Metilfenidato Spirig HC retard^®, compressa a rilascio prolungato

Spirig HealthCare AG

È soggetto alla legge federale sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope.

Composizione

Principi attivi

Metilfenidato cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Compressa a rilascio prolungato da 18 mg:

Nucleo della compressa: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acido succinico, ipromellosa, magnesio stearato, sodio cloruro, silice colloidale anidra, ossido di ferro nero.

Film di rivestimento: cellulosa acetato, ipromellosa, macrogol 3350, lattosio monoidrato, titanio diossido, triacetina, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso, acido fosforico.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 4 mg di lattosio monoidrato e 9,4 mg di sodio.

Compressa a rilascio prolungato da 27 mg:

Nucleo della compressa: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acido succinico, ipromellosa, magnesio stearato, sodio cloruro, silice colloidale anidra, ossido di ferro nero.

Film di rivestimento: cellulosa acetato, ipromellosa, macrogol 3350, lattosio monoidrato, titanio diossido, triacetina, ossido di ferro giallo, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso, acido fosforico.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 3,4 mg di lattosio monoidrato e 9,4 mg di sodio.

Compressa a rilascio prolungato da 36 mg:

Nucleo della compressa: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acido succinico, ipromellosa, magnesio stearato, sodio cloruro, silice colloidale anidra, ossido di ferro nero.

Film di rivestimento: cellulosa acetato, ipromellosa, macrogol 3350, lattosio monoidrato, titanio diossido, triacetina, acido fosforico.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 6,6 mg di lattosio monoidrato e 18,9 mg di sodio.

Compressa a rilascio prolungato da 54 mg:

Nucleo della compressa: macrogol 200'000, macrogol 7'000'000, acido succinico, ipromellosa, magnesio stearato, sodio cloruro, silice colloidale anidra, ossido di ferro nero.

Film di rivestimento: cellulosa acetato, ipromellosa, macrogol 3350, lattosio monoidrato, titanio diossido, triacetina, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso, acido fosforico.

Una compressa a rilascio prolungato contiene 6,8 mg di lattosio monoidrato e 18,9 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse a rilascio prolungato per somministrazione orale:

Compresse a rilascio prolungato gialle (rotonde) da 18 mg con un foro su un lato.

Compresse a rilascio prolungato grigie (rotonde) da 27 mg con un foro su un lato.

Compresse a rilascio prolungato bianche (rotonde) da 36 mg con un foro su un lato.

Compresse a rilascio prolungato rosa (rotonde) da 54 mg con un foro su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Metilfenidato Spirig HC retard è indicato per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) persistente dall'infanzia come parte di una strategia terapeutica globale.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato solo da un medico specializzato in disturbi comportamentali nei bambini e negli adolescenti o negli adulti.

L'efficacia di metilfenidato nel trattamento dell'ADHD è stata documentata in studi clinici controllati in bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni e in adulti dai 18 ai 65 anni che presentano i criteri del DSM-IV per l'ADHD (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una parte dei bambini in cui è stato riscontrato l'ADHD presenta i sintomi anche in età adulta. Per iniziare un trattamento negli adulti, la sintomatologia deve avere avuto inizio già nell'infanzia.

L'uso di Metilfenidato Spirig HC retard deve essere limitato a quei pazienti che richiedono un preparato i cui effetti durino fino alla sera quando assunto al mattino.

Metilfenidato Spirig HC retard deve essere usato come parte di un programma terapeutico esteso, qualora i soli interventi comportamentali si siano rivelati insufficienti. Un programma terapeutico esteso per il trattamento dell'ADHD può contenere interventi di carattere psicologico, pedagogico e sociale.

La diagnosi deve essere formulata secondo i criteri attuali del DSM o dalla classificazione ICD.

Il trattamento con Metilfenidato Spirig HC retard non è indicato per tutti i bambini e adolescenti con ADHD e la decisione sull'utilizzo del medicamento deve basarsi su una valutazione molto accurata del livello di gravità della sintomatologia del paziente. Gli stimolanti non sono previsti per l'impiego in pazienti che presentano sintomi secondari legati all'ambiente e/o altri disturbi psichiatrici primari, comprese le psicosi. Interventi pedagogici idonei sono essenziali e un'assistenza psicosociale è spesso utile.

L'eziologia specifica di questa sindrome è nota. Un'adeguata diagnosi non può essere formulata con un singolo test diagnostico, ma esige il ricorso a risorse mediche e a risorse specifiche psicologiche, pedagogiche e sociali. Può essere presente o meno un disturbo dell'apprendimento. Il trattamento con Metilfenidato Spirig HC retard può alleviare i sintomi principali dell'ADHD, quali: distrazione da moderata a grave, rapido calo dell'attenzione, impulsività, aumento dell'attività motoria e comportamento sociale alterato.

Posologia/Impiego

Indagini prima dell'avvio del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Metilfenidato Spirig HC retard, è necessario valutare e documentare lo stato cardiovascolare, includendo esame obiettivo, pressione arteriosa e frequenza cardiaca, anamnesi accurata ed eventuali ulteriori esami cardiologici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non essendo disponibili dati a lungo termine, è importante che vengano eseguiti esami cardiovascolari ad intervalli regolari, in presenza di fattori di rischio corrispondenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima di iniziare il trattamento è necessario inoltre rilevare il peso e la statura e documentarli in una curva di crescita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Bambini (a partire da 6 anni), adolescenti e adulti

Il trattamento deve essere avviato e monitorato solo da un medico esperto nella terapia di bambini, adolescenti ed adulti con disturbi comportamentali e deve essere monitorato da tale medico.

Metilfenidato Spirig HC retard deve essere assunto per via orale una volta al giorno. Poiché l'effetto dura per 12 ore dopo l'assunzione, il medicamento deve essere assunto una volta al giorno, al mattino.

Schema di somministrazione

Pazienti naïve al metilfenidato

Per i pazienti che attualmente non assumono metilfenidato o che sono in trattamento con stimolanti diversi dal metilfenidato, la dose iniziale giornaliera raccomandata di Metilfenidato Spirig HC retard è di 18 mg una volta al giorno per i bambini e gli adolescenti e di 18 o 36 mg una volta al giorno per gli adulti.

Pazienti attualmente in trattamento con metilfenidato

La dose raccomandata di Metilfenidato Spirig HC retard per i pazienti che attualmente assumono metilfenidato a rilascio rapido tre volte al giorno in dosi da 10 a 60 mg/giorno è indicata nella tabella sottostante:

Tabella 1: Conversione della dose raccomandata da un regime di metilfenidato a Metilfenidato Spirig HC retard

Adeguamento della dose/titolazione

La determinazione della dose per i pazienti che attualmente assumono metilfenidato secondo altri regimi posologici deve essere basata sulla valutazione clinica.

La dose può essere aumentata a intervalli settimanali in incrementi di 18 mg.

La dose massima giornaliera di Metilfenidato Spirig HC retard è di 54 mg nei bambini e di 72 mg per gli adolescenti e gli adulti.

Riduzione della dose e sospensione

In caso di reazioni paradosse (peggioramento dei sintomi) o di altri effetti indesiderati, si deve ridurre il dosaggio o, se necessario, sospendere il medicamento.

Durata della terapia e trattamento a lungo termine

Se dopo un aumento della dose i sintomi non migliorano entro 1 mese, il medicamento dovrà essere sospeso.

Di tanto in tanto (al massimo entro 12 mesi) Metilfenidato Spirig HC retard deve essere sospeso per controllare le condizioni del paziente in assenza di terapia farmacologia e il beneficio del trattamento a lungo termine deve essere rivalutato a intervalli regolari.

Non sono disponibili studi sistematici basati su studi controllati sull'uso a lungo termine del metilfenidato, soprattutto per quanto riguarda il potenziale di dipendenza e altri effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Passaggio da Metilfenidato Spirig HC retard a un altro medicamento a base di metilfenidato a rilascio prolungato

Altri medicamenti a base di metilfenidato a rilascio prolungato e con diversi profili di rilascio possono mostrare profili di efficacia e tollerabilità diversi da Metilfenidato Spirig HC retard. Si raccomanda il passaggio solo sotto controllo medico supplementare.

Pazienti anziani (>65 anni)

L'uso di Metilfenidato Spirig HC retard in pazienti di età superiore a 65 anni non è stato esaminato in studi controllati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il metilfenidato non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il metilfenidato non è stato esaminato in pazienti con insufficienza renale.

Bambini (<6 anni)

Studi controllati non hanno esaminato l'uso di metilfenidato in pazienti di età inferiore a 6 anni. Metilfenidato Spirig HC retard non deve essere usato in pazienti di età inferiore a 6 anni.

Modo di somministrazione

Le compresse a rilascio prolungato di Metilfenidato Spirig HC retard devono essere deglutite intere con liquido. Non devono essere né masticate, né divise, né frantumate, poiché il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile che rilascia il principio attivo in modo controllato e continuo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Metilfenidato Spirig HC retard può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

·Stati di ansia, tensione psichica e agitazione pronunciati, poiché il metilfenidato può intensificare tali sintomi;

·diagnosi o anamnesi di depressione grave, anoressia nervosa, sintomi psicotici, tendenza suicida, mania, schizofrenia e disturbo di personalità borderline, poiché il metilfenidato può intensificare tali condizioni;

·abuso di alcol e stupefacenti;

·storia familiare o diagnosi di sindrome di Tourette;

·glaucoma;

·pazienti con prostata ingrossata con formazione di urina residua;

·feocromocitoma;

·ipertiroidismo;

·aritmie cardiache;

·malattie cardiovascolari preesistenti, tra cui ipertensione grave, insufficienza cardiaca, angina pectoris, difetti cardiaci congeniti emodinamicamente significativi, cardiomiopatie, infarto miocardico, aritmie e canalopatie (malattie causate da disfunzioni dei canali ionici) potenzialmente letali;

·malattia occlusiva arteriosa;

·malattia cerebrovascolare preesistente, come aneurismi cerebrali, anomalie vascolari, tra cui vasculite o ictus;

·trattamento concomitante con inibitori non selettivi e irreversibili delle monoaminoossidasi (MAO-inibitori) e per almeno 14 giorni dopo la sospensione di un MAO-inibitore, poiché vi è il rischio di una crisi ipertensiva (cfr. «Interazioni»);

·ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

La decisione, dopo un'anamnesi dettagliata e un esame completo, di prescrivere Metilfenidato Spirig HC retard per i disturbi del comportamento ipercinetico deve dipendere dalla valutazione della gravità dei sintomi e dell'età del bambino. È importante che la prescrizione non venga basata solo sulla presenza di evidenti caratteristiche comportamentali singole o multiple. Se i sintomi sono associati a reazioni acute da stress, Metilfenidato Spirig HC retard non è, in generale, indicato.

Uso a lungo termine (più di 12 mesi)

La sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine di metilfenidato non sono state esaminate in modo sistematico in studi controllati. Il trattamento con metilfenidato non deve e non necessità di essere protratto a tempo indeterminato. Nei bambini e negli adolescenti solitamente viene interrotto durante o dopo la pubertà. I pazienti in trattamento a lungo termine (ossia per più di 12 mesi) devono essere attentamente e costantemente monitorati per quanto riguarda lo stato cardiovascolare, la crescita (bambini), il peso, l'appetito, lo sviluppo di nuovi disturbi psichiatrici o il peggioramento di quelli esistenti in accordo alle linee guida riportate nelle «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. sotto). I disturbi psichiatrici da monitorare sono descritti più avanti e comprendono (a titolo esemplificativo ma non esaustivo): tic motori e vocali, comportamento aggressivo, agitazione, ansia, depressione, psicosi, mania, sintomi deliranti, irritabilità, mancanza di spontaneità, ritiro e perseverazione eccessiva.

Se il metilfenidato viene prescritto per un periodo prolungato (più di 12 mesi), il beneficio a lungo termine deve essere rivalutato a intervalli regolari prevedendo periodi senza trattamento per valutare il comportamento del paziente in assenza di terapia farmacologica. Si raccomanda di interrompere il metilfenidato almeno una volta all'anno per valutare lo stato del paziente (nei bambini, preferibilmente durante le vacanze scolastiche). È possibile che un eventuale miglioramento venga mantenuto in caso di sospensione temporanea o definitiva del trattamento.

Pazienti anziani

Il metilfenidato non deve essere usato nei pazienti anziani. La sicurezza e l'efficacia del metilfenidato in questo gruppo d'età non sono state dimostrate. Metilfenidato non è stato esaminato per l'ADHD in pazienti di età superiore a 65 anni.

Pazienti di età inferiore a 6 anni

Metilfenidato Spirig HC retard non deve essere usato in pazienti di età inferiore a 6 anni. Non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia, sulla sicurezza e sulla posologia nei bambini sotto i 6 anni.

Anomalie strutturali cardiache, altre gravi malattie cardiache e morte improvvisa

Casi di morte improvvisa sono stati riportati in pazienti con anomalie strutturali cardiache o altri gravi problemi cardiaci trattati con stimolanti del SNC, incluso il metilfenidato, a posologie normali. Eventi di questo tipo sono stati osservati sporadicamente anche in pazienti con sospette malattie cardiovascolari preesistenti. Il metilfenidato non deve quindi essere usato in pazienti con anomalie strutturali cardiache o con malattie cardiovascolari preesistenti (ad es. cardiomiopatie, gravi aritmie cardiache o altri gravi problemi cardiaci), poiché queste potrebbero esporli a un rischio aumentato per gli effetti simpaticomimetici del medicamento stimolante.

Malattie cardiache – adulti

In adulti trattati per l'ADHD con medicamenti stimolanti a posologie normali sono stati riportati casi di morte improvvisa, ictus e infarto miocardico. Sebbene l'influenza degli stimolanti in questi casi non sia nota, gli adulti hanno maggiori probabilità di presentare anomalie strutturali cardiache, cardiomiopatie, gravi aritmie cardiache o altri gravi problemi cardiaci rispetto ai bambini. In linea generale, gli adulti con queste anomalie non devono essere trattati con medicamenti stimolanti.

Abuso ed eventi cardiovascolari

L'abuso di stimolanti del sistema nervoso centrale può essere associato a decesso improvviso e ad altri gravi eventi indesiderati cardiovascolari.

Stato cardiovascolare prima e durante la terapia

Al fine di identificare malattie cardiache esistenti, è importante che per i pazienti che si intende trattare con metilfenidato venga eseguita un'attenta anamnesi (inclusa la valutazione della storia familiare per morte improvvisa o aritmie ventricolari) e che vengano sottoposti ad un esame fisico. Nel caso in cui i primi risultati o i reperti anamnestici indichino una tale malattia, è importante che vengano eseguiti ulteriori esami cardiologici (ad esempio, elettrocardiogramma, ecocardiogramma).

È richiesta particolare cautela nel trattamento di pazienti il cui stato di salute potrebbe risultare compromesso da un aumento della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca (cfr. «Controindicazioni»). Lo stato cardiovascolare deve essere attentamente monitorato. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere controllate e documentate per iscritto ad ogni adeguamento della dose, quando clinicamente necessario e, successivamente, a intervalli appropriati (ma almeno ogni 6 mesi).

Se durante il trattamento con metilfenidato si sviluppano sintomi come palpitazioni, angina da sforzo, sincope, dispnea o altri sintomi indicativi di che suggeriscono una malattia cardiaca, deve essere immediatamente effettuato un esame cardiologico.

Il metilfenidato deve essere interrotto in pazienti con ricorrenti tachicardie, aritmie o aumenti della pressione arteriosa sistolica (>95° percentile). Una consultazione dal cardiologo è indicata.

L'uso del metilfenidato è controindicato in presenza di determinate malattie cardiovascolari preesistenti, se non previo consulto di un cardiologo (cfr. «Controindicazioni»).

L'analisi dei dati di studi clinici con metilfenidato in bambini e adolescenti con ADHD ha mostrato che i pazienti in trattamento con metilfenidato sviluppano comunemente variazioni della pressione arteriosa diastolica e sistolica oltre i 10 mmHg dal basale rispetto ai controlli. Un aumento dei valori pressori diastolici e sistolici è stato riscontrato anche nei dati di studi clinici relativi a pazienti con ADHD adulti. Inoltre, negli studi clinici in bambini trattati con metilfenidato è stato registrato un aumento medio della frequenza cardiaca a riposo durante il giorno di 2-6 battiti al minuto rispetto al placebo.

Le conseguenze cliniche di questi effetti cardiovascolari nel breve e nel lungo periodo nei bambini e negli adolescenti non sono note. Non è possibile escludere eventuali complicanze cliniche come risultato degli effetti osservati nei dati degli studi clinici, in particolare se il trattamento nei bambini e negli adolescenti viene proseguito.

Alfa-2 agonisti ad azione centrale

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di alfa-2 agonisti ad azione centrale come la clonidina, poiché sono stati riportati gravi effetti indesiderati, inclusi casi di morte improvvisa (cfr. «Interazioni»).

Anestetici alogenati

Se è previsto un intervento chirurgico, il metilfenidato non deve essere assunto il giorno dell'operazione, poiché diversamente vi è il rischio di un aumento improvviso della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca nel corso dell'intervento (cfr. «Interazioni»).

Malattie cerebrovascolari

Malattie cerebrovascolari come vasculite/arterite cerebrale, occlusione cerebrovascolare ed emorragia cerebrale sono state riportate con l'uso di metilfenidato (cfr. «Effetti indesiderati»). L'individuazione precoce basata su chiare evidenze può permettere di interrompere prontamente il trattamento con Metilfenidato Spirig HC retard ed è essenziale per un trattamento precoce. Per chiare evidenze si intendono sintomi neurologici di nuova insorgenza che si correlano all'ischemia o all'emorragia cerebrale, come cefalea intensa, intorpidimento, debolezza (unilaterale), paralisi, compromissione di coordinazione, acuità visiva, parola, linguaggio o memoria.

Dopo l'avvio del trattamento con metilfenidato, i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi (come anamnesi di malattie cardiovascolari, medicamenti concomitanti che aumentano la pressione arteriosa) devono essere esaminati per segni e sintomi neurologici ad ogni visita.

Il trattamento con Metilfenidato Spirig HC retard non è raccomandato in pazienti con malattia cerebrovascolare preesistente (ad es. aneurisma, malformazioni/anomalie vascolari) (cfr. «Controindicazioni»).

Convulsioni

Metilfenidato Spirig HC retard deve essere usato solo con cautela in pazienti con epilessia. Esistono evidenze cliniche del fatto che il metilfenidato può abbassare la soglia convulsiva nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche o con anomalie precedenti all'EEG in assenza di crisi epilettiche o, in casi molto rari, in pazienti senza precedenti crisi epilettiche e anomalie all'EEG. Il metilfenidato deve essere interrotto in caso di crisi convulsive o di aumento della frequenza delle crisi.

Disturbi della vista

In rari casi, si sono verificati sintomi di disturbi della vista. Sono stati riportati disturbi dell'accomodazione e visione annebbiata.

Sindrome da serotonina

La comparsa di una sindrome da serotonina è stata riportata dopo l'uso concomitante di metilfenidato e di altri medicamenti serotoninergici. Se l'uso concomitante di metilfenidato e medicamenti serotoninergici è giustificato, è importante il rapido riconoscimento dei sintomi della sindrome da serotonina. Questi sintomi includono, tra gli altri, alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità vegetativa (ad es. tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta una sindrome da serotonina, il metilfenidato deve essere interrotto il prima possibile (cfr. «Interazioni»).

Dipendenza da medicamento e abuso

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'abuso e l'uso improprio di metilfenidato.

Dato il potenziale di uso improprio ed abuso, il metilfenidato deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi nota di tossicodipendenza e/o dipendenza da alcol.

L'abuso cronico può portare a una marcata tolleranza e alla dipendenza psicologica con comportamenti anomali di diversa gravità. Possono verificarsi episodi psicotici, particolarmente in caso di abuso per via parenterale.

La decisione sul trattamento per l'ADHD deve essere presa tenendo conto dell'età del paziente, dell'esistenza di fattori di rischio per disturbi da dipendenza (come ad es. comorbidità di disturbo oppositivo provocatorio o disturbo del comportamento e bipolare), storia o presenza di abuso. Si raccomanda cautela in pazienti emotivamente instabili, come ad es. ex-tossicodipendenti o alcolizzati, poiché questi pazienti potrebbero aumentare la dose di propria iniziativa.

Il metilfenidato o altri stimolanti potrebbero non essere appropriati per alcuni pazienti ad alto rischio d'abuso, per i quali dovrà essere presa in considerazione una terapia senza stimolanti.

Sospensione

Un attento monitoraggio è richiesto quando si sospende il medicamento, poiché ciò può causare sintomi di astinenza e rendere manifesti stati di depressione e di iperattività cronica. In particolare è necessario un attento monitoraggio in caso di sospensione successiva ad uso improprio, poiché potrebbero manifestarsi gravi stati depressivi. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero necessitare di un follow-up più lungo anche in caso di uso terapeutico e/o l'ulteriore trattamento dei sintomi manifesti del disturbo sottostante.

Disturbi psichiatrici

Le comorbilità psichiatriche associate all'ADHD sono comuni e devono essere considerate quando si prescrivono stimolanti. Prima di iniziare il trattamento con metilfenidato, il paziente deve essere valutato per l'esistenza di disturbi psichiatrici e deve essere raccolta l'anamnesi familiare di disturbi psichiatrici. Se si manifestano sintomi psichiatrici o si verifica il peggioramento di un disturbo psichiatrico esistente, la terapia con metilfenidato non deve essere proseguita se il beneficio del trattamento non è superiore al potenziale rischio per il paziente.

Ad ogni adeguamento della dose e, successivamente, almeno ogni 6 mesi e ad ogni visita occorre controllare l'eventuale sviluppo di disturbi psichiatrici o il loro peggioramento; può essere appropriata l'interruzione del trattamento.

Sintomi psicotici e maniacali

La somministrazione di metilfenidato a pazienti con disturbi psicotici può aumentare i sintomi dei disturbi del comportamento o del pensiero.

Il metilfenidato alle posologie abituali può causare sintomi psicotici indotti dal trattamento (allucinazioni visive/tattili/uditive e deliri) o mania in pazienti senza psicosi o mania nota (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si manifestano sintomi maniacali o psicotici, si deve pensare ad un possibile nesso causale con il metilfenidato e considerare l'interruzione del trattamento.

Disturbi bipolari

Particolare cautela deve essere prestata quando si utilizzano stimolanti per trattare l'ADHD in pazienti che possono avere un disturbo bipolare in comorbilità, ma che si trovano attualmente in uno stato d'animo eutimico o di mantenimento, poiché in tali pazienti gli stimolanti possono innescare un episodio maniacale. Prima di iniziare il trattamento con stimolanti, i pazienti con sintomi depressivi in comorbilità devono essere valutati molto attentamente per determinare se sono a rischio di disturbo bipolare. Le valutazioni devono includere una dettagliata anamnesi psichiatrica, compresa un'anamnesi familiare per suicidio, disturbo bipolare e depressione. In questi pazienti è necessario un monitoraggio attento e costante (cfr. «Disturbi psichiatrici» sopra). I pazienti devono essere monitorati ad ogni adeguamento della dose, almeno ogni 6 mesi e ad ogni visita.

Depressione grave

Metilfenidato Spirig HC retard non deve essere usato per trattare la depressione grave.

Comportamento aggressivo od ostile

I pazienti che iniziano la terapia con Metilfenidato Spirig HC retard devono essere monitorati per la comparsa o l'aumento di comportamento aggressivo o di ostilità. È necessario un attento monitoraggio e, precisamente, all'avvio del trattamento, ad ogni adeguamento della dose e, successivamente, almeno ogni 6 mesi e ad ogni visita. L'aggressività è spesso associata all'ADHD; ciononostante sono stati riportati casi inattesi di manifestazione o peggioramento di comportamento aggressivo durante la terapia con metilfenidato. Nei pazienti che mostrano questi cambiamenti comportamentali, il medico deve valutare la necessità di un adeguamento del trattamento, tenendo presente che può essere indicata una titolazione verso l'alto o verso il basso. Si può considerare di interrompere la terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Suicidalità

I pazienti che manifestano idea suicida o comportamento suicida durante il trattamento per l'ADHD devono essere immediatamente valutati dal proprio medico. Occorre considerare un peggioramento del disturbo psichiatrico sottostante e un possibile nesso causale con il metilfenidato. Può essere necessario il trattamento appropriato del disturbo psichiatrico sottostante e deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con metilfenidato.

Tic

Gli stimolanti che agiscono sul sistema nervoso centrale, compreso il metilfenidato, sono stati associati all'insorgenza e al peggioramento dei tic motori e verbali. È stato anche osservato il peggioramento di una sindrome di Tourette (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima del trattamento con stimolanti deve quindi essere effettuata una valutazione clinica dei pazienti e deve essere raccolta l'anamnesi familiare di tic e sindrome di Tourette. Durante il trattamento con metilfenidato, è importante che i pazienti vengano monitorati per rilevare l'insorgenza di tic o sindrome di Tourette. Il monitoraggio va effettuato ad ogni adeguamento della dose e, successivamente, almeno ogni 6 mesi o ad ogni visita; se clinicamente indicato, il trattamento deve essere interrotto.

Stati d'ansia e di tensione o agitazione

In pazienti trattati con metilfenidato sono stati riportati stati d'ansia, agitazione e tensione ((cfr. «Effetti indesiderati»). Il metilfenidato è anche associato al peggioramento di stati d'ansia e di tensione o agitazione esistenti. In alcuni pazienti, gli stati d'ansia hanno portato all'interruzione del metilfenidato. La valutazione clinica degli stati d'ansia e di tensione o dell'agitazione deve precedere l'uso del metilfenidato e i pazienti devono essere esaminati a intervalli regolari durante il trattamento, ad ogni adeguamento della dose e, successivamente, ogni 6 mesi o ad ogni visita per la comparsa o il peggioramento di questi sintomi.

Crescita nei bambini

Durante il trattamento a lungo termine con metilfenidato nei bambini sono stati riportati un aumento ponderale scarso e un ritardo di crescita. Studi di follow-up condotti su bambini di età compresa tra 7 e 10 anni indicano che i bambini che assumono metilfenidato su base costante (ad esempio 7 giorni a settimana per 1 anno) presentano un rallentamento transitorio della velocità di accrescimento staturale (in media una riduzione di 2 cm della crescita lineare e una riduzione di 2,7 kg del guadagno ponderale nel corso di 3 anni). I dati di follow-up in soggetti di 25 anni di età hanno costantemente evidenziato un'altezza di 3,3 cm inferiore e un peso di 7,4 kg superiore nei pazienti trattati in cronico rispetto al gruppo non trattato. Altri studi a lungo termine non hanno tuttavia mostrato un effetto significativo del metilfenidato sull'altezza e sul peso.

Per questo motivo, i bambini e gli adolescenti che richiedono un trattamento a lungo termine devono essere attentamente monitorati (almeno ogni 6 mesi) per quanto riguarda l'altezza, il peso e l'appetito e i risultati devono essere documentati almeno ogni 6 mesi in una curva di crescita. È importante che il trattamento venga interrotto nei pazienti che non crescono né aumentano il peso come previsto.

Peso corporeo

Metilfenidato Spirig HC retard può causare un appetito ridotto e un peso diminuito. Un calo del peso durante il trattamento con metilfenidato è stato riportato anche negli adulti (cfr. «Effetti indesiderati»). Il peso deve quindi essere monitorato anche negli adulti.

Possibilità di ostruzione gastrointestinale

Poiché le compresse a rilascio prolungato di Metilfenidato Spirig HC retard non sono deformabili e la loro forma non subisce sensibili variazioni nel tratto gastrointestinale, Metilfenidato Spirig HC retard di norma non deve essere somministrato nei pazienti con preesistente grave stenosi del tratto gastrointestinale o restringimento gastrointestinale (patologico o iatrogeno), disfagia o con gravi difficoltà di deglutizione di compresse. In pazienti con restringimento noto sono stati segnalati rari casi di sintomi ostruttivi associati all'assunzione di medicamenti a rilascio prolungato in formulazioni non deformabili.

Pazienti con difficoltà di deglutizione

Per garantire il rilascio ritardato del principio attivo della compressa a rilascio prolungato, Metilfenidato Spirig HC retard deve essere prescritto solo a pazienti in grado di deglutire la compressa a rilascio prolungato intera (cfr. «Possibilità di ostruzione gastrointestinale»). I pazienti devono essere informati che le compresse a rilascio prolungato di Metilfenidato Spirig HC retard devono essere deglutite intere (senza dividerle) con liquido. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere né masticate, né divise, né frantumate.

Escrezione dell'involucro della compressa

Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile che rilascia il principio attivo in modo continuo. L'involucro viene escreto dal corpo insieme ai componenti insolubili del nucleo della compressa. I pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa di simile ad una compressa.

Esami ematoclinici e altri parametri di laboratorio

La sicurezza del trattamento a lungo termine con metilfenidato non è del tutto nota. Durante la terapia prolungata, si consigliano esami ematologici periodici (conta ematica differenziale completa e conta delle piastrine). In presenza di leucopenia, trombocitopenia, anemia o altre anomalie, inclusi segni di gravi patologie renali o epatiche, si deve considerare l'interruzione del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Priapismo

In relazione al trattamento con medicamenti a base di metilfenidato, sono stati riportati sia nei bambini e negli adolescenti che negli adulti casi di erezioni protratte e dolorose (priapismo), che hanno richiesto l'intervento tempestivo di un medico e occasionalmente un intervento chirurgico (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, il priapismo non è stato segnalato all'inizio della terapia, bensì si è sviluppato dopo l'assunzione del medicamento per un certo periodo di tempo, spesso in concomitanza con un aumento della dose. Il priapismo è comparso anche durante un periodo in cui il metilfenidato non veniva somministrato (pausa dalla terapia o sospensione). I pazienti in cui si verificano erezioni protratte in modo anomalo (di durata superiore a 2 ore) o frequenti e dolorose devono consultare un medico in tempi rapidi. Il personale medico deve segnalare espressamente questo problema e la sua urgenza ai pazienti e ai loro genitori.

Stanchezza

Metilfenidato Spirig HC retard non deve essere usato per la prevenzione o il trattamento di stati di stanchezza anomala.

Insufficienza renale o epatica

Non sono disponibili esperienze sull'uso di metilfenidato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Lattosio

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente «senza sodio».

Scelta della forma farmaceutica di metilfenidato

Lo specialista curante deve decidere la forma farmaceutica contenente metilfenidato da utilizzare su base individuale e in base alla durata d'effetto desiderata.

Screening anti-doping

Questo medicamento contenente metilfenidato può causare un risultato di laboratorio falso positivo per le anfetamine, soprattutto quando vengono utilizzate metodiche di immunodosaggio. Gli atleti professionisti devono essere consapevoli che questo medicamento può dare risultati positivi ai controlli anti-doping.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del metilfenidato

Il metilfenidato non è metabolizzato in misura rilevante dal citocromo P450. Non si prevede che gli induttori o gli inibitori del citocromo P450 influiscano in misura rilevante sulla farmacocinetica del metilfenidato. Viceversa, gli enantiomeri D ed L del metilfenidato non inibiscono in misura rilevante i citocromi P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A.

Influsso del metilfenidato sulla farmacocinetica di altre sostanze

Non è noto in che misura il metilfenidato possa influire sulle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti co-somministrati. Pertanto, si raccomanda cautela quando il metilfenidato viene usato con altri medicamenti, in particolare quelli con indice terapeutico ristretto.

Altre interazioni

Esistono segnalazioni ad indicazione che il metilfenidato può inibire il metabolismo degli anticoagulanti cumarinici, degli anticonvulsivi (quali ad esempio il fenobarbital, la fenitoina, il primodone) e di alcuni antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). All'inizio della terapia con il metilfenidato, e al momento della sua interruzione, può essere necessario adeguare la dose dei medicinali di cui sopra quando assunti in concomitanza e stabilire le loro concentrazioni plasmatiche (oppure, nel caso della cumarina, il tempo di coagulazione).

Influsso del metilfenidato sulla farmacodinamica di altre sostanze

Uso contemporaneo controindicato

Inibitori delle monoaminoossidasi (MAO)

A causa del rischio di una possibile crisi ipertensiva, il metilfenidato è controindicato in pazienti trattati (attualmente o nelle ultime due settimane) con MAO-inibitori non selettivi e irreversibili (cfr. «Controindicazioni»).

Anestetici alogenati

Nel corso di un intervento chirurgico vi è il rischio di un aumento improvviso della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Se è previsto un intervento chirurgico, è importante che il metilfenidato non venga assunto il giorno dell'operazione.

Alfa-2 agonisti ad azione centrale (ad es. clonidina)

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati (incluso la morta improvvisa) in associazione all'uso di clonidina e metilfenidato. Non è stata stabilita sistematicamente la sicurezza d'uso a lungo termine del metilfenidato in combinazione con clonidina o altri alfa-2 agonisti ad azione centrale.

Uso contemporaneo non raccomandato

Alcol

L'alcol può aumentare gli effetti indesiderati a livello del sistema nervoso centrale dei medicamenti psicotropi, compreso Metilfenidato Spirig HC retard. Dati in vitro indicano che una concentrazione di alcol superiore al 10% aumenta il rilascio cumulativo del metilfenidato dalle compresse di metilfenidato. La rilevanza clinica di questa osservazione per l'esposizione al metilfenidato dopo l'assunzione orale di Metilfenidato Spirig HC retard insieme all'alcol non è nota. Si consiglia quindi di evitare l'alcol durante il trattamento con Metilfenidato Spirig HC retard.

Medicamenti serotoninergici

La comparsa di una sindrome da serotonina è stata riportata dopo l'uso concomitante di metilfenidato e di altri medicamenti serotoninergici.

I medicamenti serotoninergici includono, ad es.: i triptani, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), il litio, il fentanyl e i suoi analoghi, il tramadolo, il destrometorfano, il tapentadolo, la petidina, il metadone o l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o principi attivi che inibiscono il metabolismo della serotonina (inclusi gli IMAO come ad es. il blu di metilene), il principio attivo antibiotico linezolid o i precursori della serotonina, ad esempio integratori alimentari con triptofano.

La somministrazione concomitante di Metilfenidato Spirig HC retard con un medicamento serotoninergico non è raccomandato perché questo può portare allo sviluppo della sindrome da serotonina.

La sindrome da serotonina è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. I sintomi possono includere, ad es.: alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, sintomi neuromuscolari, convulsioni, tremore e/o sintomi gastrointestinali. Nella sua forma più grave, la sindrome da serotonina può assomigliare alla sindrome neurolettica maligna.

Se l'uso concomitante di metilfenidato e medicamenti serotoninergici è giustificato, è importante il rapido riconoscimento dei sintomi della sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se si sospetta una sindrome da serotonina, il metilfenidato deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Altre interazioni

Antipertensivi

Metilfenidato Spirig HC retard può ridurre l'effetto di abbassamento della pressione arteriosa degli antipertensivi.

Agenti vasopressori

Si raccomanda cautela quando pazienti trattati con metilfenidato devono essere trattati con un altro medicamento in grado a sua volta di aumentare la pressione arteriosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» - «Stato cardiovascolare prima e durante la terapia» e «Malattie cerebrovascolari»).

Agenti dopaminergici, compresi gli antipsicotici

Poiché un'azione predominante del metilfenidato consiste nell'inalzare i livelli di dopamina extracellulare, Metilfenidato Spirig HC retard può essere associato a interazioni farmacodinamiche, se somministrato in concomitanza con agonisti diretti e indiretti della dopamina (inclusi gli agenti dopaminergici e antidepressivi triciclici) o con antagonisti della dopamina, inclusi gli antipsicotici. Cautela deve essere esercitata nei pazienti che ricevono Metilfenidato Spirig HC retard e un antipsicotico poiché possono manifestarsi sintomi extrapiramidali se tali medicamenti sono somministrati contemporaneamente o se viene adeguato il dosaggio di uno o entrambi i medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Metilfenidato Spirig HC retard non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

I dati ricavati da uno studio di coorte condotto su circa 3400 gravidanze esposte nel primo trimestre non evidenziano alcun rischio generalmente aumentato di difetti congeniti. La frequenza di malformazioni cardiache è risultata leggermente aumentata (rischio relativo aggiustato aggregato 1,3; IC 95%: 1,0–1,6), corrispondente a 3 bambini in più con malformazione cardiaca congenita su 1000 donne che avevano assunto metilfenidato nel primo trimestre di gravidanza, rispetto a gravidanze non esposte. Vi sono stati casi di segnalazioni spontanee di tossicità per l'apparato cardiorespiratorio nei neonati, e specificamente tachicardia e sofferenza respiratoria nel feto.

Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Il metilfenidato è stato rilevato nel latte materno. Sulla base delle segnalazioni di campionamento del latte materno da cinque madri, le concentrazioni di metilfenidato nel latte umano hanno determinato dosi infantili comprese tra 0,16 allo 0,7% della dose materna corretta per il peso e un rapporto latte / plasma materno compreso tra 1,1 e 2,7. Come misura precauzionale, è importante che le madri che allattano vengano avvisate di non assumere Metilfenidato Spirig HC retard.

Fertilità

Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

È noto che metilfenidato può causare capogiro. È pertanto consigliabile usare cautela quando si conducono veicoli, si utilizzano macchine o si svolgono altre attività potenzialmente pericolose. I pazienti devono esserne adeguatamente avvisati, fino a quando vi sia la ragionevole certezza che Metilfenidato Spirig HC retard non influenzerà negativamente la capacità di svolgere tali attività.

Effetti indesiderati

Nelle sezioni seguenti, la frequenza è indicata come segue: molto comune (≥1/10), comune (tra <1/10 e ≥1/100), non comune (tra <1/100 e ≥1/1000), raro (tra <1/1000 e ≥10 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Durante l'uso di medicamenti contenenti metilfenidato sono stati osservati effetti indesiderati correlati al medicamento da considerare come effetti di classe.

I più comuni effetti indesiderati osservati sono:

Infezioni ed infestazioni: rinofaringite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, diminuzione dell'appetito, moderato ritardo della crescita ponderale e della statura in caso di uso prolungato nei bambini.

Disturbi psichiatrici: insonnia, nervosismo, anoressia, labilità emotiva, aggressività, agitazione, ansia, depressione, irritabilità, comportamento anomalo.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiro, discinesia, iperattività psicomotoria, sonnolenza.

Patologie cardiache: aritmia, tachicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse, dolore faringolaringeale.

Patologie gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, nausea, fastidio allo stomaco e vomito, bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: piressia, ritardo di crescita in caso di uso prolungato nei bambini.

Esami diagnostici: alterazioni nei valori della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (solitamente aumento), calo di peso.

Indipendentemente dalla loro frequenza, devono essere indicati anche i seguenti effetti collaterali gravi o clinicamente significativi, riscontrati con l'uso di medicamenti contenenti metilfenidato:

Disturbi psichiatrici: suicidio, tentativo di suicidio, idea suicida, comportamento stereotipati, allucinazioni tattili.

Patologie del sistema nervoso: movimenti coreutici, tic o peggioramento di tic pre-esistenti, deficit nervosi reversibili, emicrania, sindrome neurolettica maligna.

Patologie dell'occhio: disturbi dell'accomodazione.

Patologie cardiache: improvvisa morte cardiaca, infarto cardiaco.

Patologie vascolari: disturbi cerebrovascolari o emorragia, vasculite, sindrome di Raynaud, freddo periferico (mani o piedi freddi).

Patologie gastrointestinali: compromissione della funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite esfoliativa, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme, esantema da medicamenti.

Patologie renali e urinarie: ematuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: ginecomastia.

In relazione all'uso di metilfenidato sono state segnalate inoltre reazioni avverse al medicamento:

Dati da studi clinici

Negli studi clinici, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in pazienti pediatrici o adulti e possono essere rilevanti per entrambe le popolazioni di pazienti.

Pazienti pediatrici

La sicurezza di metilfenidato è stata valutata in quattro studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, su 639 pazienti pediatrici (bambini e adolescenti) affetti da ADHD. Le informazioni in questa sezione si basano su dati aggregati.

La tabella 2 elenca gli effetti indesiderati osservati in ≥1% dei pazienti pediatrici (bambini e adolescenti) trattati con metilfenidato nel corso dei quattro studi.

Tabella 2: Reazioni avverse al medicamento riportate in quattro studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, in ≥1% dei pazienti (bambini e adolescenti) trattati con metilfenidato

* Include l'insonnia iniziale (Metilfenidato = 0,6%) e l'insonnia in corso (Metilfenidato = 2,2%).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di gravità da lieve a moderata.

Pazienti adulti

La sicurezza di metilfenidato è stata valutata su 905 pazienti adulti affetti da ADHD che hanno partecipato a tre studi clinici in doppio cieco controllati con placebo. Le informazioni riportate in questa sezione provengono da dati aggregati.

Nella tabella 3 sono riportati gli effetti indesiderati riportati da ≥1% dei pazienti trattati con metilfenidato nel corso dei tre studi.

Tabella 3: Effetti indesiderati riportati da ≥1% dei pazienti adulti trattati con metilfenidato nel corso dei tre studi clinici in doppio cieco controllati con placebo.

La maggior parte delle reazioni avverse al medicamento sono state di gravità lieve-moderata.

Dati da studi aperti - Effetti indesiderati riportati con una frequenza ≥1%

La sicurezza di metilfenidato è stata valutata in dodici studi clinici in aperto che hanno coinvolto 3782 pazienti pediatrici e adulti affetti da ADHD. Le informazioni in questa sezione si basano su dati aggregati.

La tabella 4 elenca gli effetti indesiderati riportati da ≥1% dei pazienti trattati con metilfenidato in questi studi che non sono menzionati nelle tabelle 2 e 3.

Tabella 4: Effetti avversi riportati da ≥1% dei pazienti trattati con metilfenidato in dodici studi in aperto.

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di gravità da lieve a moderata.

Dati da studi in doppio cieco e in aperto - Effetti indesiderati riportati con una frequenza <1%

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici in doppio cieco e in aperto con una frequenza <1% in pazienti pediatrici e adulti trattati con metilfenidato.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Leucopenia.

Disturbi psichiatrici

Accesso d'ira, disturbi del sonno, ipervigilanza, tristezza, turbamento.

Patologie del sistema nervoso

Iperattività psicomotoria, sedazione, letargia.

Patologie dell'occhio

Occhio secco.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Esantema maculare.

Esami diagnostici

Soffio al cuore.

La maggior parte delle reazioni avverse al medicamento sono state di gravità da lieve a moderata.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati identificati come tali dopo l'immissione in commercio di metilfenidato. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10),

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100),

«raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«molto raro» (<1/10'000), compresi i casi isolati,

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia, porpora trombocitopenica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità quali angioedema, reazioni anafilattiche, tumefazione auricolare, malattie bollose, malattie esfoliative, orticaria, prurito, rash, eruzione cutanea, esantema.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: confusione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, mania, nervosismo, agitazione, insorgenza di psicosi indotta da medicamenti, logorrea, disturbi della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: convulsioni, convulsioni da grande male, discinesia, disturbi cerebrovascolari (inclusa vasculite/arterite cerebrale, emorragia cerebrale, occlusione cerebrovascolare).

Patologie dell'occhio

Molto raro: diplopia, midriasi, visione annebbiata, disturbi della vista.

Patologie cardiache

Molto raro: palpitazioni, angina pectoris, bradicardia, extrasistoli, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari.

Patologie vascolari

Molto raro: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: epistassi.

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della concentrazione di bilirubina, disfunzione epatica, da aumento delle transaminasi fino a coma epatico, insufficienza epatica acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: alopecia, eritema, sudorazione eccessiva.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia, mialgia, contrazioni muscolari.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Molto raro: priapismo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: risposta terapeutica diminuita.

Molto raro: dolore toracico, fastidio toracico, ridotto effetto del medicamento, piressia.

Esami diagnostici

Raro: calo ponderale.

Molto raro: diminuzione della conta delle piastrine, conta dei leucociti anormale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nel trattare i pazienti con sovradosaggio, si deve tenere presente anche la componente a rilascio prolungato delle formulazioni di metilfenidato.

Segni e sintomi

I segni e i sintomi di un sovradosaggio di metilfenidato, che sono principalmente il risultato di un'iperstimolazione del SNC e di un'eccessiva attività simpaticomimetica, includono: vomito, agitazione, contrazioni muscolari, convulsione, convulsione da grande male, confusione, allucinazioni (uditive e/o visive), sudorazione eccessiva, cefalea, piressia, tachicardia, palpitazioni, frequenza cardiaca aumentata, aritmia sinusale, ipertensione, midriasi, bocca secca e rabdomiolisi.

Trattamento

Il trattamento consiste nel fornire misure di supporto appropriate, che proteggano il paziente da atti di autolesionismo e dagli stimoli esterni che porterebbero ad esacerbare l'iperstimolazione già presente. L'efficacia del carbone attivo non è stata dimostrata. Per mantenere la circolazione del sangue e la respirazione devono essere utilizzate misure di terapia intensiva. Per ridurre un'eventuale iperpiressia possono essere necessarie misure di raffreddamento esterno.

L'efficacia della dialisi peritoneale o dell'emodialisi nel sovradosaggio di metilfenidato non è stata stabilita.

Nel trattare i pazienti con sovradosaggio, si deve tenere presente anche la componente a rilascio prolungato delle formulazioni di metilfenidato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06BA04

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il metilfenidato cloridrato è uno stimolante del SNC. Il meccanismo d'azione terapeutico nei confronti dell'ADHD non è noto. Si ritiene che il metilfenidato inibisca la ricaptazione di noradrenalina e dopamina nei neuroni presinaptici, con conseguente aumento della quantità di queste monoammine nello spazio extraneuronale. Il metilfenidato è una miscela racemica costituita dagli isomeri d e l; l'isomero d è farmacologicamente più attivo dell'isomero l.

Efficacia clinica

Studi clinici

L'efficacia di metilfenidato nel trattamento dell'ADHD è stata dimostrata in 4 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, condotti su bambini e adolescenti, e in 2 studi in doppio cieco controllati con placebo, condotti su adulti presentano i criteri del DSM-IV per l'ADHD.

Adulti

Due studi in doppio cieco controllati con placebo sono stati condotti su 627 adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni. Gli studi controllati erano uno studio multicentrico di 7 settimane di titolazione della dose con gruppi paralleli (studio 02-159) e uno studio multicentrico di 5 settimane a dose fissa con gruppi paralleli (studio 3002) che confrontava metilfenidato una volta al giorno (da 36 a 108 mg al giorno o 18, 36 e 72 mg al giorno) con placebo.

Lo studio 02-159 ha valutato il cambiamento nell'endpoint primario sulla scala AISR (Adult ADHD Investigator Rating Scale; Scala per la misura dei sintomi dell'ADHD negli adulti, valutata dagli investigatori) in adulti di età 18-65 anni con ADHD alla fine della settimana 7. Sono stati confrontati metilfenidato in dosi da 36 mg al giorno a 108 mg al giorno e placebo. Dei 226 pazienti arruolati nello studio di 7 settimane, 110 sono stati randomizzati al gruppo di trattamento metilfenidato e 116 al gruppo placebo. La dose iniziale era di 36 mg al giorno, con aumenti incrementali di 18 mg al giorno (da 36 a 108 mg al giorno), a seconda che fossero trovati determinati criteri di miglioramento con una tollerabilità accettabile. All'ultima visita dello studio, la valutazione dello sperimentatore ha mostrato una risposta significativamente migliore nei punteggi medi di cambiamento (media dei minimi quadrati, MMQ) della scala AISR per gli adulti che avevano assunto metilfenidato rispetto agli adulti che avevano assunto il placebo.

Lo studio 3002 era uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo e dose-risposta con gruppi paralleli (durata 5 settimane) con 3 gruppi a dose fissa (18, 36 e 72 mg). I pazienti con diagnosi di ADHD sono stati randomizzati a ricevere metilfenidato a dosi di 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), 72 mg/giorno (n=102) o placebo (n=96). I pazienti adulti che hanno assunto metilfenidato hanno avuto una risposta significativamente migliore in tutti e tre i gruppi di dosaggio nel punteggio totale della scala CAARS-SS (Conners' Adult ADHD Rating Scale - Self Report - Short Form) (Scala di Conners per la valutazione dell'ADHD negli adulti) dopo 5 settimane rispetto ai pazienti che hanno assunto il placebo.

Adolescenti

Uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (Studio 01-146) su 177 pazienti di età compresa tra i 13 e i 18 anni con ADHD ha è stato valutato in che misura compaiono miglioramenti dopo il trattamento con metilfenidato a dosi fino a 72 mg/giorno (1,4 mg/kg/giorno) rispetto al placebo. Dei 220 pazienti arruolati nella fase di titolazione in aperto di 4 settimane, 177 pazienti sono stati aggiustati a una dose individualizzata (massimo 72 mg/giorno) a seconda che fossero soddisfatti i criteri specifici di miglioramento sulla scala di valutazione dell'ADHD e che la tollerabilità fosse accettabile nella valutazione complessiva dell'efficacia. I pazienti che hanno soddisfatto questi criteri sono stati quindi randomizzati a ricevere la dose individualizzata di metilfenidato (18-72 mg/giorno, n=87) o il placebo (n=90) in una fase di due settimane in doppio cieco. Alla fine di questa fase, i punteggi medi di valutazione dello sperimentatore sull'ADHD Assessment Scale hanno mostrato risultati significativamente migliori per gli adolescenti che avevano assunto metilfenidato rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

Bambini

Sono stati condotti tre studi in doppio cieco, con placebo e con controllo attivo, su 416 bambini dai 6 ai 12 anni. Negli studi controllati, metilfenidato, somministrato una volta al giorno (18, 36 o 54 mg), metilfenidato, somministrato tre volte al giorno nell'arco di 12 ore (dose giornaliera totale: 15, 30 o 45 mg) e placebo sono stati confrontati in due studi crossover monocentrici di 3 settimane (studio C-98-003 e C-97-025) e in uno studio compartivo a gruppi paralleli multicentrico di 4 settimane (studio C-98-005). I tre studi sono stati concepiti in modo da dimostrare la superiorità di metilfenidato rispetto al placebo.

Negli studi C-98-003, C-97-025 e C-98-005, i sintomi dell'ADHD sono stati valutati dagli insegnanti mediante la scala di Conners per deficit di attenzione/iperattività con aggressione (IOWA). Nei tre studi controllati, i bambini che hanno ricevuto metilfenidato hanno presentato in modo unanime una classificazione statisticamente e significativamente migliore nella sotto scala di deficit di attenzione/iperattività rispetto al placebo. I valori relativi a metilfenidato e al placebo dei tre studi sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1. Valutazione media del deficit di attenzione/iperattività nei bambini a cura degli insegnanti mediante la scala Conners (IOWA) durante l'utilizzo di metilfenidato

Farmacocinetica

Assorbimento

Il metilfenidato è rapidamente assorbito. Dopo la somministrazione orale di metilfenidato agli adulti, le concentrazioni plasmatiche di metilfenidato aumentano rapidamente, raggiungendo un massimo iniziale dopo 1-2 ore e poi continuando a salire leggermente per diverse ore. Dopo 6-8 ore, la concentrazione plasmatica raggiunge il suo picco, dopo di che si verifica una lenta diminuzione del livello plasmatico di metilfenidato. Metilfenidato a rilascio continuo una volta al giorno riduce le fluttuazioni tra alte e basse concentrazioni osservate con la somministrazione tre volte al giorno di metilfenidato, come rispecchiato nei profili delle concentrazioni plasmatiche medie nel tempo. La biodisponibilità relativa di metilfenidato assunto una volta al giorno e del metilfenidato assunto tre volte al giorno è comparabile.

I valori medi dei parametri farmacocinetici di 36 adulti dopo la somministrazione di metilfenidato (18 mg una volta al giorno) o di metilfenidato cloridrato (5 mg tre volte al giorno) erano comparabili per quanto riguarda C_max (ng/ml), T_max (h), AUC_inf (ng h/ml) ed emivita (h).

Non sono state osservate differenze tra i parametri farmacocinetici di metilfenidato dopo la dose singola e multipla giornaliera, indicando che non vi è un accumulo significativo del principio attivo nel corpo. Sia AUC che t_½ mostrano valori simili dopo dosi multiple giornaliere come dopo la prima dose di metilfenidato.

Metilfenidato è quasi completamente assorbito come il metilfenidato non ritardato. A causa del metabolismo di primo passaggio, la disponibilità sistemica del metilfenidato varia individualmente dall'11-51%.

Proporzionalità della dose

Dopo la somministrazione di metilfenidato in dosi singole di 18, 36 e 54 mg/giorno in adulti sani, la C_max e l'AUC_(0-inf) del d-metilfenidato erano proporzionali alla dose, mentre la C_max e l'AUC_(0-inf) del l-metilfenidato non erano proporzionali alla dose. Quando metilfenidato è stato somministrato, le concentrazioni plasmatiche dell'isomero L farmacologicamente meno attivo erano circa 1/40 di quelle dell'isomero D attivato. Ciò è dovuto all'effetto enantiomero-selettivo di primo passaggio.

In adulti sani, singole o multiple dosi di metilfenidato una volta al giorno da 54 a 144 mg/giorno hanno prodotto aumenti lineari e dose-proporzionali della C_max e dell'AUC_inf del metilfenidato totale (MPH) e del suo principale metabolita (alfa)-fenil-piperidina acido acetico. I parametri di clearance ed emivita della dose singola e dello stato stazionario (giorno 4) erano simili, indicando una mancanza di dipendenza dal tempo nella farmacocinetica del metilfenidato. Il rapporto tra il metabolita ([alfa]-fenil-piperidina acido acetico) e il composto genitore (MPH) è stato costante su dosi comprese tra 54 e 144 mg/giorno dopo una singola dose e dopo dosi multiple.

In uno studio a dosi multiple in pazienti adolescenti con ADHD di età compresa tra 13 e 16 anni con dosi di metilfenidato comprese tra 18 e 72 mg/giorno, la C_max e l'AUC_TAU del d-metilfenidato e del metilfenidato totale, rispettivamente, sono aumentati in proporzione alla dose.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche di metilfenidato diminuiscono in modo biesponenziale dopo la somministrazione orale. L'emivita del metilfenidato negli adulti dopo la somministrazione orale di metilfenidato di circa 3,5 ore.

Metabolismo

Negli esseri umani, il metilfenidato è metabolizzato principalmente tramite scissione del gruppo estere in acido acetico (alfa)-fenil-piperidina (PPAA), che ha solo un debole (o nessun) effetto farmacologico. Il metabolismo di metilfenidato somministrato una volta al giorno, come determinato dalla sua degradazione a PPAA, è simile a quello del metilfenidato somministrato tre volte al giorno. Il metabolismo di dosi giornaliere singole e ripetute di metilfenidato mostra valori simili.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di metilfenidato radiomarcato negli esseri umani, si è potuto rilevare circa il 90% della radioattività nelle urine. Il metabolita più importante nelle urine era il PPAA; corrispondeva a circa l'80% della dose.

Effetto del cibo assunto in concomitanza

Non vi è stata alcuna differenza nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici quando metilfenidato è stato assunto dopo una colazione ricca di grassi. Non ci sono prove che la biodisponibilità sia influenzata dal cibo consumato in concomitanza.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso: negli adulti sani a cui è stato somministrato metilfenidato, i valori medi corretti per la dose dell'AUC_(0-inf) erano 36,7 ng·h/ml per i maschi e 37,1 ng·h/ml per le femmine. Non sono state riscontrate differenze tra i due gruppi.

Etnia: negli adulti a cui è stato somministrato metilfenidato, i valori medi dell'AUC_(0-inf) corretti per la dose erano coerenti tra i gruppi etnici; tuttavia, è possibile che le differenze etniche non possano essere rilevate a causa dei piccoli numeri della popolazione.

Età: la farmacocinetica di metilfenidato non è stata studiata nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Disturbi della funzionalità epatica

Non è disponibile alcuna esperienza sull'uso di metilfenidato in pazienti con insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

Non sono disponibili esperienze sull'uso di metilfenidato in pazienti con insufficienza renale. Dopo la somministrazione orale negli esseri umani, il metilfenidato radiomarcato è stato ampiamente metabolizzato e circa l'80% della radioattività è stato escreto attraverso il rene sotto forma di PPAA. Poiché la clearance renale non è di grande importanza per la clearance del metilfenidato, si presume che l'insufficienza renale abbia solo un effetto minore sulla farmacocinetica di metilfenidato.

Dati preclinici

Nessun effetto tossico è stato osservato nei cani in due studi separati di 30 giorni con metilfenidato a dosi orali di 72 mg/giorno (fino a 8,6 mg/kg/giorno) e 144 mg/giorno (fino a 22 mg/kg/giorno), rispettivamente.

Genotossicità

Nel test di Ames in-vitro (Reverse Mutation Assay) e nel Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay in-vitro non sono stati rilevati effetti mutageni del metilfenidato. Lo scambio di cromatidi sorelle (sister chromatid exchange) e le aberrazioni cromosomiche (chromosome aberrations) hanno mostrato livelli elevati in un test in vitro utilizzando colture di cellule ovariche di criceto cinese, anche se solo dopo alte dosi citotossiche. Il metilfenidato era negativo in-vivo nel test del micronucleo del midollo osseo del topo.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità a vita nei topi, il metilfenidato cloridrato a una dose di circa 60 mg/kg/giorno ha portato a un aumento degli adenomi epatocellulari e, solo nei maschi, degli epatoblastomi. Questa dose è significativamente più alta in mg/kg rispetto alla dose raccomandata per gli esseri umani. Una singola somministrazione in bolo di una tale dose ha portato a una maggiore esposizione sistemica al metilfenidato nei topi. Nel complesso, non è stato osservato alcun aumento dei tumori maligni del fegato. Il ceppo di topi utilizzato è suscettibile di sviluppare tumori al fegato, e il significato di questi risultati per gli esseri umani è incerto.

In uno studio di durata simile con ratti e un dosaggio fino a 45 mg/kg/giorno, non sono state trovate prove di cancerogenicità.

In uno studio di 24 settimane con il ceppo di topo transgenico p53 ±, le dosi di cloridrato di metilfenidato fino a 74 mg/kg/giorno non hanno mostrato alcuna prova di cancerogenicità.

Tossicità riproduttiva

Effetti teratogeni del cloridrato di metilfenidato sono stati osservati nei conigli, a dosi di 200 mg/kg/giorno. Questa dose corrisponde a circa 100 volte la dose massima al giorno in mg/kg raccomandata per gli esseri umani.

Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti a dosi di metilfenidato cloridrato fino a 30 mg/kg/al giorno. Sulla base dei dati farmacocinetici, ciò corrisponde ca. a un livello di esposizione sistemica al metilfenidato 7 volte maggiore rispetto a quello degli studi con volontari e pazienti trattati con la massima dose raccomandata di metilfenidato.

In uno studio di allevamento continuo di 18 settimane condotto su topi, il metilfenidato cloridrato a dosi fino a 160 mg/kg/giorno non ha compromesso la fertilità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 30°C, nella confezione originale, al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

69315 (Swissmedic).

Confezioni

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 18 mg: 30 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 18 mg: 60 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 27 mg: 30 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 27 mg: 60 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 36 mg: 30 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 36 mg: 60 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 54 mg: 30 (A+)

Metilfenidato Spirig HC retard, compresse a rilascio prolungato 54 mg: 60 (A+)

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Stato dell'informazione

Dicembre 2023