Trulicity^® penna preriempita

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Dulaglutide.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio, acido citrico, mannitolo, polisorbato 80, acqua per soluzioni iniettabili q.s. ogni 0.5 ml.

Contenuto di sodio totale: 0.32 mg / 0.5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in una penna preriempita:

Una penna preriempita monouso contiene 0.75 mg o 1.5 mg o 3 mg o 4.5 mg di dulaglutide in 0.5 ml di soluzione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trulicity è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito tipo 2 la cui glicemia non è sufficientemente controllata a integrazione del regime alimentare e dell'esercizio fisico:

·in monoterapia in caso di controindicazione o intolleranza alla metformina;

·in combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti (vedere la sezione «Efficacia clinica» per i risultati ottenuti con le diverse combinazioni di Trulicity con altri medicamenti ipoglicemizzanti esaminati nell'ambito di studi clinici).

Trulicity è indicato per la prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare già manifesta o subclinica (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Adulti

La dose raccomandata è di 0.75 mg una volta alla settimana. Se l'effetto non è sufficiente e la terapia è ben tollerata, la dose può essere aumentata a 1.5 mg una volta alla settimana

Per un ulteriore controllo della glicemia

·dopo almeno 4 settimane la dose da 1.5 mg può essere aumentata a 3 mg una volta alla settimana.

·dopo almeno 4 settimane la dose da 3 mg può essere aumentata a 4.5 mg una volta alla settimana.

La dose massima è di 4.5 mg una volta alla settimana.

(Vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

La dose iniziale per bambini e adolescenti di età pari o superiore a 10 anni è di 0.75 mg una volta alla settimana.

Se necessario, dopo almeno 4 settimane la dose può essere aumentata a 1.5 mg una volta alla settimana. La dose massima è di 1.5 mg una volta alla settimana.

Terapia combinata

La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata indipendentemente dai pasti.

Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di metformina e/o pioglitazone può essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto a una terapia preesistente con metformina e/o un inibitore SGLT2 (cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2), la dose di metformina e/o di inibitore SGLT2 può essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto alla terapia in corso con una sulfanilurea o con un'insulina, è opportuno valutare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Non è necessario automonitorare la glicemia per l'impiego di Trulicity. L'automonitoraggio della glicemia può essere necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con Trulicity e quando la dose di insulina viene ridotta. Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di insulina.

Per garantire la tracciabilità dei farmaci biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile se mancano almeno 3 giorni (72 ore) alla dose successiva programmata. Se mancano meno di 3 giorni (72 ore) alla dose successiva programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di assumere deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata il giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta alla settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato, se necessario, a condizione che l'ultima dose sia stata somministrata 3 o più giorni (72 ore) prima.

Particolari gruppi di pazienti

Anziani (> 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in funzione all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzione renale. L'esperienza clinica in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (eGFR <15 ml/min/1.73 m²) è limitata (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Trulicity in bambini e adolescenti di età inferiore ai 10 anni non sono ancora state studiate.

Modo di somministrazione

Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Trulicity non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Trulicity non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Dulaglutide non è un sostituto dell'insulina. È stata segnalata l'insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti in seguito a rapida sospensione o riduzione della dose di insulina (vedere «Posologia/impiego»).

Gravi patologie gastrointestinali

L'uso di agonisti recettoriali del GLP-1 può essere associato a reazioni gastrointestinali avverse, tra cui nausea, vomito e diarrea (vedere «Effetti indesiderati»). Queste reazioni possono provocare disidratazione e portare a un peggioramento della funzione renale e a insufficienza renale acuta. Trulicity ritarda lo svuotamento gastrico. Sono stati riferiti casi di aspirazione polmonare in pazienti che hanno ricevuto agonisti recettoriali del GLP-1 a lunga durata di azione e che sono stati sottoposti ad anestesia generale o a sedazione profonda. Occorre tenerne conto prima di tali interventi. Trulicity non è stato studiato in pazienti affetti da patologie gastrointestinali gravi, compresa gastroparesi grave, e il suo uso non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Sono stati riferiti eventi correlati a una compromissione dello svuotamento gastrico, compresa la gastroparesi grave. Monitorare la situazione e valutare un aggiustamento del dosaggio o un'interruzione in pazienti che durante il trattamento manifestano sintomi gastrointestinali gravi.

Pancreatite

Con l'uso di agonisti recettoriali del GLP-1, compreso dulaglutide, sono stati segnalati casi di pancreatiti. In casi molto rari sono stati riferiti pancreatite necrotizzante e/o decessi. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta: forti e costanti dolori addominali, che possono irradiare e che sono talvolta accompagnati da vomito. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide e di altri medicamenti suscettibili di innescarla deve essere interrotta fino alla conclusione degli esami. Se la diagnosi di una pancreatite è confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso.

Dulaglutide è associato a un aumento medio degli enzimi pancreatici (lipasi e/o amilasi pancreatica) dall'11 al 21% rispetto al valore basale.

In assenza di altri sintomi di pancreatite acuta, l'incremento dei soli enzimi pancreatici non è predittivo di pancreatite acuta.

Nell'ambito di studi clinici non sono stati trattati pazienti con un'anamnesi di pancreatite acuta o cronica. Il rischio di pancreatite in questi pazienti non può essere valutato. Per questi pazienti è pertanto opportuno usare particolare prudenza.

Ipoglicemia

I pazienti trattati con Trulicity in combinazione con sulfanilurea o con insulina possono presentare un rischio maggiore diipoglicemia. Il rischio diipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, ossia è quasi «privo di sodio».

Interazioni

Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico e può influenzare il tasso di assorbimento di medicamenti orali. Occorre tenerne conto in particolare nel caso di medicamenti con una stretta finestra terapeutica assunti in concomitanza a dulaglutide, in quanto un aumento del rilascio dovuto a un maggior tempo di permanenza nello stomaco può aumentare leggermente l'esposizione al farmaco.

Effetti di Trulicity su altri medicamenti

Paracetamolo

A seguito di una prima dose di 1 e 3 mg di dulaglutide, la C_max del paracetamolo è diminuita rispettivamente del 36% e del 50% e il t_max mediano è stato ritardato (rispettivamente di 3 e 4 ore). Dopo la co-somministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo stato stazionario, non vi erano differenze statisticamente significative nella AUC_(0-24), C_max o t_max del paracetamolo. Non è quindi necessaria una correzione della dose di paracetamolo quando somministrato con dulaglutide.

Atorvastatina

La co-somministrazione di dulaglutide con atorvastatina (a digiuno) ha diminuito la C_max e l'AUC_(0-∞) fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita o-idrossiatorvastatina. Le t_1/2 medie di atorvastatina e o-idrossiatorvastatina erano aumentate rispettivamente del 17% e del 41% dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di atorvastatina quando somministrata con dulaglutide.

Digossina

Dopo la co-somministrazione di digossina allo stato stazionario con 2 dosi consecutive di dulaglutide da 1.5 mg (a digiuno), l'esposizione complessiva (AUC_τ) e il t_max della digossina sono rimasti invariati; la C_max è diminuita fino al 22%. Non si prevede che questo cambiamento possa comportare conseguenze cliniche. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di digossina quando somministrata con dulaglutide.

Anti-ipertensivi

La co-somministrazione di dosi multiple di dulaglutide da 1.5 mg con lisinopril allo stato stazionario (a digiuno) non ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o C_max di lisinopril. Nei giorni 3 e 24 dello studio sono stati osservati ritardi statisticamente significativi nel t_max di lisinopril di circa 1 ora. Quando è stata co-somministrata una singola dose di dulaglutide da 1.5 mg con metoprololo (a digiuno), l'AUC e la C_max del metoprololo sono aumentati rispettivamente del 19% e del 32%. Sebbene il t_max del metoprololo sia stato ritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti; non è quindi necessario un aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo quando somministrati con dulaglutide.

Warfarin

A seguito di co-somministrazione di dulaglutide (1.5 mg) e di una singola dose di 10 mg di warfarin, l'esposizione di S- e R-warfarin e la C_max di R-warfarin sono rimaste invariate, mentre la C_max di S-warfarin è diminuita del 22%. Il t_max di S-warfarin era ritardato di 4 ore, il t_max di R-warfarin di 6 ore. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti. Non è quindi necessario un aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato insieme a dulaglutide. Non sono stati condotti studi sull'interazione con fenprocumone e acenocumarolo.

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di dulaglutide (1.5 mg) con contraccettivi orali (norgestimato 0.18 mg/etilinestradiolo 0.025mg) non ha influenzato l'AUC di norelgestromina ed etinilestradiolo. Riduzioni statisticamente significative nella C_max del 26% e del 13%, e ritardi nel t_max di 2 e 0.30 ore sono stati osservati per norelgestromina ed etinilestradiolo, rispettivamente. Queste osservazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide.

Metformina

A seguito di co-somministrazione di dosi multiple di dulaglutide da 1.5 mg con metformina allo stato stazionario (formula a rilascio immediato), l'AUCτ di metformina è aumentata fino al 15 % e la C_max è diminuita fino al 12%, senza cambiamenti del t_max. Questi cambiamenti sono in linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e restano all'interno della variabilità farmacocinetica della metformina; pertanto non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di metformina in formula a rilascio immediato quando somministrata con dulaglutide.

Sitagliptin

L'esposizione a sitagliptin non è stata influenzata dalla co-somministrazione di una dose singola di dulaglutide da 1.5 mg. A seguito della co-somministrazione di 2 dosi consecutive di dulaglutide da 1.5 mg, l'AUC_(0-τ) di sitagliptin è diminuita di circa il 7.4% e la C_max di circa il 23.1%. Il t_max di sitagliptin è aumentato di circa 0.5 ore dopo la co-somministrazione di dulaglutide rispetto al solo sitagliptin.

Sitagliptin può produrre fino all'80% di inibizione della DPP-4 in un periodo di 24 ore. La co-somministrazione di dulaglutide (1.5 mg) con sitagliptin ha aumentato l'AUC_(0-τ) e la C_max di dulaglutide di circa il 38% e il 27%, rispettivamente, e il t_max mediano è aumentato di circa 24 ore. Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l'inattivazione della DPP-4 (vedere «Efficacia clinica»).

Effetti di altri medicamenti su Trulicity

Immunoglobuline somministrate per via endovenosa

L'effetto della somministrazione endovenosa di immunoglobuline sulla farmacocinetica e farmacodinamica di dulaglutide non è stato studiato. Non può tuttavia essere esclusa una riduzione della durata dell'effetto di dulaglutide in caso di co-somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di dulaglutide nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Non è nota l'esistenza di un possibile rischio per l'essere umano. L'uso di dulaglutide non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se dulaglutide venga escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Giovani ratti trattati con dulaglutide durante la gestazione e la lattazione hanno presentato una riduzione del peso e deficit mnemonici (vedere «Dati preclinici»). Dulaglutide non deve essere usato durante l'allattamento oppure l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di dulaglutide sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi in merito agli effetti di Trulicity sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Quando Trulicity viene usato in combinazione con una silfonilurea o insulina, i pazienti devono essere informati affinché possano prendere precauzioni per evitare un'ipoglicemia durante la guida o l'utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi registrativi iniziali di fase 2 e 3 per l'autorizzazione di dulaglutide da 0.75 mg e 1.5 mg 4006 pazienti sono stati esposti a Trulicity da solo o in combinazione con altri antidiabetici. Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici e dopo l'introduzione del farmaco sul mercato sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale, queste reazioni erano di grado lieve o moderato.

I risultati dello studio cardiovascolare a lungo termine sugli eventi cardiovascolari con 4949 pazienti che hanno ricevuto Trulicity e che sono stati osservati per una durata mediana di 5.4 anni sono stati coerenti con questi risultati

Lista delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sulla base della valutazione dell'intera durata degli studi clinici di fase 2 e 3, dello studio cardiovascolare a lungo termine e delle segnalazioni post-marketing, secondo la terminologia MedDRA sulla base della classificazione per sistemi e organi e in ordine di frequenza decrescente (molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000; non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.

Le frequenze degli eventi sono state calcolate sulla base delle loro incidenze negli studi registrativi di fase 2 e 3.

Patologie del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche

Patologie del sistema nervoso

Non comune: dysgeusia

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (12.9% con 0.75 mg e 21.2% con 1.5 mg), diarrea (10.7% con 0.75 mg e 13.7% con 1.5 mg), vomito (11.5 % con dulaglutide 1.5 mg), dolori addominali (10.2% con dulaglutide 1.5 mg)

Comune: vomito (con dulaglutide 0.75 mg), diminuzione dell'appetito, dispepsia, stipsi, dolori addominali (con dulaglutide 0.75 mg), flatulenza, meteorismo, reflusso gastroesofageo, eruttazione.

Raro: svuotamento gastrico ritardato, pancreatite acuta (pancreatite necrotizzante inclusa).

Non nota: occlusione intestinale^†a.

Patologie del fegato e delle vie biliari

Non comune: colelitiasi, colecistite

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune:

Ipoglicemia* quando usato in concomitanza con sulfonilurea o insulina:

·con metformina più glimepiride (39.0% con dulaglutide 0.75 mg e 40.3% con 1.5 mg)

·con glimepiride (11.3% con dulaglutide 1.5 mg)

·con insulina prandiale (85.3% con dulaglutide 0.75 mg e 80% con 1.5 mg)

·con insulina basale (35.3% con dulaglutide 1.5 mg)

Ipoglicemia* senza utilizzo concomitante di sulfonilurea o insulina:

·con metformina (10.9% con dulaglutide 1.5 mg)

Comune:

Ipoglicemia* senza utilizzo concomitante di sulfonilurea o insulina:

·in monoterapia

·con metformina più pioglitazone

·con metformina (con dulaglutide 0.75 mg)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza

Non comune: reazioni nel sito di iniezione^$.

Esami diagnostici

Comune: tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare di primo grado (AVB)

*Ipoglicemia sintomatica documentata con glicemia ≤3,9 mmol/l

^$ Comunemente osservate negli studi pediatrici; 3,9 % (2 pazienti) nel gruppo dulaglutige 0,75 mg, 3,8 % (2 pazienti) nel gruppo dulaglutige 1,5 mg e 2 % (1 paziente) nel gruppo placebo. Tutti gli eventi sono stati di gravità da lieve a moderata.

^† Reazioni avverse al medicamento da segnalazioni post-marketing.

^a La denominazione riassuntiva comprende gli eventi indesiderati occlusione intestinale, ileo e occlusione dell'intestino tenue.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipoglicemia

Quando Trulicity è stato utilizzato in monoterapia o in combinazione con la sola metformina o con metformina e pioglitazone, i tassi di ipoglicemia sintomatica documentata sono stati di 0.14-0.18 eventi/paziente/anno con Trulicity 0.75 mg e di 0.19-0.62 eventi/paziente/anno con Trulicity 1.5 mg; non è stato segnalato nessun episodio di ipoglicemia grave. Quando Trulicity 1.5 mg è stato utilizzato solo con una sulfonilurea, il tasso è stato di 0.90 eventi/paziente/anno. Quando Trulicity è stato utilizzato in combinazione con sulfonilurea più metformina, i tassi di ipoglicemie sintomatiche documentate sono stati di 1.67 eventi/paziente/anno con entrambi i dosaggi.

Quando Trulicity 1.5 mg è stato utilizzato con un'insulina basale, il tasso è stato di 3.38 eventi/paziente/anno. Quando Trulicity è stato utilizzato in combinazione con un'insulina prandiale, i tassi di ipoglicemie sintomatiche documentate sono stati di 35.66 eventi/paziente/anno con dulaglutide 0.75 mg e di 31.06 eventi/paziente/anno con dulaglutide 1.5 mg.

I tassi di ipoglicemie gravi sono stati di 0 e 0.01 eventi/paziente/anno rispettivamente per dulaglutide 0.75 mg e 1.5 mg in combinazione con una sulfonilurea più metformina. Non si sono verificati episodi di ipoglicemie gravi con la sola sulfonilurea. Il tasso di ipoglicemie gravi è stato di 0.01 eventi/paziente/anno per dulaglutide 1.5 mg in combinazione con insulina glargine e 0.05 e 0.06 eventi/paziente/anno rispettivamente per dulaglutide 0.75 mg e 1.5 mg in combinazione con un'insulina prandiale.

In uno studio di fase 3, in cui dulaglutide da 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg è stato utilizzato in combinazione con metformina, le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata fino alla settimana 52 sono state risp. del 3.1%, 2.4% e 3.1%, mentre i tassi sono stati di 0.07, 0.05 e 0.07 eventi/paziente/anno. Un episodio di ipoglicemia grave è stato riportato in relazione con l'uso di dulaglutide 1.5 mg o 4.5 mg.

Reazioni avverse gastrointestinali

Gli eventi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e altri) erano generalmente di intensità lieve o moderata. Sono stati riportati un picco durante le prime 2 settimane di trattamento e una rapida diminuzione nelle successive 4 settimane; in seguito la frequenza di tali eventi è rimasta relativamente costante durante il resto del periodo di terapia.

Queste reazioni avverse dipendevano dalle dosi: con 0.75 mg il 34.5% dei pazienti dello studio ha mostrato ≥1 reazione avversa gastrointestinale, con 1.5 mg erano il 43.9%.

In uno studio di fase 3 con dulaglutide nei dosaggi da 1.5 mg, 3 mg o 4.5 mg i rapporti cumulativi di eventi gastrointestinali fino alla 52a settimana indicavano nausea (14.2%, 16.1% e 17.3%), diarrea (7.7%, 12.0% e 11.6%) e vomito (6.4%, 9.1% e 10.1%).

Negli studi di farmacologia clinica con una durata fino a 6 settimane condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane, la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive.

Colecistite

Nello studio di outcome cardiovascolare in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare (CVD) conclamata o fattori multipli di rischio cardiovascolare con un follow-up mediano di 5.4 anni (vedi sezione «Efficacia Clinica», studio di outcome cardiovascolare) la colecistite acuta è stata riportata come evento grave nello 0.5% e nello 0.3% dei pazienti trattati con Trulicity e placebo, rispettivamente.

Negli studi sul controllo della glicemia con pazienti che ricevevano Dulaglutid, l'incidenza della colecistite è stata dello 0.1% (non comune).

Reazioni nel sito d'iniezione

Sono state riportate reazioni avverse nel sito d'iniezione riconducibili a una potenziale risposta immunitaria (ad es. eruzione cutanea, eritema) nello 0.7% dei pazienti che assumevano Trulicity; gli eventi erano generalmente di lieve intensità.

Immunogenicità

Negli studi registrativi sono emersi anticorpi anti-dulaglutide nell'1.6% dei pazienti in corso di trattamento. I pazienti con anticorpi anti-dulaglutide presentavano generalmente titoli bassi. I dati degli studi di fase III non hanno rivelato una chiara indicazione di un impatto negativo degli anticorpi anti-dulaglutide sull'efficacia (HbA1c).

Ipersensibilità

Negli studi registrativi di fase 2 e di fase 3 sono stati riportati eventi di ipersensibilità sistemica (ad es. orticaria, angioedema) nello 0.5% dei pazienti trattati con dulaglutide. Nessuno dei pazienti con ipersensibilità sistemica ha sviluppato anticorpi anti-dulaglutide.

Aumento della frequenza cardiaca

Trulicity 0.75 mg e 1.5 mg sono associati a incrementi medi dose-dipendenti della frequenza cardiaca di 2-4 battiti al minuto e a un'incidenza di tachicardia sinusale con aumento della frequenza cardiaca di ≥15 battiti al minuto rispettivamente dell'1.3 % e dell'1.4%.

In uno studio di fase 3 con dulaglutide nei dosaggi da 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg l'incidenza di tachicardia sinusale contemporaneamente all'aumento della frequenza cardiaca di ≥15 battiti al minuto (beats per minute = bpm) rispetto al valore basale è risultata pari a 2.6%, 1.9% e 2.6%. Sono stati osservati incrementi medi della frequenza cardiaca di 1 – 4 bpm.

Blocco AV di primo grado / Prolungamento dell'intervallo PR

Trulicity è associato a un lieve aumento medio dell'intervallo PR di 2-3 msec rispetto al valore basale e a un'incidenza del blocco AV di primo grado rispettivamente dell'1.5% e del 2.4% con dulaglutide 0.75 mg e 1.5 mg.

In uno studio di fase 3 con dulaglutide nei dosaggi da 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg l'incidenza di un blocco atrioventicolare (AV) di primo grado è risultata pari a 1.2%, 3.8% e 1.7%. Sono stati osservati aumenti medi dell'intervallo PR di 3-5 msec rispetto al valore basale.

Valutazione cardiovascolare

Un totale di 51 pazienti (dulaglutide: 26 di 3885; tutti i comparatori: 25 di 2125) ha presentato almeno un evento cardiovascolare (morte per cause CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, oppure ospedalizzazione per angina instabile). L'analisi statistica di questi eventi ha mostrato che il rischio CV con dulaglutide non è aumentato rispetto alle terapie di controllo (HR: 0.57; corretto 98.02% CI [0.30, 1.10]; p=0.046).

Interruzione dello studio a causa di un evento avverso

Negli studi della durata di 26 settimane l'incidenza di interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata del 2.6% per Trulicity 0.75 mg e del 6.1% per Trulicity 1.5 mg contro il 3.7% per il placebo. Per l'intera durata dello studio (fino a 104 settimane) l'incidenza di interruzione della terapia è stata del 5.1% per Trulicity 0.75 mg e dell'8.4% per Trulicity 1.5 mg. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all'interruzione sono state nausea (1.0% con 0.75 mg e 1.9% con 1.5 mg), diarrea (0.5% con 0.75 mg e 0.6% con 1.5 mg) e vomito (0.4% con 0.75 mg e 0.6% con 1.5 mg) e sono state generalmente segnalate entro le prime 4-6 settimane.In uno studio di fase 3 con dulaglutide nei dosaggi da 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg l'incidenza di interruzione della terapia a causa di un evento avverso entro la settimana 52 è stata rispettivamente del 6.0% (1.5 mg), 7.0% (3 mg) e 8.5% (4.5 mg). Gli eventi avversi più frequenti, che hanno causato l'interruzione della terapia con dulaglutide da 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg, sono stati nausea (1.3%, 1.3%, 1.5%), diarrea (0.2%, 1.0%, 1.0%) e vomito (0.0%, 0.8%, 1.3%).

Dosaggi di dulaglutide da 3 mg e 4.5 mg

Il profilo di sicurezza dei pazienti trattati con dulaglutide da 3 mg e 4.5 mg una volta alla settimana corrisponde a quello già descritto in precedenza per la somministrazione di dulaglutide nei dosaggi da 0.75 mg e 1.5 mg una volta alla settimana.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza dei bambini e adolescenti di età pari o superiore a 10 anni trattati con dulaglutide da 0.75 mg e 1.5 mg una volta alla settimana è comparabile a quello sopra descritto per i pazienti adulti.

Nei pazienti pediatrici trattati con dulaglutide il profilo immunogenico corrisponde a quello descritto in precedenza per i pazienti adulti. Nello studio pediatrico, durante il trattamento hanno sviluppato anticorpi contro dulaglutide il 2.1 % dei pazienti trattati con placebo e il 4.0 % dei pazienti trattati con dulaglutide.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti di sovradosaggio con dulaglutide osservati negli studi clinici hanno incluso disturbi gastrointestinali e ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve essere iniziato a seconda dei segni e sintomi clinici presentati dal paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BJ05

Meccanismo d'azione

Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d'azione del peptide glucagone simile 1 (glucagon-like peptide, GLP 1). La molecola consiste di 2 peptidi identici legati da ponti disolfuro, ciascuno dei quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP1 umano legata covalentemente da un piccolo linker peptidico alla catena pesante (frammento Fc) di un'immunoglobulina umana G4 (IgG4) modificata. La porzione di analogo del GLP1 di dulaglutide ha un'omologia di circa il 90% con il GLP1 umano nativo. Il GLP-1 nativo ha un'emivita di 1.5-2 minuti a causa della degradazione da parte della DPP-4 e della clearance renale. Al contrario del GLP 1 nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP-4 e ha grandi dimensioni che ne rallentano l'assorbimento e ne riducono la clearance renale. Queste caratteristiche strutturali portano a una formulazione solubile con un'emivita prolungata di 4.7 giorni, adatta a una somministrazione sottocutanea una volta a settimana. Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata concepita per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne così il potenziale immunogenico.

Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP-1. In presenza di concentrazioni glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l'AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta pancreatiche, determinando il rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è noto essere elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell'output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo svuotamento gastrico.

Farmacodinamica

Dulaglutide migliora il controllo glicemico attraverso un effetto duraturo di riduzione delle concentrazioni glicemiche a digiuno, pre-pasto e post-prandiali in pazienti con diabete di tipo 2 a cominciare dalla prima somministrazione di dulaglutide e con un effetto mantenuto durante tutto l'intervallo di somministrazione una volta a settimana.

Uno studio farmacodinamico con Trulicity ha dimostrato, in pazienti con diabete di tipo 2, un ripristino della prima fase di secrezione insulinica ad un livello superiore a quello osservato in soggetti sani trattati con placebo e un miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta ad un bolo endovenoso di glucosio.

In linea con il profilo farmacocinetico, dulaglutide ha un profilo farmacodinamico adatto a una somministrazione una volta a settimana (vedere «Farmacocinetica»).

Efficacia clinica

Controllo glicemico

La tolleranza e l'efficacia di dulaglutide sono state valutate in dieci studi controllati randomizzati di fase 3 che hanno coinvolto 8035 pazienti adulti con diabete di tipo 2. Di questi, 1644 pazienti avevano un'età ≥65 anni e, tra questi ultimi, 174 avevano un'età ≥75 anni. Questi studi hanno incluso 5650 pazienti trattati con dulaglutide, tra i quali 1558 sono stati trattati con dulaglutide 0.75 mg una volta alla settimana, 2862 con dulaglutide 1.5 mg una volta alla settimana, 616 con dulaglutide 3 mg una volta alla settimana e 614 con dulaglutide 4.5 mg una volta alla settimana. In tutti gli studi dulaglutide ha determinato un miglioramento clinicamente significativo del controllo glicemico, come misurato sulla base dell'emoglobina glicosilata A1c (HbA1c).

Monoterapia

Una monoterapia con dulaglutide è stata paragonata alla metformina in uno studio controllato con comparatore attivo della durata di 52 settimane. A 26 settimane dulaglutide è risultato superiore alla metformina (1500-2000 mg/die) nella riduzione dell'HbA1c (valore basale medio 7.6%). Una percentuale significativamente maggiore di pazienti che hanno assunto dulaglutide ha raggiunto il valore target di HbA1c di < 7.0% e ≤6.5% rispetto alla metformina a 26 settimane. Questi effetti si sono mantenuti fino alla settimana 52. Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata è stato di 0.62 episodi/paziente/anno con dulaglutide 1.5 mg, di 0.15 episodi/paziente/anno con dulaglutide 0.75 mg, e di 0.09 episodi/paziente/anno con metformina. Nessun caso di ipoglicemia grave è stato osservato.

Tabella 1: Risultati di uno studio in monoterapia della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, in cui le due dosi di dulaglutide sono state confrontate con metformina

^†† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a metformina, valutata soltanto per l'HbA1c.

^† Valore di p a una coda <0,025 aggiustato per molteplicità, per non superiorità di dulaglutide rispetto a metformina, valutata soltanto per l'HbA1c.

Associazione con metformina

L'efficacia e la tolleranza di dulaglutide sono state valutate in uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con comparatore attivo (sitagliptin 100 mg al giorno), sempre in associazione con metformina. A 26 settimane il trattamento con dulaglutide ha determinato una riduzione dell'HbA1c superiore al placebo. La riduzione dell'HbA1c con dulaglutide a 52 settimane era superiore anche a quella indotta dallo sitagliptin, con una proporzione significativamente maggiore di pazienti che hanno raggiunto il target di HbA1c <7.0% e ≤6.5%. Il trattamento con dulaglutide ha inoltre comportato una riduzione significativamente più importante del glucosio plasmatico misurato a digiuno e del peso corporeo rispetto al sitagliptin. Questi effetti si sono mantenuti fino al termine dello studio (104 settimane). Il tasso di ipoglicemie sintomatiche documentate è stato rispettivamente di 0.19, 0.18 e 0.17 episodi/paziente/anno con dulaglutide 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg e sitagliptin. Non è stata segnalata alcuna ipoglicemia grave con dulaglutide.

Tabella 2: Risultati di uno studio della durata di 104 settimane, controllato con placebo e con comparatore attivo, in cui le due dosi di dulaglutide sono state confrontate con sitagliptin

^†† Valore di p a una coda <0.025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a sitagliptin, valutata soltanto per l'HbA1c alle settimane 52 e 104

^‡‡ Valore di p a una coda <0.001 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a placebo, valutata soltanto per l'HbA1c

Terapia di associazione con metformina e sulfonilurea

In uno studio della durata di 78 settimane controllato con comparatore attivo, dulaglutide è stato confrontato con insulina glargine, entrambi in associazione a metformina e a una sulfonilurea (glimepiride). A 52 settimane, dulaglutide ha dimostrato una riduzione superiore dell'HbA1c rispetto a insulina glargine che è stata mantenuta fino alla settimana 78. Tale effetto è stato accompagnato da una proporzione significativamente maggiore di pazienti che ha raggiunto un target di HbA1c <7.0% o ≤6.5% rispettivamente a 52 (controllo principale) o 78 settimane (controllo finale). Durante le prime 52 settimane, i pazienti trattati con dulaglutide hanno perso in media 1.87 kg, rispetto ad un aumento di 1.44 kg registrato dai pazienti trattati con insulina glargine; un effetto mantenutosi fino alla settimana 78. Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata è stato di 1.67 episodi/paziente/anno con dulaglutide 1.5 mg, di 1.67 con dulaglutide 0.75 mg e di 3.02 episodi/paziente/anno con insulina glargine. Sono stati osservati due casi di ipoglicemie gravi con dulaglutide 1.5 mg, nessun caso con dulaglutide 0.75 mg e due casi di ipoglicemie gravi con insulina glargine. I tassi di ipoglicemie notturne (episodi/paziente/anno) sono stati di 1.80 con insulina glargine, 0.59 con dulaglutide 0.75 mg e 0.74 con dulaglutide 1.5 mg.

Tabella 3: Risultati di uno studio della durata di 78 settimane, controllato con comparatore attivo, con due dosi di dulaglutide confrontate con insulina glargine.

^†† Valore di p a una coda <0.025, aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a insulina glargine, valutata soltanto per l'HbA1c

^† Valore di p a una coda <0.025 aggiustato per molteplicità, per non-inferiorità di dulaglutide rispetto a insulina glargine, valutata soltanto per l'HbA1c

⁺ La dose di insulina glargine è stata aggiustata utilizzando un algoritmo con un target di glicemia a digiuno <5.6 mmol/l.

Terapia di associazione con sulfonilurea

L'efficacia e la sicurezza di dulaglutide in associazione con la sulfonilurea glimepiride sono state valutate in uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo. La terapia con dulaglutide 1.5 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA_1c rispetto al placebo a 24 settimane (differenza HbA1c LSM [95% CI] di -1.27 [-1.57, -0.97]). Con dulaglutide 1.5 mg una proporzione di pazienti significativamente superiore ha raggiunto valori target di HbA_1c di <7.0% e ≤6.5% a 24 settimane rispetto al placebo.

I tassi di ipoglicemia sintomatica documentata con dulaglutide 1.5 mg e placebo sono stati di 0.90 e 0.04 episodi/paziente/anno rispettivamente. Non sono stati osservati casi di ipoglicemia grave con dulaglutide o placebo.

Tabella 4: Risultati di uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo, di dulaglutide in aggiunta a glimepiride

^‡‡ p < 0.001 per superiorità di dulaglutide rispetto al placebo, con un errore di tipo I totale controllato

^** p < 0.001 per dulaglutide rispetto al placebo

Associazione con un inibitore del SGLT2, con o senza metformina

Uno studio a tre bracci della durata di 24 settimane controllato con placebo ha valutato l'efficacia di dulaglutide (1.5 mg e 0.75 mg una volta a settimana) come terapia add-on in pazienti che erano già stati trattati con un inibitore del SGLT2 (con o senza metformina) e che non avevano raggiunto un adeguato controllo glicemico (HbA_1c ≥7.0% – ≤9.5%). L'endpoint primario era la riduzione dell'HbA_1c dall'inizio dello studio fino alla settimana 24 (ΔHbA1c). Rispetto al controllo con placebo, l'effetto ipoglicemizzante (ΔHbA1c) nei due bracci di dulaglutide era statisticamente significativamente superiore (differenza media [95% CI] per 1.5 mg -0.82% [-1.00, -0.64] e 0.75 mg -0.69% [-0.86 ,-0.51]). Inoltre, nei due bracci di dulaglutide (1.5 mg e 0.75 mg) una percentuale significativamente superiore rispetto al controllo con placebo ha raggiunto il valore target di HbA_1c di < 7.0% (71.5% e 61.8% vs 32.5%; p<0.001).

Terapia di associazione con metformina e pioglitazone

In uno studio controllato con placebo e comparatore attivo (exenatide 2 volte al giorno), entrambi in associazione con metformina e pioglitazone, dulaglutide ha dimostrato un miglioramento significativo della variazione di HbA1c rispetto al placebo a 26 settimane. dulaglutide ha inoltre dimostrato una riduzione dell'HbA1c superiore rispetto a exenatide a 26 e 52 settimane. Tale effetto è stato inoltre accompagnato da una riduzione significativamente maggiore della glicemia a digiuno e una proporzione più importante di pazienti ha raggiunto valori target dell'HbA1c <7.0% e ≤6.5% a 26 e 52 settimane. La perdita di peso con dulaglutide ed exenatide era comparabile. Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata è stata di 0.19 episodi/paziente/anno con dulaglutide 1.5 mg, 0.14 episodi/paziente/anno con dulaglutide 0.75 mg e 0.75 episodi/paziente/anno con exenatide due volte al giorno. Non sono state osservate ipoglicemie gravi con dulaglutide, mentre sono state riscontrate due ipoglicemie gravi con exenatide 2 volte al giorno.

Tabella 5: Risultati di uno studio controllato della durata di 52 settimane con comparatore attivo e con due dosi di dulaglutide rispetto a exenatide

^†† Valore di p a una coda <0.025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a exenatide, valutata soltanto per l'HbA1c

^‡‡ Valore di p a una coda <0.001 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a placebo, valutata soltanto per l'HbA1c

⁺ Dose di exenatide: 5 µg due volte al giorno nelle prime 4 settimane e 10 µg 2 volte al giorno successivamente

Terapia di associazione con insulina basale titolata, con o senza metformina

In uno studio controllato con placebo della durata di 28 settimane, dulaglutide 1.5 mg è stato confrontato con placebo come terapia di associazione ad insulina glargine basale titolata (88% con e 12% senza metformina) per valutare l'effetto sul controllo glicemico e sulla sicurezza. Per ottimizzare il dosaggio di insulina glargine, in entrambi i gruppi è stata effettuata una titolazione per raggiungere un target di glucosio sierico a digiuno <5.6 mmol/l. Il dosaggio medio al basale di insulina glargine è stato di 37 unità/die per i pazienti che ricevevano placebo e di 41 unità/die per quelli che ricevevano dulaglutide 1.5 mg. Le dosi iniziali di insulina glargine nei pazienti con HbA1c <8.0% sono state ridotte del 20%. Alla fine del periodo di 28 settimane di trattamento, la dose per i pazienti che ricevevano placebo e per quelli che ricevevano dulaglutide 1.5 mg è stata rispettivamente di 65 unità/die e 51 unità/die. A 28 settimane, il trattamento con dulaglutide 1.5 mg una volta alla settimana ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c rispetto al placebo (differenza HbA1c LSM [95% CI] di -0.77 [-0.97, -0.56]) e una proporzione significativamente maggiore di pazienti che ha raggiunto i target di HbA1c <7.0% e ≤6.5%.

Il tasso di ipoglicemie sintomatiche documentate con dulaglutide 1.5 mg è stato di 3.38 episodi/paziente/anno rispetto a 4.38 episodi/paziente/anno con placebo. Un paziente ha riportato un'ipoglicemia grave con dulaglutide 1.5 mg in associazione con insulina glargine, mentre non è stata riportata alcuna ipoglicemia grave con placebo.

Tabella 6: Risultato di uno studio della durata di 28 settimane di dulaglutide, confrontata con placebo, come terapia di associazione ad insulina glargine titolata

^‡‡ p < 0.001 per superiorità di dulaglutide rispetto a placebo, con errore di tipo 1 totale controllato

** p < 0.001 dulaglutide rispetto al placebo

Terapia di associazione con insulina prandiale, con o senza metformina

In questo studio, pazienti in trattamento con 1 o 2 iniezioni al giorno di insulina prima dell'ingresso nello studio hanno sospeso il loro regime insulinico pre-studio e sono stati randomizzati a dulaglutide 1.5 mg o 0.75 mg somministrato una volta a settimana o insulina glargine una volta al giorno, in associazione con insulina prandiale Lispro 3 volte al giorno, con o senza metformina. A 26 settimane dulaglutide è risultato superiore a insulina glargine nel ridurre l'Hba1c. Questo effetto è stato mantenuto a 52 settimane ed è stato accompagnato da una significativa perdita di peso rispetto a insulina glargine, con cui è stato osservato un aumento di peso nel corso dello studio. Inoltre, una proporzione maggiore di pazienti trattati con dulaglutide ha raggiunto i target di HbA1c <7.0% e ≤6.5% a 26 settimane e <7% a 52 settimane rispetto ad insulina glargine. Il tasso di ipoglicermia sintomatica documentata è stato di 31.06 episodi/paziente/anno con dulaglutide 1.5 mg, 35.66 episodi/paziente/anno con dulaglutide 0.75 mg e 40.95 episodi/paziente/anno con insulina glargine. Dieci pazienti hanno riportato ipoglicemia grave con dulaglutide 1.5 mg, sette con dulaglutide 0.75 mg e 15 con insulina glargine.

I tassi (episodi/paziente/anno) di ipoglicemie notturne sono stati di 7.99 con insulina glargine, 3.94 con dulaglutide 0.75 mg e 3.61 con dulaglutide 1.5 mg.

Tabella 7: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, controllato con comparatore attivo, in cui le due dosi di dulaglutide sono state confrontate con insulina glargine

^†† Valore di p a una coda <0.025 aggiustato per molteplicità, per superiorità di dulaglutide rispetto a insulina glargine, valutata soltanto per l'HbA1c

⁺ La dose di insulina glargine è stata aggiustata ricorrendo a un algoritmo con l'obiettivo di una glicemia a digiuno di 4.0-5.5 mmol/l.

Studio di outcome cardiovascolare

Lo studio a lungo termine di outcome cardiovascolare con dulaglutide era uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco. I pazienti con diabete di tipo 2, oltre al trattamento standard per il diabete di tipo 2, sono stati sottoposti a un trattamento con dulaglutide 1.5 mg (4949) o placebo (4952). Il periodo mediano di follow-up dello studio è stato di 5.4 anni.

L'età media era di 66.2 anni, il BMI medio era di 32.3 kg / m² e il 46.3% dei pazienti erano femmine.

Lo studio comprendeva pazienti nelle seguenti tre categorie di rischio: 2.892 (29.2%) pazienti ≥50 anni con malattia cardiovascolare accertata (per es. infarto miocardico) 2.965 (29.9%) pazienti ≥55 anni con malattia cardiovascolare subclinica (per es. evidenza di una ischemia cardiaca o >50% stenosi coronarica) e 3.725 (37.6%) pazienti ≥60 anni con ≥2 fattori di rischio cardiovascolare (per es. fumo o ipertensione).

Il valore basale medio di HbA1c era del 7.2%. La maggior parte dei pazienti aveva un valore basale di HbA1c compreso fra 6.0% e 8.9% (10° e 90° percentile). La durata media del diabete era di 10.5 anni. Il braccio di trattamento di dulaglutide comprendeva pazienti ≥65 anni (n=2619; 52.9%) e ≥75 anni (n=484; 9.7%) e pazienti con insufficienza renale lieve (n=2435; 50.2%), moderata (n=1031; 21.3%) o grave (n=50; 1.1%)

L'endpoint primario è stato il tempo intercorso fra la randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto cardiaco non fatale o ictus non fatale. Lo stato al momento dell'endpoint primario o lo stato vitale al termine dello studio è confermato per il 99.7% dei partecipanti che sono stati randomizzati a dulaglutide e placebo. Dulaglutide è stato superiore nella prevenzione dei MACE rispetto al placebo (Figura 1). I pazienti trattati con dulaglutide avevano un tasso MACE inferiore rispetto a quelli a cui era stato somministrato placebo [HR: 0.88; 95% CI (0.79, 0.99]). Ogni componente dei MACE ha contribuito alla riduzione dei MACE, come mostrato in Figura 2. L'efficacia di dulaglutide è stata coerente fra diversi sottogruppi, compreso fra HbA1c di partenza, genere, durata del diabete, età e GFR.

L'analisi per sottogruppi in base alle categorie di rischio cardiovascolari ha evidenziato i seguenti risultati: pazienti ≥50 anni con malattia cardiovascolare accertata [18.3% dei pazienti trattati con dulaglutide con MACE vs. 20.7% dei pazienti cui era stato somministrato placebo, HR: 0.87; 95% CI (0.74, 1.03)], pazienti ≥55 anni con malattia cardiovascolare subclinica [10.2% vs. 12.3%, HR: 0.81; 95% CI (0.65, 1.01)] e pazienti ≥60 anni con ≥2 fattori di rischio cardiovascolare [8.9% vs. 9.1%, HR: 0.96; 95% CI (0.78, 1.19).

Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier del periodo fino alla prima comparsa dell'endpoint combinato: morte cardiovascolare, infarto cardiaco non fatale o ictus non fatale nello studio a lungo termine sull'outcome cardiovascolare di soggetti trattati con dulaglutide.

Figura 2: Forest Plot dell'analisi dell'endpoint cardiovascolare primario e dei singoli componenti morte cardiovascolare, MI non fatale e ictus non fatale.

Con dulaglutide rispetto al placebo in aggiunta alla terapia standard, è stata osservata una riduzione significativa e continuativa del valore di HbA1c dall'inizio dello studio al mese 60 (-0.29% vs. 0.22%; differenza di trattamento stimata – 0.51% [-0.57; -0.45]; p <0.001) . Nel gruppo di trattamento con dulaglutide, sono stati significativamente meno i pazienti che hanno ricevuto un ulteriore intervento glicemico rispetto al placebo (dulaglutide: 2086 [42.2%]; placebo: 2825 [57.0%]; p <0.001).

Pressione arteriosa

Gli effetti di dulaglutide sulla pressione arteriosa sono stati valutati tramite monitoraggio ambulatoriale in uno studio su 755 pazienti con diabete di tipo 2. A 16 settimane dall'inizio dello studio, la terapia con dulaglutide ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo (dose di 1.5 mg: -2.8 mmHg [97.3%, CI -4.6, -1.0]; dose di 0.75 mg: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).

Non è stata osservata alcuna differenza nella pressione arteriosa diastolica. La valutazione finale dello studio a 26 settimane ha evidenziato risultati simili per la pressione arteriosa sistolica e diastolica.

Terapia con dulaglutide da 4.5 mg, 3 mg e 1.5 mg in associazione con metformina

In uno studio della durata di 52 settimane, sono state confrontate la sicurezza e l'efficacia dei dosaggi di dulaglutide da 3 mg e 4.5 mg rispetto al dosaggio da 1.5 mg nella somministrazione una volta alla settimana in associazione con metformina. Dulaglutide da 3 mg e 4.5 mg è risultato superiore a dulaglutide da 1.5 mg in termini di riduzione del valore di HbA1c e di perdita di peso corporeo nella settimana 36. Con dulaglutide da 3 mg e 4.5 mg una percentuale più elevata di pazienti ha raggiunto valori HbA1c pari a < 7.0% o ≤ 6.5% dopo 36 settimane. Una perdita di peso corporeo del ≥5% rispetto al peso iniziale è stata raggiunta dal 31%, 40% e 49% dei pazienti trattati con dulaglutide rispettivamente da 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg. Questi effetti si sono mantenuti per 52 settimane.

Tabella 8: Risultati di uno studio con controllo attivo per il confronto di tre dosaggi di dulaglutide

^# p < 0.05. ^## p < 0.001 per la superiorità rispetto a Dulaglutide 1.5 mg, valori p rettificati per il controllo dell'errore generale di tipo 1

^‡ p < 0.05, ^‡‡ p < 0.001 rispetto a Dulaglutide 1.5 mg

I risultati si concentrano sugli effetti durante la terapia (l'analisi si basa su modelli misti per misurazioni ricorrenti o regressione logistica longitudinale.

Figura 3. Variazione media del valore HbA1c (%) e del peso corporeo (kg) rispetto al valore basale fino alla settimana 52

Il tasso di ipoglicemia sintomatica documentata con dulaglutide 1.5 mg, 3 mg e 4.5 mg è stato risp. di 0.07, 0.05 e 0.07 episodi/paziente/anno. Un paziente ha riferito una grave ipoglicemia con dulaglutide 1.5 mg, nessun paziente con dulaglutide 3 mg e un paziente con dulaglutide 4.5 mg.

Uso nei pazienti con disturbi della funzionalità renale

In uno studio della durata di 52 settimane, dulaglutide 1.5 mg e 0.75 mg sono stati confrontati con insulina glargine come terapia di associazione a insulina lispro prandiale per valutare l'azione anti-iperglicemica in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica da moderata a grave (eGFR [secondo CKD-EPI] <60 e ≥15 ml/min/1.73 m²). Al basale, il valore medio di eGFR era di 38 ml/min/1.73 m² e il 30% dei pazienti aveva un eGFR < 30 ml/min/1.73 m². L'endpoint primario era la variazione dell'HbA_1C dall'inizio dello studio a 26 settimane: entrambi i bracci dulaglutide (1.5 mg e 0.75 mg) sono risultati non inferiori al braccio insulina glargine (differenza della variazione dell'HbA_1C [95% CI]: -0.05% [-0.26%, 0.15%] per 1.5 mg e 0.02% [-0.18%, 0.22%] per 0.75 mg). Ciò è stato confermato anche dai risultati dopo un trattamento di 52 settimane.

Uso in pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di dulaglutide somministrato una volta alla settimana (QW) sono state valutate nell'ambito di uno studio randomizzato a 3 bracci (1 [placebo]: 1 [dulaglutide 0.75 mg QW]: 1 [dulaglutide 1.5 mg QW]) della durata di 52 settimane, che ha coinvolto 154 bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 18 anni. Ai partecipanti, oltre a dieta e movimento, è stato somministrato un pre-trattamento con metformina e/o insulina basale. L'endpoint primario in termini di efficacia (variazione HbA1c) è stato determinato durante la fase in doppio cieco a 26 settimane. I partecipanti allo studio hanno quindi proseguito il trattamento aperto con dulaglutide da 0.75 mg QW per altre 26 settimane. Rispetto al controllo con placebo dulaglutide è risultato superiore in termini di endpoint primario.

Non sono state rilevate differenze statisticamente significative o clinicamente rilevanti tra dulaglutide e placebo in termini di variazione dell'indice di massa corporea (BMI) dal valore basale alla settimana 26.

Tabella 9: Risultati di uno studio della durata di 52 settimane, in cui due dosi di dulaglutide sono state confrontate rispetto al placebo in pazienti pediatrici trattati solo con dieta e movimento, con o senza metformina e/o insulina basale.

^# p<0.05, ^## p<0.001 per la superiorità rispetto al placebo, valori p rettificati per il controllo dell'errore generale di tipo 1

^‡ p < 0.05, ^‡‡ p < 0.001 per la superiorità rispetto al placebo

^a Risultati raggruppati per Trulicity da 0.75 mg e da 1.5 mg. Il confronto rispetto al placebo delle due dosi assieme e separatamente è stato pre-specificato per il controllo dell'errore generale di tipo 1.

^b I pazienti, a cui nella fase iniziale in doppio cieco è stato assegnato il trattamento con placebo per 26 settimane, nella successiva fase aperta hanno iniziato il trattamento con dulaglutide da 0.75 mg una volta a settimana per 26 settimane.

Farmacocinetica

Assorbimento

A seguito della somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, dulaglutide raggiunge il picco di concentrazione plasmatica in 48 ore. Dopo somministrazioni sottocutanee multiple della dose di dulaglutide 1.5 mg in pazienti con diabete di tipo 2, i valori medi dell’esposizione di picco (C_max) e di quella totale (AUC) sono stati di circa 114 ng/ml e 14 000 ngh/ml. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte tra 2-4 settimane quando dulaglutide (1.5 mg) è stato somministrato una volta a settimana. L'accumulo è stato di circa il 56% dopo somministrazione multipla.

La farmacocinetica di dulaglutide è stata lineare nel tempo. Nell’intervallo di dosaggi fra 0.5 mg e 1.5 mg, l’esposizione di dulaglutide è aumentata del 20% circa in meno rispetto a un incremento proporzionale.

L'esposizione a seguito di somministrazione sottocutanea di una dose singola di dulaglutide 1.5 mg nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio è stata comparabile. Le biodisponibilità assolute dei dosaggi da 3 mg e 4.5 mg sono, secondo le stime, simili a quelle di una dose da 1.5 mg, tuttavia non vi sono studi specifici in proposito. Nell’intervallo di dosaggio compreso tra 0.75 mg e 4.5 mg l’aumento di concentrazione di dulaglutide è pressoché proporzionale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio centrale determinato per la popolazione esaminata è stato di 3.09 l, quello medio periferico di 5.98 l.

Metabolismo

Si presume che dulaglutide venga degradato nelle sue componenti amminoacidiche attraverso il generale processo di catabolismo proteico.

Eliminazione

La clearance media di dulaglutide determinata per la popolazione esaminata è stata di 0.142 l/h e l'emivita di eliminazione è stata di circa 5 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di dulaglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica. Questi ultimi hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’esposizione a dulaglutide fino al 30% e al 33% della C_max media e dell’AUC rispetto ai soggetti di controllo sani. In generale, è stato osservato un aumento del t_max di dulaglutide con l’aumentare della compromissione epatica. Tuttavia, non è stato osservato nessun trend nell'esposizione a dulaglutide in relazione al grado di compromissione epatica. Questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Disturbi della funzionalità renale

Le proprietà farmacocinetiche di dulaglutide sono state valutate in pazienti con compromissione della funzionalità renale di diverso grado e sono risultate generalmente comparabili tra i soggetti sani e i pazienti con compromissione renale da lieve a grave (CrCl <30 ml/min), inclusa la malattia renale in fase terminale (richiedente dialisi).

Anziani (≥65 anni)

L’età non ha un effetto clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di dulaglutide.

Bambini e adolescenti

Un’indagine farmacocinetica con dulaglutide da 0.75 mg e 1.5 mg ha analizzato i dati di 128 pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 18 anni) affetti da diabete mellito di tipo 2. Il profilo farmacocinetico di dulaglutide in pazienti pediatrici è risultato comparabile a quello dei pazienti adulti.

Sesso e origine etnica

Il sesso e l’origine etnica non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di dulaglutide.

Peso corporeo o indice di massa corporea

Analisi farmacocinetiche hanno mostrato una relazione inversa statisticamente significativa tra il peso corporeo o l’indice di massa corporea (BMI) e l’esposizione a dulaglutide, sebbene non vi sia stato un impatto clinicamente rilevante del peso o del BMI sul controllo glicemico.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

I dati preclinici non rilevano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology o tossicità a dosi ripetute, ad eccezione degli aspetti di seguito menzionati.

Nell'ambito di studi di safety pharmacology e tossicità di dulaglutide condotti nelle scimmie sono stati osservati incrementi non unitari della frequenza cardiaca e dell'intervallo QT corretto.

Dulaglutide ha incrementato le lesioni di fondo del pancreas esocrino nei ratti con diabete a 30 volte l'esposizione clinica umana. Con una dose di 8.15 mg/kg (esposizione stimata come corrispondente a circa 500 volte l'esposizione clinica nell'essere umano), dulaglutide ha aumentato il numero di cellule caliciformi del canale pancreatico nelle scimmie non diabetiche. Tuttavia, non sono emersi segni di pancreatite con necrosi né nei ratti né nelle scimmie.

Per il momento non è possibile escludere in via definitiva un rischio potenziale di pancreatite o di tumore del pancreas nell'uomo.

Mutagenicità

Essendo dulaglutide una proteina ricombinante, non ne è stata valutata la genotossicità.

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni condotto su ratti, ad un livello di esposizione ≥3 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo l'assunzione di dulaglutide 4.5 mg una volta a settimana, dulaglutide ha provocato un aumento dose-correlato dell'incidenza di tumori tiroidei a cellule C (adenomi e carcinomi combinati). La rilevanza clinica di questi dati per l'uomo è attualmente sconosciuta. In uno studio di carcinogenicità della durata di 6 mesi condotto su topi transgenici non è stata rilevata alcuna risposta cancerogena.

Tossicità per la riproduzione

Studi su animali con dulaglutide non hanno rivelato effetti nocivi diretti sulla fertilità. Con esposizioni ≥37 volte superiori all'esposizione clinica nell'uomo, è stato tuttavia osservato un aumento della mortalità embriofetale. Negli studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratte e coniglie gravide, elevate dosi di dulaglutide (corrispondenti da 5 a 18 volte l'esposizione clinica umana in termini di AUC) hanno ridotto la crescita fetale e/o hanno avuto effetti sullo scheletro, molto probabilmente in relazione ad effetti sulla madre (ridotta assunzione di cibo e perdita di peso), senza che sia stata osservata alcuna malformazione fetale. Dosi di dulaglutide in ratti durante la gravidanza e l'allattamento ha provocato un ritardo della crescita nei nati di sesso maschile e femminile e deficit di memoria nei nati di sesso femminile ad esposizione 7 volte maggiore rispetto all'esposizione umana. Dosi di dulaglutide fino a 7mg/kg dal giorno 7 fino al giorno 91 dopo la nascita (equivalenti al giorno 91 a 153 volte l'esposizione nei bambini alla dose massima di 1.5 mg a settimana) non hanno causato deficit di memoria nei nati di sesso maschile e femminile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non essendo stati eseguiti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservazione temporanea: la penna preriempita può essere conservata non refrigerata fino a 14 giorni a una temperatura non superiore a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Seguire attentamente le istruzioni per l'utilizzo della penna preriempita.

Trulicity non deve essere utilizzato se si nota la presenza di particelle o se la soluzione appare torbida e/o colorata.

Trulicity non deve essere utilizzato se è stato congelato.

Numero dell'omologazione

65236 (Swissmedic)

Confezioni

Trulicity 0.75 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)

Trulicity 1.5 mg soluzione iniettabile in una penna preriempita monouso: 4 penne (B)

Trulicity 3 mg soluzione iniettabile in penna preriempita monouso: 4 penne (B)

Trulicity 4.5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita monouso: 4 penne (B)

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Luglio 2026