatto 4–6 settimane prima della procedura. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della paziente.

Nelle pazienti già in terapia anticoagulante, la TOS deve essere somministrata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Demenza

Nello studio Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo, subordinato al WHI, più di 2000 donne di età > 65 anni (età media 71) sono state trattate con estrogeni equini coniugati e MPA e monitorate per una media di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati per via orale da soli e monitorate per una media di 5.2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e MPA né la monoterapia a base di estrogeni hanno mostrato un effetto benefico sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è risultato addirittura aumentato per la TOS combinata (RR 2.05 [IC 95% 1.21–3.48]). In termini assoluti, ciò significa 23 casi aggiuntivi per 10 000 donne trattate all'anno.

Sebbene non sia ancora chiaro fino a che punto questi risultati possano essere estrapolati a una popolazione più giovane o ai preparati per la TOS con altri medicamenti e/o vie di somministrazione, dovrebbero essere considerati dal medico quando si valuta il rapporto beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva.

Ulteriori misure precauzionali

Ritenzione idrica: gli estrogeni possono causare ritenzione idrica. Pertanto, le donne con disfunzione cardiaca o compromissione della funzionalità renale devono essere attentamente monitorate.

Ipertrigliceridemia: le pazienti con ipertrigliceridemia preesistente (in particolare forme ereditarie) devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con estrogeni, poiché in rari casi la terapia con estrogeni ha riportato un aumento significativo dei trigliceridi plasmatici, il quale è associato ad un aumentato rischio di pancreatite.

Pressione arteriosa: non esiste una correlazione affidabile tra l'uso della TOS e lo sviluppo di ipertensione clinicamente rilevante. Sebbene siano stati riportati casi di lievi aumenti della pressione sanguigna con l'uso della TOS, i valori elevati della pressione sanguigna clinicamente rilevanti sono rari. Se durante la TOS si verifica un aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazioni ripetute), la terapia deve essere interrotta.

Diabete: gli studi clinici hanno mostrato un effetto della TOS sulla resistenza insulinica periferica e sulla tolleranza al glucosio. In generale, non è richiesto alcun aggiustamento della terapia antidiabetica. Nelle donne diabetiche, tuttavia, specialmente all'inizio della terapia, i livelli di glicemia devono essere attentamente monitorati.

Disturbi della funzionalità epatica: la funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente. In caso di peggioramento dei parametri epatici, la TOS deve essere interrotta. Se si sviluppa ittero o prurito generalizzato, Estalis deve essere immediatamente sospeso.

Bile: gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Di conseguenza, il rischio di malattia della colecisti (colelitiasi) è aumentato in alcune donne in terapia con estrogeni. Le pazienti con colestasi o calcoli biliari devono essere attentamente monitorate.

Prolattinoma: nelle pazienti con prolattinoma preesistente, è necessario uno stretto monitoraggio medico (inclusa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), poiché, in singoli casi, durante la terapia a base di estrogeni è stato riportato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi.

Miomi: i miomi possono aumentare le proprie dimensioni grazie all'effetto degli estrogeni. In tal caso, la TOS deve essere interrotta.

Endometriosi: se l'endometriosi si riattiva durante la terapia ormonale sostitutiva, si raccomanda di interrompere il trattamento.

Funzione tiroidea: l'assunzione di estrogeni esogeni causa un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con normale funzione tiroidea ciò non comporta alcuna rilevanza clinica. Secondo alcuni studi, nelle pazienti trattate con terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono in aggiunta una preparazione estrogenica (come Estalis) può aumentare il fabbisogno di tiroxina. Pertanto, la funzione tiroidea deve essere monitorata regolarmente (mediante determinazione del TSH) nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, in particolare nei primi mesi di terapia ormonale sostitutiva.

Tollerabilità locale: secondo quanto riferito dalle pazienti, la tollerabilità locale nella maggior parte dei casi è buona. L'effetto indesiderato più frequente è l'eritema, mentre altre reazioni nel sito di applicazione (ad es. eruzione cutanea, desquamazione, papule, prurito, vescicole o edema) sono state osservate più raramente. Episodi di eritema lieve sono stati spesso osservati nel sito di applicazione, mentre casi di lieve prurito ed eruzione cutanea si sono verificati più comunemente intorno al sito di applicazione.

Sensibilizzazione da contatto: come con qualsiasi applicazione topica, Estalis può raramente causare una sensibilizzazione da contatto. In tal caso, la paziente interessata deve essere informata che il contatto continuo con la sostanza allergenica può provocare una grave reazione di ipersensibilità.

Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi e angioedema: nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni somministrati possono indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema.

Cloasma: con frequenza non comune può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Pertanto, le pazienti predisposte non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

Le donne isterectomizzate idonee alla terapia ormonale postmenopausale devono ricevere una monoterapia con estrogeni a meno che non vi sia un'altra indicazione per un progestinico (come l'endometriosi).

Estalis non ha alcun effetto contraccettivo.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

L'estradiolo viene metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4.

Le interazioni descritte di seguito sono state osservate durante l'uso di steroidi sessuali. Nell'applicazione transdermica, tuttavia, il metabolismo di primo passaggio viene bypassato. Gli estrogeni e i progestinici somministrati per via transdermica possono quindi essere meno influenzati dalle interazioni rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Interazioni farmacodinamiche

Induttori enzimatici

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze che inducono enzimi che metabolizzano i medicamenti, in particolare gli enzimi del citocromo P450. Questi includono ad es. barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, modafinil, nevirapina, oxacarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato così come preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum).

Anche ritonavir e nelfinavir, se usati in concomitanza con gli ormoni steroidei, hanno mostrato proprietà inducenti, sebbene siano noti per essere potenti inibitori.

Clinicamente, un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può comportare una riduzione di efficacia così come anomalie nel sanguinamento. La massima induzione enzimatica si osserva generalmente dopo 2–3 settimane e può persistere per almeno 4 o più settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, eritromicina o succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e/o progestinici e quindi portare ad un aumento dell'insorgenza di effetti indesiderati.

Altre interazioni

Interazioni con meccanismo sconosciuto

Negli studi clinici, durante l'assunzione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo in associazione a determinate combinazioni di principi attivi usate nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirin; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir), l'aumento dell'ALT clinicamente rilevante è stato più frequente rispetto alle pazienti trattate solamente con medicamenti antivirali (compresi casi di aumento di più di cinque volte il limite superiore della norma). Al contrario, quando si usano altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato), l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non è stata superiore rispetto alle pazienti non trattate con terapia estrogenica. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono tali altri medicamenti contenenti estrogeni, occorre prestare cautela in caso di somministrazione di estrogeni in concomitanza con una delle combinazioni di principi attivi citate.

Effetto degli ormoni sessuali su altri medicamenti

Al contrario, gli ormoni sessuali possono anche influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le loro concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate (ad es. ciclosporina) o diminuite (ad es. lamotrigina).

Uno studio di interazione con lamotrigina, un medicamento antiepilettico e un contraccettivo orale combinato (30 μg di etinilestradiolo/150 μg di levonorgestrel), ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente riduzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina quando tali medicamenti sono stati somministrati contemporaneamente. Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere associata a un ridotto controllo degli attacchi epilettici. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Altri contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive non sono stati studiati. Tuttavia, si prevede che tali sostanze abbiano un potenziale di interazione analogo. Se il trattamento con Estalis viene intrapreso in una paziente in trattamento con lamotrigina, può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e le concentrazioni di lamotrigina devono essere monitorate attentamente all'inizio della terapia.

Poiché se Estalis viene sospeso i livelli di lamotrigina possono aumentare nuovamente, la paziente deve essere monitorata in questa fase e, se necessario, la dose di lamotrigina deve essere ridotta.

Effetto di altri medicamenti sugli ormoni sessuali

v. «Induttori e inibitori enzimatici».

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Il medicamento è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Se durante il trattamento viene avviata o si sospetta una gravidanza, interrompere immediatamente il medicamento e consultare un medico.

Esistono indicazioni di rischi fetali sulla base di studi condotti su animali. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi non ha mostrato alcuna chiara evidenza di effetti embriotossici o teratogeni quando estrogeni o combinazioni di estrogeni e progestinici vengono somministrati inavvertitamente durante la gravidanza.

Allattamento

L'uso del medicamento durante l'allattamento è controindicato, poiché la produzione di latte può essere ridotta, la qualità del latte può essere alterata e piccole quantità di principio attivo possono passare nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

I più gravi rischi per la sicurezza associati all'uso della TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere lì).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e in ordine di frequenza osservati negli studi clinici e/o durante il monitoraggio post-marketing durante l'uso di Estalis.

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), «frequenza non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni vaginali.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non comune: carcinoma mammario.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo, labilità affettiva, scoraggiamento, depressione.

Raro: alterazioni della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (23%).

Comune: vertigini, insonnia.

Non comune: emicrania.

Raro: parestesia.

Patologie vascolari

Non comune: aumento della pressione arteriosa.

Raro: tromboembolia venosa.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, flatulenza, diarrea, dispepsia, mal di pancia.

Non comune: vomito.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento delle transaminasi.

Raro: colelitiasi (e altre malattie della colecisti).

Molto raro: ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cute secca, esantema della cute, prurito, acne.

Non comune: alterazione del colore della cute.

Frequenza non nota: orticaria, alopecia, cloasma, dermatite da contatto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Raro: dolore alle estremità.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: sensazione di tensione al seno e/o dolore al petto (tra il 18 e il 37%), dismenorrea (tra il 14 e il 17%).

Comune: sanguinamenti uterini, secrezione vaginale, spasmi uterini, ingrossamento del seno, iperplasia endometriale.

Raro: leiomioma uterino, cisti delle tube uterine, polipi endocervicali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: irritazioni in sede di applicazione (19%; ad es. eritema, eruzione cutanea, desquamazione, papule, prurito, vescicole).

Comune: dolore, astenia, edema periferico.

I seguenti altri effetti indesiderati sono stati riportati in correlazione con le terapie estrogeno-progestiniche: neoplasie maligne e benigne estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale), demenza, alterazione della composizione del liquido lacrimale, occhio secco, ictus, infarto miocardico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

A causa della modalità di applicazione, è improbabile un sovradosaggio di estradiolo o NETA.

Segni e sintomi

I sintomi più comuni di sovradosaggio nell'uso clinico sono la sensazione di tensione al seno e/o il sanguinamento vaginale.

Trattamento

Se si verificano tali sintomi, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose. Gli effetti del sovradosaggio possono essere corretti rapidamente rimuovendo il cerotto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03FA01

Meccanismo d'azione

Estradiolo

Come tutti gli ormoni steroidei, gli estrogeni esercitano i loro effetti metabolici a livello intracellulare. Recettori degli estrogeni sono stati rilevati in vari organi come ipotalamo, ipofisi, vagina, uretra, utero, seno e fegato, nonché negli osteoblasti.

L'estradiolo, che è prodotto principalmente dal follicolo ovarico, è l'estrogeno più efficace. È in gran parte responsabile dello sviluppo e della funzione dell'apparato urogenitale femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Dopo la menopausa, quando la funzione delle ovaie viene interrotta, nell'organismo si forma solo una piccola quantità di estradiolo dall'aromatizzazione dell'androstenedione e, in misura minore, del testosterone dall'enzima aromatasi, con conseguente formazione di estrone ed estradiolo. L'estrone viene quindi ulteriormente convertito in estradiolo grazie all'azione di un sottotipo dell'enzima 17beta-idrossisteroide deidrogenasi. Entrambi gli enzimi si trovano nel tessuto adiposo, nel fegato e nel tessuto muscolare.

La perdita dell'estradiolo ovarico in molte donne porta a sintomi vasomotori (vampate di calore), disturbi del sonno e a una crescente atrofia del sistema urogenitale. Questi disturbi possono essere ampiamente risolti con la sostituzione degli estrogeni.

La sostituzione precoce degli estrogeni in dosi appropriate può prevenire la perdita postmenopausale della massa ossea.

Noretisterone acetato

Il NETA è un potente progestinico che essenzialmente imita gli effetti biologici del progesterone endogeno. Tale sostanza viene idrolizzata nella pelle in noretisterone (NET), l'ormone attivo nella circolazione.

Il progesterone riduce il numero di recettori dell'estradiolo negli organi bersaglio e induce l'enzima 17beta-idrossisteroidide deidrogenasi che provoca l'ossidazione locale dell'estradiolo a estrone, un metabolita con bassa attività estrogenica.

Uno dei principali organi bersaglio dei progestinici è l'utero. I progestinici inducono la trasformazione secretoria e il rigetto dell'endometrio proliferato indotto dagli estrogeni.

L'applicazione transdermica di NETA richiede dosi più basse a causa dell'elusione del metabolismo di primo passaggio rispetto a quando somministrato per via orale.

Combinazione di estradiolo e NETA

Estalis, come sostituzione combinata continua di estradiolo-progestinico, porta all'atrofia dell'endometrio e spesso all'amenorrea.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Negli studi clinici condotti su donne in post-menopausa da 3 mesi a 1 anno, Estalis ha rapidamente ridotto il numero e l'intensità degli episodi di vampate di calore e sudorazione. Estalis ha avuto un effetto positivo anche sui parametri di qualità della vita, come ad esempio per i disturbi del sonno.

Farmacocinetica

Assorbimento

Durante l'intervallo di dosaggio, l'estradiolo e il NETA vengono rilasciati in modo costante dal cerotto.

Estradiolo: dopo l'applicazione di un cerotto transdermico di Estalis, le concentrazioni sieriche di estradiolo e i rapporti estrone/estradiolo si trovano nello stesso range delle donne in pre-menopausa dall'inizio (estradiolo > 40 pg/ml) alla fase medio-follicolare. Queste concentrazioni vengono mantenute per un periodo di applicazione continuo di 84–96 ore.

Dopo ripetute somministrazioni di Estalis (50/250 μg/d o 50/140 μg/d), le concentrazioni sieriche medie di estradiolo allo stato di equilibrio dinamico erano di 52 pg/ml e 46 pg/ml, rispettivamente. Durante il periodo di applicazione, le concentrazioni sieriche minime medie erano di 46 pg/ml e 30 pg/ml, rispettivamente.

Noretisterone acetato: la somministrazione ripetuta di Estalis (50/250 μg/d o 50/140 μg/d) ha determinato concentrazioni sieriche di noretisterone allo stato di equilibrio dinamico di 832 pg/ml e 492 pg/ml, rispettivamente.

Alla fine del periodo di applicazione, le concentrazioni sieriche di noretisterone erano di 681 pg/ml e di 393 pg/ml, rispettivamente. Il NETA presenta una cinetica di assorbimento lineare nell'intervallo di dosaggio terapeutico. Dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di noretisterone diminuiscono rapidamente scendendo sotto i 50 pg/ml dopo 48 ore.

Distribuzione

L'estradiolo è presente nel siero principalmente legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all'albumina.

Il noretisterone acetato è legato per circa il 90% alla SHBG e all'albumina nel plasma. Dopo la somministrazione ripetuta, non si è verificato un accumulo significativo di estradiolo e noretisterone nella circolazione sistemica.

Metabolismo

Estradiolo: l'estradiolo somministrato per via transdermica è soggetto alle stesse vie metaboliche dell'estradiolo endogeno. L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato. I principali metaboliti sono estriolo ed estrone e i loro coniugati (glucuronidi, solfati); questi sono molto meno attivi dell'estradiolo. Le isoforme del citocromo 450 CYP3A4 e CYP1A2 catalizzano l'idrossilazione dell'estradiolo in estriolo. L'estriolo viene glucuronato nell'uomo da UGT1A1 e UGT2B7. L'estradiolo somministrato per via transdermica viene metabolizzato solo in piccola parte nella pelle ed evita l'effetto di primo passaggio.

Noretisterone acetato: il NETA viene principalmente metabolizzato nel fegato mediante una riduzione del gruppo chetonico alfa, beta-insaturo nell'anello A della molecola. Dei quattro possibili tetraidrossisteroidi stereoisomerici, il 5beta, derivato 3alfa-idrossi è il principale metabolita plasmatico. Questi composti vengono ulteriormente metabolizzati in coniugati (glucuronidi, solfati).

Eliminazione

L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso l'urina. L'estradiolo ha un'emivita di eliminazione di 2–3 ore. I metaboliti degli estrogeni sono soggetti a circolazione enteroepatica.

Il noretisterone acetato viene escreto in forma coniugata attraverso l'urina e le feci con un'emivita di 6–8 ore.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Studi preclinici con estradiolo o combinazioni di estradiolo e noretisterone su tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno fornito prove chiare di rischi particolari per l'uomo.

Cancerogenicità

La somministrazione a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali ha aumentato l'incidenza di carcinomi mammari, uterini, cervicali, vaginali, testicolari ed epatocellulari. La somministrazione a lungo termine di noretisterone in alcune specie animali ha aumentato l'incidenza del carcinoma ipofisario e ovarico nelle femmine e l'incidenza del carcinoma mammario ed epatocellulare nei maschi.

Tossicità per la riproduzione

Negli animali da laboratorio, l'estradiolo ha già mostrato effetti di letalità embrionale a piccole dosi oltre a una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. A dosi elevate, in esperimenti sugli animali il noretisterone ha dimostrato di avere un effetto virilizzante sui feti femmina. Gli studi tossicologici sulla riproduzione in ratti, topi e conigli non hanno dato prove di effetti teratogeni. Per l'esperienza nell'uomo, si veda la rubrica «Gravidanza/allattamento».

Altre indicazioni

Incompatibilità

Luce ultravioletta (ossia luce solare)

Il principio attivo estradiolo viene degradato mediante l'azione della luce ultravioletta. Pertanto, i cerotti non devono essere esposti alla luce solare, ma immediatamente dopo la rimozione dalla bustina sigillata devono essere posti in una zona cutanea coperta dagli indumenti.

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come parametri biochimici del fegato, della tiroide, surrenali e renali, livelli plasmatici di proteine (trasportatrici) e frazioni lipidiche/lipoproteine, parametri del metabolismo dei carboidrati, coagulazione del sangue e fibrinolisi. Tali variazioni rientrano generalmente nel nell'intervallo standard appropriato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

I cerotti transdermici di Estalis devono essere conservati in frigorifero a una temperatura di 2–8°C fino alla consegna alla paziente. Estalis non deve essere congelato. Prima dell'uso, la confezione oppure i singoli cerotti imballati possono essere conservati fuori dal frigorifero al di sotto dei 25°C al massimo per 1 mese, ma non oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. Per la conservazione, i cerotti non devono essere tolti dalla bustina per proteggerli dalla luce. Una volta tolti dal frigorifero, i cerotti devono essere portati a temperatura ambiente prima di applicarli, per far sì che aderiscano bene.

I cerotti Estalis usati e non devono essere tenuti fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Numero dell'omologazione

54704 (Swissmedic).

Confezioni

Estalis 50/140

Cerotti: 8 e 24. [B]

Estalis 50/250

Cerotti: 8 e 24. [B]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Settembre 2025