Lemtrada^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

AVVERTENZA IMPORTANTE per l'utilizzo di LEMTRADA:

Il rapporto rischio-beneficio dell'utilizzo di Lemtrada deve essere valutato attentamente per ogni paziente prima di iniziare il trattamento e successivamente con regolarità nel corso dello stesso.
Il trattamento con Lemtrada deve essere iniziato esclusivamente da un neurologo in ambiente ospedaliero con possibilità di accesso immediato a terapia intensiva. Devono essere disponibili specialisti, medicamenti e attrezzature idonee per la diagnosi e la gestione tempestiva e adeguata degli effetti indesiderati più frequenti, alcuni dei quali sono descritti qui di seguito.
Soprattutto all'inizio del trattamento, ma anche durante cicli ulteriori, Lemtrada può provocare i seguenti effetti indesiderati gravi e potenzialmente letali: sindrome da rilascio di citochine, reazioni (anafilattiche) durante l'infusione, ischemie miocardiche e infarto miocardico, ictus emorragico, dissezioni delle arterie cervico-cefaliche, emorragie alveolari polmonari, trombocitopenie, disturbi autoimmuni e infezioni.
Per maggiori informazioni, vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Alemtuzumab.

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante, che ha come bersaglio la glicoproteina CD52 di superficie cellulare di 21-28 kD. Alemtuzumab è un anticorpo della classe IgG1 kappa con una struttura umana variabile, regioni costanti e regioni che determinano la complementarietà (regioni CDR, dall'inglese «Complementary Determining Regions») ottenute da un anticorpo monoclonale di origine murina (ratto). L'anticorpo ha un peso molecolare approssimativo di 150 kD. Alemtuzumab è prodotto a partire da una coltura in sospensione di cellule di origine mammifera (ovaio di criceto cinese) in un terreno di coltura.

Sostanze ausiliarie

Disodio fosfato diidrato (E339), disodio edetato, potassio cloruro (E508), diidrogeno fosfato di potassio (E340), polisorbato 80 (E433), sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili ad solutionem pro 1,2 ml.

1 flaconcino contiene 4,26 mg di sodio e 0,19 mg di potassio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione.

Ogni flaconcino contiene 12 mg di alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).

Prima di qualsiasi somministrazione, diluire 1,2 ml di alemtuzumab in una soluzione per infusione di sodio cloruro o di glucosio (cfr. la rubrica «Altre indicazioni»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lemtrada in monoterapia è indicato come trattamento di base per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) altamente attiva, nonostante un precedente trattamento completo e adeguato di base.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lemtrada deve essere iniziato e supervisionato da un neurologo con esperienza nella presa in carico di pazienti con sclerosi multipla (SM) in ambiente ospedaliero, con possibilità di accesso immediato a terapia intensiva. Devono essere disponibili specialisti e attrezzature per la diagnosi e la gestione tempestiva degli effetti indesiderati, in particolare ischemia miocardica e infarto miocardico, reazioni avverse cerebrovascolari, patologie autoimmuni e infezioni. Devono essere disponibili medicamenti e risorse per la gestione della sindrome da rilascio di citochine, eventuali reazioni da ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche al momento dell'infusione.

Ai pazienti trattati con Lemtrada devono essere consegnate la scheda di allerta per il paziente e la guida per il paziente nonché devono essere loro fornite informazioni sui rischi di Lemtrada (vedere anche il foglietto illustrativo).

Quando si passa da altre terapie immunosoppressive a Lemtrada, occorre considerare con molta attenzione la durata e la natura degli effetti di tali sostanze per evitare qualsiasi effetto combinato sul sistema immunitario. Poiché gran parte delle terapie immunoppressive per il trattamento della sclerosi multipla hanno un'emivita lunga, il rischio di esposizione concomitante è elevato. Pertanto, la prudenza è d'obbligo in caso di passaggio da altre terapie immunosppressive a Lemtrada. In questi casi, è opportuno documentare l'immunocompetenza mediante conta delle piastrine e stato immunitario (fenotipizzazione linfocitaria) prima di iniziare il trattamento con Lemtrada.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

La dose raccomandata di Lemtrada è 12 mg/die, somministrata mediante infusione endovenosa per 2 o più cicli di trattamento (senza superare i 4 cicli).

Trattamento iniziale di 2 cicli:

·Primo ciclo di trattamento: 12 mg/die per 5 giorni consecutivi (dose totale di 60 mg)

·Secondo ciclo di trattamento: 12 mg/die per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrati 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento.

Si possono prendere in considerazione cicli aggiuntivi di trattamento in base alle necessità:

Terzo o quarto ciclo: 12 mg/die per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg), somministrati almeno 12 mesi dopo il precedente ciclo.

Lemtrada va diluito prima dell'infusione, come indicato nella rubrica «Altre indicazioni». La soluzione diluita deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa della durata di circa 4 ore. Si raccomanda l'osservazione delle reazioni all'infusione durante l'infusione di Lemtrada e per almeno 2 ore dopo di essa (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le dosi dimenticate non devono essere somministrate lo stesso giorno della dose programmata.

Follow-up dei pazienti

Somministrare Lemtrada in un ospedale in cui le attrezzature e il personale possano gestire correttamente l'anafilassi, le reazioni gravi da infusione, l'ischemia miocardica, l'infarto miocardico e gli effetti indesiderati di natura cerebrovascolare.

La terapia raccomandata è un trattamento iniziale di 2 cicli (vedere posologia) con un follow-up di sicurezza dei pazienti dall'inizio del trattamento e per almeno 48 mesi dall'ultima infusione. Per maggiori informazioni, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Pretrattamento consigliato

Si consiglia di pre-trattare i pazienti con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione di Lemtrada in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici, i pazienti erano pretrattati con 1000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con Lemtrada. Si può anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima dell'infusione di Lemtrada.

La profilassi orale per le infezioni erpetiche deve essere somministrata a tutti i pazienti a partire dal primo giorno di ogni ciclo di trattamento e per almeno un mese dopo il trattamento con Lemtrada (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» al paragrafo «Infezioni»). Negli studi clinici, ai pazienti erano stati somministrati 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o una profilassi equivalente.

Analisi di laboratorio per il monitoraggio dei pazienti

Le analisi di laboratorio devono essere condotte a intervalli periodici per almeno 48 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento con Lemtrada, al fine di monitorare eventuali segni precoci di patologie autoimmuni:

·emocromo completo con formula leucocitaria e piastrinica, transaminasi sieriche (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili);

·concentrazioni di creatinina sierica (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili);

·esame delle urine con microscopia (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili);

·un test di funzionalità tiroidea, come ad es. il livello di TSH (prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi).

Pazienti con insufficienza renale o epatica

L'utilizzo di Lemtrada non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Pazienti anziani

Gli studi clinici non includevano un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 55 anni. Pertanto, non è stato possibile determinare se questi rispondono in modo differente rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Lemtrada nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. L'utilizzo di Lemtrada non è indicato in bambini e adolescenti (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Modo di somministrazione

Le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione sono riportate nella rubrica «Indicazioni per la diluizione». Ogni infusione deve essere somministrata per via endovenosa con una durata di circa 4 ore.

Controindicazioni

Lemtrada è controindicato nelle seguenti situazioni:

·pazienti con reazioni di ipersensibilità note di tipo I o reazioni anafilattiche ad alemtuzumab o a una delle sostanze ausiliarie, conformemente alla composizione del prodotto;

·pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);

·pazienti con infezioni severe attive, infezioni croniche gravi (ad es. tubercolosi, epatite B e C);

·pazienti con rischio aumentato di infezioni opportunistiche, come ad esempio i pazienti gravemente immunocompromessi (compreso i pazienti che stanno assumendo immunosoppressori o il cui sistema immunitario è indebolito da precedenti trattamenti;

·pazienti con ipertensione non controllata;

·pazienti la cui anamnesi annovera dissezioni delle arterie cervico-cefaliche o che presentano un rischio aumentato di dissezioni delle arterie cervicali (sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Marfan ecc.);

·pazienti con anamnesi di ictus;

·pazienti con anamnesi di angina pectoris o infarto miocardico;

·pazienti che presentano un rischio aumentato di diatesi emorragica (dovuta ad esempio all'utilizzo di anticoagulanti);

·pazienti con tumori maligni attivi in corso, fatta eccezione per i pazienti con carcinoma basocellulare cutaneo;

·bambini e adolescenti di meno di 18 anni;

·inizio del trattamento durante la gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni generali

Lemtrada non è raccomandato nei pazienti con SM inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente.

Prima del trattamento, i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi, nonché della necessità di intraprendere un rigoroso follow-up mensile durante il trattamento e nei 48 mesi dopo l'ultima infusione del secondo ciclo di trattamento con Lemtrada. Inoltre, i pazienti devono fornire il loro consenso. In caso di trattamento supplementare, è importante continuare il follow-up mensile fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione.

Ad oggi, i benefici e i rischi di >4 cicli di trattamento non sono stati pienamente stabiliti.

I risultati indicano tuttavia che il profilo di sicurezza non sembra cambiare con cicli aggiuntivi. Eventuali cicli di trattamento aggiuntivi devono essere somministrati almeno 12 mesi dopo il ciclo precedente.

I pazienti trattati con Lemtrada devono ricevere il foglietto illustrativo, la scheda di allerta per il paziente e la guida per il paziente.

Autoimmunità

Il trattamento con Lemtrada può determinare la formazione di autoanticorpi e un aumento del rischio di patologie autoimmuni, potenzialmente gravi e letali. In particolare, le patologie autoimmuni segnalate comprendono disturbi della tiroide, porpora trombocitopenica immune (ITP) o, raramente, nefropatie [ad es. la malattia degli anticorpi anti membrana basale glomerulare (sindrome di Goodpasture)], epatite autoimmune (AIH), emofilia acquisita di tipo A, porpora trombotica trombocitopenica (PTT), sarcoidosi (compresa la neurosarcoidosi) ed encefalite autoimmune. Nella fase post-marketing, sono stati osservati pazienti che hanno sviluppato più patologie autoimmuni dopo il trattamento con Lemtrada. I pazienti che sviluppano autoimmunità devono essere valutati per altre patologie autoimmuni. I pazienti e i medici devono essere informati della potenziale insorgenza tardiva di patologie autoimmuni dopo il periodo di monitoraggio di 48 mesi.

È necessario prestare cautela nei pazienti con anamnesi di patologie autoimmuni diverse dalla SM, malgrado i dati disponibili non indichino alcun peggioramento delle patologie autoimmuni preesistenti dopo trattamento con alemtuzumab.

Emofilia acquisita di tipo A

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita di tipo A (anticorpi anti-fattore VIII) sia nella sperimentazione clinica che nella fase post-marketing. I pazienti tipicamente presentano ematomi sottocutanei spontanei ed ecchimosi estese, sebbene possano verificarsi anche ematuria, epistassi, sanguinamento gastrointestinale o di altro tipo. È necessario effettuare un esame della coagulazione, compreso il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) in tutti i pazienti che presentano tali sintomi. Spiegare ai pazienti i segni e i sintomi dell'emofilia acquisita di tipo A e la necessità di richiedere assistenza medica immediata, nel caso notassero uno questi sintomi.

Porpora trombocitopenica immune (ITP)

Eventi gravi di ITP sono stati osservati in 12 (1%) pazienti trattati con Lemtrada negli studi clinici controllati nella SM (corrispondente ad un tasso annualizzato di 4,7 eventi/1000 anni-paziente).

Nel corso di uno studio clinico controllato su pazienti affetti da SM, un paziente ha sviluppato ITP senza che venisse diagnosticata prima dell'implementazione del monitoraggio ematico su base mensile ed è deceduto per emorragia intracerebrale. Sono stati osservati 12 eventi seri aggiuntivi di ITP con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) (tasso annualizzato cumulativo di 2,8 eventi/1000 anni-paziente). L'insorgenza di ITP si è verificata generalmente entro 14 e 36 mesi dopo la prima esposizione a Lemtrada. I sintomi di ITP possono includere (ma non sono limitati a) facili ecchimosi, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei (ad es. epistassi, emottisi), menometrorragie. L'emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti-GBM (vedere dì seguìto) e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale.

Ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai segni clinici che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di sintomi.

L'emocromo completo con conta delle piastrine deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l'esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di ITP. Se si sospetta ITP, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico.

Se si conferma l'insorgenza di ITP, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla SM hanno mostrato che l'aderenza al monitoraggio ematico mensile e l'educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi all'ITP hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.

Il rischio potenziale associato a una ripresa del trattamento con Lemtrada dopo insorgenza di ITP non è noto.

Nefropatie

Casi di nefropatie, compresa la malattia degli anticorpi anti-membrana basale glomerulare (anti-GBM) (sindrome di Goodpasture), sono stati osservati in 6 (0,4%) pazienti negli studi clinici sulla SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni), e si sono verificati generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima somministrazione di Lemtrada. Negli studi clinici si sono avuti due casi di malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasture). Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico ed esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopo il trattamento.

Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento della creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l'emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, può verificarsi con la malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasture). La malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasture) può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che possono manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi.

L'emottisi può essere altresì indicativa di ITP o di emofilia acquisita di tipo A (vedere sopra) e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale.

I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. L'esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione.

Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, un'ematuria inspiegabile e/o una proteinuria devono indurre ad un'ulteriore valutazione per le nefropatie, che comprenda il consulto immediato di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie.

Il rischio potenziale associato a una ripresa del trattamento con Lemtrada dopo insorgenza di nefropatia non è noto.

Patologie della tiroide

Patologie endocrine della tiroide incluse patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate nel 36,8% dei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada negli studi clinici sulla SM fino a 48 mesi dalla prima esposizione a Lemtrada, con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni). L'incidenza di eventi tiroidei era più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con Lemtrada che nel gruppo di trattamento con interferone beta 1a (INFB-1a). Lemtrada può essere somministrato a pazienti con patologie della tiroide unicamente se il profilo benefici-rischi è favorevole.

Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo e ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato. Eventi endocrini gravi si sono verificati nel 4,4% dei pazienti, con morbo di Basedow, ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite autoimmune, e gozzo verificatisi in più di 1 paziente. La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico.

Circa il 5% dei pazienti della popolazione totale dello studio hanno sviluppato patologie della tiroide durante l'anno successivo al primo trattamento con alemtuzumab e sono stati trattati. In generale, i pazienti ri-trattati non hanno manifestato alcun peggioramento delle patologie della tiroide. La possibilità di un trattamento supplementare con Lemtrada va valutata caso per caso in funzione della condizione clinica del paziente.

I test di funzionalità tiroidea, come il livello di tireotropina (TSH), devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, i test devono essere eseguiti in funzione dei risultati clinici indicativi di disfunzione tiroidea o in caso di gravidanza.

Negli studi clinici, lo stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea (anti-TPO) del paziente al basale non era predittivo di sviluppo di effetto tiroideo indesiderato. La metà dei pazienti positivi e un quarto dei pazienti negativi al basale per gli anticorpi anti-TPO hanno presentato un evento tiroideo. La grande maggioranza (circa l'80%) dei pazienti che hanno presentato un evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pretrattamento, i pazienti possono sviluppare un EA tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test descritti sopra.

Le patologie della tiroide comportano rischi particolari nelle donne gravide (cfr. la rubrica «Gravidanza, Allattamento»).

Citopenie

Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente segnalate negli studi clinici sulla SM. I risultati dell'esame emocromocitometrico (vedere paragrafo sulla ITP) devono essere usati per monitorare le citopenie. Se la citopenia è confermata, si deve adottare immediatamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto di uno specialista.

Epatite autoimmune (AIH)

Nei pazienti trattati con Lemtrada sono stati segnalati casi di epatite autoimmune (compresi casi letali) con insufficienza epatica acuta che hanno richiesto il trapianto di fegato (dati post-marketing). Se un paziente presenta segni clinici quali un aumento inspiegabile degli enzimi epatici o di sintomi che evocano un danno epatico (ad es. nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, itterizia e/o urine scure), occorre misurare rapidamente i livelli di transaminasi sieriche e la bilirubina totale, interrompendo il trattamento con Lemtrada se necessario. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima del trattamento iniziale e a intervalli mensili per almeno 48 mesi dopo l'ultima infusione. I pazienti devono essere informati del rischio di epatite autoimmune e dei sintomi correlati.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l'utilizzo nella fase post-marketing, la PTT, che può essere letale, è stata segnalata in pazienti trattati con Lemtrada. La PTT è una malattia grave che richiede una valutazione e un trattamento urgenti. La PTT può essere caratterizzata da una trombocitopenia (che provoca porpora ed ecchimosi), un'anemia emolitica microangiopatica, sintomi neurologici (ad es. stato confusionale, coma, convulsioni, cefalee, nausea, disturbi del linguaggio, emiparesi, disturbi della vista, parestesie), piressia, ischemie cardiache e insufficienza renale. La PTT è associata a tassi elevati di morbilità e mortalità se non viene diagnosticata e trattata precocemente.

Encefalite autoimmune

Durante l'uso post-marketing, sono stati segnalati casi di encefalite autoimmune in pazienti trattati con Lemtrada. L'encefalite autoimmune è caratterizzata dalla presenza di anticorpi antineuronali e da varie manifestazioni cliniche, come l'esordio subacuto (con una rapida progressione nell'arco di diversi mesi) di disturbi della memoria, alterazioni dello stato mentale, sintomi psichiatrici, segni neurologici focali e convulsioni.

I pazienti con sospetta encefalite autoimmune devono sottoporsi a scansione cerebrale (RM), EEG, puntura lombare e test sierologici per la ricerca di biomarcatori appropriati (ad esempio, autoanticorpi neuronali) per confermare la diagnosi ed escludere altre eziologie.

Reazioni associate all'infusione (IAR)

Negli studi clinici controllati, le reazioni associate all'infusione (IAR) sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione di Lemtrada. La maggior parte di queste possono essere dovute al rilascio di citochine durante l'infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con Lemtrada negli studi clinici sulla SM hanno avuto IAR di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di Lemtrada. L'incidenza di IAR era maggiore nel primo ciclo rispetto ai cicli successivi. In tutti i follow-up disponibili, inclusi pazienti che hanno ricevuto cicli aggiuntivi di trattamento, gli IAR più comuni includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, stanchezza, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, bradicardia, dispepsia, capogiri/vertigini e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi che includevano casi di cefalea, piressia, orticaria, tachicardia, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le reazioni attribuite all'anafilassi sono state riferite raramente. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all'infusione, ma tendono generalmente a essere più gravi o potenzialmente letali.

Durante l'uso post-marketing sono stati segnalati effetti indesiderati gravi, talvolta letali e imprevedibili, con interessamento di vari organi e sistemi. Sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare, ischemia miocardica, infarto miocardico, ictus (compreso ictus ischemico ed emorragico), dissezione delle arterie cervico-cefaliche (ad esempio: arteria vertebrale, carotide) e di trombocitopenia. Si sono verificate reazioni dopo una qualsiasi delle dosi durante il trattamento. Nella maggior parte dei casi, il tempo di insorgenza era entro 1-3 giorni dopo l'infusione di Lemtrada. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono consultare immediatamente un medico in caso di insorgenza di uno di questi sintomi.

Ischemia miocardica e infarto miocardico

È stato rilevato che in alcuni pazienti, la pressione arteriosa e/o la frequenza cardiaca risultavano temporaneamente anormali durante l'infusione. La maggior parte di essi non presentava fattori di rischio.

Ictus

Durante l'uso post-marketing, sono stati segnalati casi gravi e potenzialmente letali di ictus (compresi ictus ischemici ed emorragici), di cui alcuni sono sopraggiunti entro 3 giorni dopo l'infusione di Lemtrada. In alcuni pazienti per i quali era disponibile la documentazione, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa rispetto al basale prima dell'emorragia. La maggior parte di essi non presentava fattori di rischio.

Dissezione delle arterie cervico-cefaliche

Durante l'uso post-marketing, sono stati segnalati casi di dissezione delle arterie cervico-cefaliche (ad es. arteria vertebrale, arteria carotide) comprese dissezioni multiple, nei primi giorni dopo l'infusione di Lemtrada o in seguito nel primo mese. L'insieme dei dati disponibili non permette di trarre conclusioni sull'esistenza di un nesso di causalità tra l'utilizzo di Lemtrada e l'insorgenza di casi di ictus o dissezione dell'arteria cervico-cefalica.

Informare i pazienti sui sintomi dell'ictus e della dissezione delle arterie cervico-cefaliche (ad es. arteria vertebrale, arteria carotide). Sensibilizzare i pazienti sull'importanza di consultare immediatamente un medico in caso di insorgenza di sintomi di ictus o di dissezione delle arterie cervico-cefaliche.

Emorragia alveolare polmonare

I casi segnalati di eventi temporalmente associati non erano correlati alla malattia anti-GBM (sindrome di Goodpasteurs).

Trombocitopenia

La trombocitopenia segnalata si è verificata nei primi giorni dopo l'infusione (a differenza dell'ITP). Spesso era autolimitante e relativamente lieve, sebbene la gravità e l'esito in molti casi non fossero noti.

Al fine di limitare le reazioni associate all'infusione, si consiglia di pre-trattare i pazienti con corticosteroidi immediatamente prima della somministrazione di Lemtrada in ciascuno dei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici, i pazienti erano pretrattati con 1000 mg di metilprednisolone per i primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento con Lemtrada. Si può anche considerare il pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione di Lemtrada.

La maggior parte dei pazienti arruolati negli studi clinici controllati hanno ricevuto almeno una volta un pretrattamento con antistaminici e/o antipiretici prima della somministrazione di Lemtrada. I pazienti possono tuttavia manifestare delle IAR malgrado il pretrattamento. Si raccomanda l'osservazione delle eventuali reazioni all'infusione durante l'infusione di Lemtrada e per almeno 2 ore dopo di essa. I medici devono informare i pazienti che una IAR può manifestarsi nelle 48 ore dopo l'infusione. Prima dell'infusione e per tutta la durata della stessa è necessario monitorare spesso i segni vitali. Se necessario, il tempo di osservazione deve essere esteso. In caso di reazioni gravi, sospendere immediatamente l'infusione endovenosa. Nel corso degli studi clinici, le reazioni anafilattiche o gravi che hanno reso necessario la sospensione del trattamento sono state molto rare.

Somministrare Lemtrada in un ospedale in cui le attrezzature e il personale possano gestire correttamente gli shock anafilattici, le reazioni gravi da infusione, l'ischemia miocardica, l'infarto miocardico e gli effetti indesiderati di natura cerebrovascolare.

Istruzioni da seguire durante l'infusione per ridurre le reazioni gravi temporalmente associate all'infusione di Lemtrada:

·Valutazioni pre-infusione:

·Ottenere ECG e valutazione dei segni vitali al basale, comprese frequenza cardiaca e pressione arteriosa. Eseguire analisi di laboratorio (emogramma completo con formula leucocitaria, transaminasi sieriche, creatinina sierica, test di funzionalità tiroidea ed esame delle urine con microscopia).

·Durante l'infusione:

·Eseguire il monitoraggio continuo/frequente (almeno ogni ora) della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e dello stato clinico complessivo dei pazienti.

·In caso di effetto indesiderato grave

·Interrompere l'infusione.

·Valutare il paziente dal punto di vista medico in funzione del profilo degli effetti indesiderati di Lemtrada prima di ipotizzare la ripresa del trattamento.

·Fornire un trattamento idoneo, se necessario.

·Nei pazienti che presentano sintomi clinici suggestivi dello sviluppo di un effetto indesiderato grave temporalmente associato all'infusione di Lemtrada (ischemia miocardica, ictus emorragico, dissezione dell'arteria cervico-cefalica o emorragia alveolare polmonare) bisogna considerare l'interruzione del trattamento.

·Post-infusione:

·L'osservazione per le eventuali reazioni all'infusione è raccomandata per un minimo di 2 ore dopo l'infusione di Lemtrada. I pazienti che presentano sintomi clinici suggestivi dello sviluppo di un effetto indesiderato grave temporalmente associato all'infusione (ischemia miocardica, ictus emorragico, dissezione arteriosa cervico-cefalica o emorragia alveolare polmonare) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Se necessario, il tempo di osservazione deve essere esteso. I pazienti devono essere istruiti sulla potenziale insorgenza tardiva di reazioni associate all'infusione e sulla necessità di segnalare i sintomi e di richiedere cure mediche adeguate.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Durante l'uso post-marketing, sono stati segnalati casi di HLH in pazienti trattati con Lemtrada (inclusi casi letali). L'HLH è una sindrome potenzialmente letale legata all'attivazione patologica del sistema immunitario e caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L'HLH è caratterizzata da piressia, epatomegalia e citopenie. È associata ad alti tassi di mortalità se non viene riconosciuta e trattata precocemente. Secondo le segnalazioni, i sintomi possono verificarsi in un lasso di tempo compreso tra pochi mesi e quattro anni dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere informati sui sintomi dell'HLH e sul tempo di insorgenza. I pazienti che sviluppano manifestazioni precoci di attivazione patologica del sistema immunitario devono essere valutati immediatamente, e deve essere presa in considerazione la diagnosi di HLH.

Malattia di Still ad esordio nell'adulto (AOSD)

Durante l'uso post-marketing, sono stati segnalati casi di AOSD in pazienti trattati con Lemtrada. La malattia di Still ad esordio nell'adulto è una rara sindrome infiammatoria che richiede una valutazione e un trattamento urgenti. I pazienti con AOSD possono presentare un'associazione dei seguenti segni e sintomi: piressia, artrite, eruzione cutanea e leucocitosi in assenza di infezioni, tumori maligni e altre affezioni reumatiche. Considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento con Lemtrada se non è possibile stabilire un'altra eziologia per segni o sintomi.

Infezioni

Si sono verificate infezioni nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada rispetto al 53% dei pazienti trattati con Rebif^® (interferone beta-1a [IFNB-1a]) negli studi clinici controllati sulla SM di durata fino a 2 anni. Tali reazioni erano generalmente di intensità da lieve a moderata.

Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Lemtrada rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a includevano: nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes simplex, influenza e bronchite. Negli studi clinici controllati sulla SM, nel 2,7% dei pazienti trattati con Lemtrada si sono verificate infezioni gravi rispetto all'1% dei pazienti trattati con IFNB-1a. Le infezioni gravi nel gruppo Lemtrada includevano: appendicite, gastroenterite, infezione polmonare, herpes zoster e infezione dentaria. Le infezioni avevano generalmente un decorso tipico e si risolvevano dopo il trattamento convenzionale.

Il tasso cumulativo annualizzato di infezioni era 0,99 in un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni) dalla prima esposizione a Lemtrada, rispetto a 1,27 negli studi clinici controllati. Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg (0,4%) di Lemtrada negli studi clinici rispetto a quelle con IFNB-1a (0%). L'infezione cervicale da papilloma virus umano (HPV), compresa la displasia della cervice, è stata segnalata anche nei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada (2%). Si raccomanda che il test di screening per il test HPV venga eseguito annualmente per le pazienti di sesso femminile.

La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con Lemtrada e IFNB-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva o latente è stata segnalata nello 0,3% dei pazienti trattati con Lemtrada, molto spesso in regioni endemiche. Prima dell'inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per individuare un'eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva («latente») conformemente alle linee guida locali.

La listeriosi/meningite da Listeria è stata segnalata in pazienti trattati con Lemtrada, generalmente entro un mese dall'infusione di Lemtrada. Se non trattata, l'infezione da listeria può condurre a morbilità o a una mortalità importante. Per ridurre il rischio di infezione, i pazienti che ricevono Lemtrada devono evitare il consumo di carne cruda o poco cotta, formaggi molli e latticini non pastorizzati per almeno un mese dopo l'ultima infusione di Lemtrada.

Le infezioni micotiche superficiali, specialmente la candidiasi orale o vaginale, si sono verificate più comunemente nei pazienti trattati con Lemtrada (12%) rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a (3%) in studi clinici controllati sulla SM.

Si deve posticipare l'inizio del trattamento con Lemtrada in pazienti con infezione attiva fino a risoluzione.

La profilassi per via orale anti-herpes deve iniziare dal primo giorno di trattamento con Lemtrada, continuando per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici, ai pazienti sono stati somministrati 200 mg di aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.

Lemtrada non è stato somministrato per il trattamento della SM in concomitanza con o dopo terapie antineoplastiche o immunosoppressive. L'impiego concomitante di Lemtrada con una di queste terapie può aumentare il rischio di immunosoppressione.

Non ci sono dati disponibili sull'associazione di Lemtrada e la riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con Lemtrada. È inoltre necessario prestare attenzione nel somministrare Lemtrada ai pazienti identificati come portatori di HBV e/o di HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.

Sono state segnalate infezioni da citomegalovirus (CMV), in pazienti trattati con Lemtrada, in associazione all'utilizzo di corticosteroidi. La maggior parte dei casi si è verificata nei due mesi successivi all'inizio del trattamento con alemtuzumab. Nei pazienti che presentano sintomi, occorre effettuare almeno una valutazione clinica nei due mesi che seguono ogni ciclo di trattamento con Lemtrada, al fine di ricercare un'infezione da CMV.

In pazienti trattati con Lemtrada sono state segnalate infezioni causate dal virus di Epstein-Barr (EBV), che possono comportare soprattutto casi di epatiti gravi e talvolta letali.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus JC (JCV), che insorge generalmente solo nei pazienti immunocompromessi e che comporta tipicamente la morte o una grave invalidità. I sintomi tipici associati alla PML sono diversi, evolvono nel corso dei giorni o delle settimane e comprendono debolezza progressiva a un lato del corpo o goffaggine degli arti, disturbo della visione e cambiamenti nel pensiero, nella memoria e nell'orientamento, che portano a stati confusionali e cambiamenti di personalità.

Negli studi clinici su alemtuzumab con pazienti affetti da sclerosi multipla non sono stati segnalati casi di PML. La PML è stata segnalata nel contesto post-marketing in pazienti che presentavano altri fattori di rischio, soprattutto un precedente trattamento con medicamenti per la SM associati alla PML.

Gli esiti alla risonanza magnetica possono essere evidenti prima dell'insorgenza dei segni o dei sintomi clinici. Casi di PML, diagnosticati sulla base dei risultati della risonanza magnetica e la diagnosi di ADN JVC nel liquido cefalorachidiano in assenza di segni o sintomi clinici specifici della PML, sono stati segnalati in pazienti trattati con altri medicamenti per la SM associati alla PML. Molti di questi pazienti sono diventati in seguito sintomatici della PML. Pertanto, un controllo mediante risonanza magnetica, anche prima dell'inizio della terapia con Lemtrada, alla ricerca dei segni che possono essere compatibili con la PML può essere utile, e i risultati sospetti dovrebbero condurre a un'indagine più approfondita per permettere eventualmente una diagnosi precoce della PML. Dopo l'interruzione di un altro medicamento contro la SM associato alla PML, sono state segnalate una mortalità e una morbilità legate a quest'ultima inferiori in pazienti inizialmente asintomatici al momento della diagnosi rispetto ai pazienti che presentavano segni e sintomi clinici caratteristici al momento della diagnosi. Non è dato sapere se queste differenze siano dovute a una diagnosi precoce e alla sospensione del trattamento della SM o a delle differenze della malattia in questi pazienti.

Tumori maligni

Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con Lemtrada in pazienti con tumori maligni preesistenti. Attualmente non è noto se alemtuzumab comporti un maggior rischio di sviluppare cancro della tiroide, perché l'autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide. I pazienti con tumori maligni attivi noti, fatta eccezione per i pazienti con carcinoma basocellulare cutaneo, non devono essere trattati con Lemtrada (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Polmonite

È stata riportata polmonite in pazienti che hanno ricevuto infusioni di Lemtrada. La maggior parte dei casi si è verificata entro il primo mese successivo al trattamento con Lemtrada. Si deve consigliare ai pazienti di segnalare i sintomi di polmonite, che possono includere fiato corto, tosse, respiro fischiante, dolore toracico o costrizione toracica ed emottisi.

Colecistite acuta

Lemtrada può aumentare il rischio di colecistite acuta. Negli studi clinici controllati, lo 0,2% dei pazienti con SM trattati con Lemtrada ha sviluppato colecistite acuta rispetto allo 0% dei pazienti trattati con INFB-1a.

Durante l'uso post-marketing, sono stati riportati altri casi di colecistite acuta in pazienti trattati con Lemtrada. Il periodo di tempo necessario all'insorgenza dei sintomi variava da 24 ore e 2 mesi dopo l'infusione di Lemtrada. La maggior parte dei pazienti era trattata in modo conservativo con antibiotici e si ristabiliva senza un intervento chirurgico, mentre altri sono stati sottoposti a colecistectomia.

I sintomi della colecistite acuta includono dolore/indolenzimento addominale, piressia, nausea e vomito. La colecistite acuta è una condizione che può essere associata ad alti tassi di morbilità e mortalità, se non diagnosticata tempestivamente e trattata. Se si sospetta colecistite acuta, valutare e trattare tempestivamente.

Contraccezione

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di Lemtrada sono stati osservati nei topi durante la gestazione e dopo il parto. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo ogni ciclo di trattamento con Lemtrada (cfr. la rubrica «Gravidanza/Allattamento» e «Dati preclinici»).

Vaccini

Si raccomanda che i pazienti abbiano completato le immunizzazioni locali richieste almeno 6 settimane prima del trattamento con Lemtrada. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria al vaccino dopo il trattamento con Lemtrada.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con Lemtrada non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla SM, e non deve essere somministrata nei pazienti con SM che hanno recentemente ricevuto un ciclo di Lemtrada.

Test di screening dell'anticorpo del virus della varicella zoster/vaccinazione

Come per un qualsiasi medicamento immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con Lemtrada, i pazienti senza precedenti di varicella o non vaccinati contro il virus della varicella zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione contro VZV dei pazienti con sierologia negativa deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento con Lemtrada. Per consentire di ottenere il pieno effetto della vaccinazione, occorre posticipare il trattamento con Lemtrada di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Analisi di laboratorio raccomandate per il monitoraggio dei pazienti

Gli esami clinici e le analisi di laboratorio devono essere condotti a intervalli periodici per almeno 48 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento con Lemtrada, al fine di monitorare eventuali segni precoci di malattie autoimmuni.

·Emocromo completo con formula leucocitaria e piastrinica, transaminasi sieriche (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

·Creatininemia (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

·Esame delle urine con microscopia (prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili)

·Test di funzionalità tiroidea con dosaggio del TSH (prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi)

Oltre tale periodo, sarà necessario condurre ulteriori analisi in presenza di risultati clinici che suggeriscano l'esistenza di una nefropatia o di disturbi tiroidei.

Trattamenti immunosoppressori concomitanti o precedenti

La sicurezza e l'efficacia di Lemtrada associate ad altri trattamenti immunosoppressivi e antineoplastici non sono state dimostrate. All'avvio del trattamento con Lemtrada, occorre considerare il rischio della duplice esposizione del sistema immunitario e delle conseguenze (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). L'utilizzo concomitante di queste sostanze con Lemtrada può aumentare il rischio di infezioni, anche delle infezioni opportunistiche, e rappresenta pertanto una controindicazione (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Oltre al pretrattamento consigliato a base di corticosteroidi nei primi 3 giorni di ogni ciclo di trattamento, è possibile somministrare ugualmente steroidi a breve termine durante il trattamento con Lemtrada per curare le recidive.

Interruzione di terapia

La sicurezza e l'efficacia di altre terapie per la SM somministrati dopo trattamento con Lemtrada e che agiscono sul sistema immunitario non sono state dimostrate. Al passaggio da Lemtrada ad altri medicamenti per il trattamento della SM, occorre considerare il rischio dell'esposizione concomitante e delle conseguenze sul sistema immunitario. È necessario uno stato immunitario recente completo e la conta delle piastrine.

Informazioni sull'impiego di alemtuzumab prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio di Lemtrada al di fuori degli studi sponsorizzati dall'azienda

I seguenti effetti indesiderati sono stati individuati prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio di Lemtrada durante l'uso di alemtuzumab per il trattamento della leucemia linfoide cronica a cellule B (B-LLC), nonché per il trattamento di altre patologie, generalmente a dosi maggiori e più frequenti (ad es. 30 mg) rispetto a quelle raccomandate nel trattamento della SM. Poiché questi effetti indesiderati vengono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione ad alemtuzumab.

Malattie autoimmuni

Gli eventi autoimmuni segnalati nei pazienti trattati con alemtuzumab includono neutropenia, anemia emolitica (compreso un caso fatale), emofilia acquisita, malattia degli anticorpi anti-GBM (sindrome di Goodpasture) e disturbi della tiroide. Fenomeni autoimmuni gravi e a volte fatali, che includono anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicolonevrite demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati segnalati nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab. Un test di Coombs positivo è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con alemtuzumab. Un evento fatale di malattia del trapianto autologo contro l'ospite associata a trasfusione è stato segnalato in un paziente trattato con alemtuzumab.

Reazioni associate all'infusione

Gravi IAR e a volte fatali che includono broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco sono state osservate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli usati nella SM. Sono state segnalate anche anafilassi severa e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema.

Infezioni ed infestazioni

Gravi infezioni virali, batteriche, protozoarie e micotiche e a volte fatali, comprese quelle dovute alla riattivazione di infezioni latenti, sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelle raccomandate nella SM. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata segnalata nei pazienti con B-LLC con o senza trattamento con alemtuzumab. La frequenza di PML nei pazienti con B-LLC trattati con alemtuzumab non è maggiore a quella della frequenza di base.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Emorragie severe sono state segnalate nei pazienti non affetti da SM.

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta sono state segnalate in pazienti non affetti da SM trattati con alemtuzumab, precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall'azienda.

Informazioni importanti su determinati altri componenti di Lemtrada

Questo medicamento contiene sodio e potassio, ma meno di 1 mmol (23 mg) di sodio e meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per flaconcino.

Interazioni

Nessuno studio formale di interazione farmacologica è stato condotto su Lemtrada, utilizzato alla dose raccomandata nei pazienti con SM. In uno studio clinico controllato nei pazienti con SM, precedentemente trattati con l'interferone beta e glatiramer acetato, era stato richiesto di sospendere il trattamento 28 giorni prima di iniziare il trattamento con Lemtrada.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le concentrazioni sieriche del medicamento erano leggermente superiori o inferiori al livello minimo di determinazione analitica circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace quando ricevono un ciclo di trattamento con Lemtrada e per 4 mesi dopo ogni ciclo di trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Lemtrada in donne gravide sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi formali. Lemtrada deve essere somministrato durante la gravidanza soltanto se strettamente necessario. Invece, non bisogna iniziare una gravidanza durante il trattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

È noto che le IgG attraversano la barriera placentare; anche alemtuzumab può attraversare la barriera placentare e pertanto rappresenta un potenziale rischio per il feto. Gli studi di tossicità sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non è noto se alemtuzumab possa causare danni al feto quando somministrato a donne gravide o se possa compromettere la capacità riproduttiva.

Le patologie della tiroide (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») comportano rischi particolari nelle donne gravide. Se l'ipotiroidismo non viene trattato durante la gravidanza, c'è il rischio di un aumento di aborto spontaneo e di effetti sul feto, quali ritardo mentale e nanismo. Nelle donne gravide con morbo di Basedow, gli anticorpi per il recettore dell'ormone tireostimolante possono essere trasferiti al feto e causare il morbo di Basedow neonatale transitorio.

L'avvio del trattamento con Lemtrada durante la gravidanza è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Lemtrada è stato rilevato nel latte materno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento, che avevano ricevuto 10 mg/kg al giorno per 5 giorni consecutivi post-parto.

Non è noto se Lemtrada sia escreto nel latte umano, non si può quindi escludere un rischio per il neonato allattato con latte materno. Pertanto, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante ogni ciclo di trattamento con Lemtrada e per 4 mesi dopo l'ultima infusione. Non esistono dati sull'individuazione di Lemtrada nel latte materno dopo un ciclo di trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi degli effetti di Lemtrada sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

La maggior parte dei pazienti manifesta IAR che si verificano durante o entro 24 ore dopo il trattamento con Lemtrada. Alcune IAR (ad es. capogiri/vertigini) possono avere un impatto temporaneo sulle capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari, pertanto occorre prestare cautela fino alla loro risoluzione.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Da un totale di 1'486 pazienti trattati con Lemtrada (12 mg o 24 mg), che ha costituito la popolazione di sicurezza in un'analisi dei dati accorpati di studi clinici controllati nella SM con un follow-up mediano di 6,1 anni (massimo 12 anni), sono stati stimati 8'635 anni-paziente di follow-up di sicurezza.

I più importanti effetti indesiderati sono autoimmunità (ITP, patologie della tiroide, nefropatie, citopenie), IAR e infezioni. Questi sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Gli effetti indesiderati più comuni con Lemtrada (nel ≥20% dei pazienti) sono stati: eruzione cutanea, cefalea, piressia e infezioni delle vie aeree.

Tabella degli effetti indesiderati

La tabella riportata di seguito si basa sui dati di sicurezza aggregati di quattro studi: gli studi 1 e 2 duravano fino a 24 mesi in pazienti con SM recidivante-remittente, trattati con Lemtrada 12 mg/die per 5 giorni consecutivi al basale e per 3 giorni consecutivi al 12^° mese di studio. Lo studio 3 (CAMMS223) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Lemtrada in pazienti affetti da SM-RR su una durata di 3 anni. Lo studio 4 (CAMMS03409) era uno studio di prolungamento non controllato volto a valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine (4 anni supplementari) di Lemtrada in pazienti degli studi 1, 2 o 3.

Gli effetti indesiderati che si sono manifestati nello ≥0,5% dei pazienti sono presentati secondo MedDRA (principali classificazioni per sistemi e organi in base al Medical Dictionary for Regulatory Activities) e in base ai termini preferenziali (peferred term, PT).

Tabella 1: effetti indesiderati osservati durante gli studi 1, 2, 3 e 4 in ≥0,5% di pazienti trattati con Lemtrada 12 mg

I termini evidenziati con l'asterisco (*) includono gli effetti indesiderati segnalati come effetti associati all'infusione (IAR). Gli IAR comprendono fibrillazione atriale e anafilassi con, per gli eventi legati al trattamento, una frequenza inferiore alla soglia di frequenza dello 0,5% (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing (frequenza non nota – la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Infezioni ed infestazioni: infezioni da citomegalovirus (CMV), infezioni causate dal virus di Epstein-Barr (EBV).

Patologie del sistema emolinfopoietico: casi di neutropenia severa (compresi casi letali), emofilia acquisita di tipo A, porpora trombotica trombocitopenica (PTT).

Disturbi del sistema immunitario: linfoistiocitosi emofagocitica, sarcoidosi.

Patologie del sistema nervoso: encefalite autoimmune.

Patologie cardiache: ischemia miocardica*, infarto miocardico*.

Patologie vascolari: ictus*, dissezione delle arterie cervico-cefaliche*, emorragia alveolare polmonare*.

Patologie epatobiliari: colecistite acuta, epatite autoimmune, epatite da mononucleosi infettiva (EBV).

Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo: vitiligine.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: malattia di Still ad esordio nell'adulto (AOSD).

I tipi di eventi avversi, incluse l'importanza e la gravità osservati nei gruppi trattati con Lemtrada in tutti i follow-up disponibili, anche in pazienti che hanno ricevuto cicli supplementari di trattamento, sono stati simili a quelli negli studi con controllo attivo.

Nei pazienti provenienti dagli studi clinici controllati che non hanno ricevuto alcun ciclo aggiuntivo di Lemtrada dopo i due cicli iniziali, il tasso (eventi per anno-persona) della maggior parte degli effetti indesiderati è stato paragonabile o ridotto negli anni 3-6 rispetto agli anni 1 e 2. Il tasso di eventi avversi tiroidei è stato maggiore nel terzo anno ed è diminuito successivamente.

Nei pazienti che hanno ricevuto cicli di trattamento supplementari nell'ambito dello studio di estensione di 4 anni, si è osservata una differenza numerica del basso rischio totale di infezioni gravi rispetto ai pazienti senza trattamento supplementare (tasso 0,027 rispetto a 0,012). Tali infezioni interessavano vari organi e/o agenti patogeni; non è stata osservata alcuna tendenza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici controllati, due pazienti con SM hanno ricevuto accidentalmente fino a 60 mg di Lemtrada (ovvero la dose totale del ciclo iniziale del trattamento) in una singola infusione e hanno avuto reazioni gravi (cefalea, eruzione cutanea e ipotensione o tachicardia sinusale). Le dosi di Lemtrada maggiori rispetto a quelle testate negli studi clinici possono aumentare l'intensità e/o la durata delle reazioni avverse associate all'infusione o ai suoi effetti immunitari.

Non è noto alcun antidoto per alemtuzumab in caso di sovradosaggio. Il trattamento consiste nella sospensione immediata del medicamento e nell'avviare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA34

Gruppo farmacoterapeutico: immunosoppressivi ad azione selettiva.

Meccanismo d'azione

Lemtrada è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante che ha come bersaglio la glicoproteina CD52 di superficie cellulare di 21-28 kD. Lemtrada è un anticorpo della classe IgG1 kappa con una struttura umana variabile, regioni costanti e regioni che determinano la complementarietà ottenute da un anticorpo monoclonale di origine murina (ratto). L'anticorpo ha un peso molecolare approssimativo di 150 kD.

Lemtrada si lega all'antigene CD52, presente in alte concentrazioni sui linfociti T (CD3⁺) e B (CD19⁺) e in concentrazioni più basse sulle cellule natural killer, monociti e macrofagi. L'antigene CD52 è rilevabile in basse concentrazioni (o non è rilevabile) su neutrofili, cellule del plasma o cellule staminali del midollo osseo. Lemtrada agisce mediante citolisi delle cellule anticorpo-dipendente e lisi mediata da complemento a seguito del legame fra la superficie della cellula e i linfociti T e B.

Il meccanismo mediante il quale Lemtrada esercita il suo effetto terapeutico sulla SM non è ancora completamente chiaro. Tuttavia, la ricerca indica che con la deplezione iniziale seguita dal ripopolamento dei linfociti si hanno effetti immunomodulatori, che includono:

·Variazione del numero, delle percentuali e delle proprietà di alcuni sottogruppi di linfociti dopo il trattamento

·Aumentata presenza dei linfociti T regolatori

·Aumentata presenza di linfociti T e B di memoria

·Effetti transitori su determinate cellule dell'immunità innata (ad es. neutrofili, macrofagi, cellule NK)

La deplezione dei linfociti B e T circolanti, in seguito all'impiego di Lemtrada e il conseguente ripopolamento, possono diminuire il potenziale di recidive e sostanzialmente rallentare la progressione di malattia.

Farmacodinamica

Lemtrada depleta il numero di linfociti T e B circolanti dopo ogni ciclo di trattamento, raggiungendo i valori più bassi circa 1 mese dopo un ciclo di trattamento (prima valutazione post-trattamento negli studi clinici di fase 3). I linfociti si ripopolano nel tempo, con un recupero dei linfociti B ai valori iniziali che di solito si completa entro 6 mesi. Le conte dei linfociti T raggiungono più lentamente i valori normali, ma generalmente non ritornano al basale entro 12 mesi dopo il trattamento. Circa il 40% dei pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva il limite inferiore dell'intervallo di normalità (LLN) entro 6 mesi dopo ogni ciclo di trattamento e approssimativamente l'80% di pazienti aveva una conta totale di linfociti che raggiungeva l'LLN entro 12 mesi dopo ogni ciclo.

Neutrofili, monociti, eosinofili, basofili e cellule natural killer sono stati influenzati dall'impiego di Lemtrada solo transitoriamente.

Efficacia

La sicurezza e l'efficacia di Lemtrada nella SMRR sono state valutate in 3 studi clinici randomizzati, in cieco per il valutatore, con comparatore attivo e 1 studio di estensione, non controllato, in cieco per il valutatore, nei pazienti con SM.

Gli studi 1 e 2 (CAMMS323/CARE-MS I condotto su pazienti non pre-trattati e CAMMS32400507/CARE-MS II condotto su pazienti con risposta insufficiente al trattamento precedente) hanno compreso pazienti con SMRR attiva con almeno 2 recidive cliniche nei 2 anni precedenti. Sono stati condotti esami neurologici ogni 12 settimane e in caso di sospetta recidiva. Una risonanza magnetica è stata effettuata una volta all'anno. La durata dell'osservazione era di 2 anni. Nei due studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Lemtrada 12 mg/die mediante infusione endovenosa una volta al giorno per 5 giorni al mese 0 e per 3 giorni al mese 12 (per il gruppo 12 mg), oppure 44 µg di IFNB-1a sottocutaneo 3 volte a settimana. Lo studio 2 comprendeva inoltre un braccio di trattamento esplorativo con Lemtrada 24 mg/die sotto forma di infusione endovenosa una volta al giorno per 5 giorni al mese 0 e per 3 giorni al mese 12 (per il gruppo 24 mg). L'endpoint primario degli studi 1 e 2 era il tasso annualizzato di recidiva (TAR) all'anno 2 e il tempo di peggioramento confermato di disabilità (confirmed disability worsening - CDW), definito come un aumento confermato al mese 6 di almeno 1 punto del punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) per un punteggio EDSS al basale ≥1,0 (aumento di 1,5 punti in pazienti con punteggio EDSS al basale di 0).

Lo studio 1 (CAMMS323) è stato condotto su pazienti con SMRR attiva (almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti) e un punteggio EDSS di 0-3,0 (n=376 per Lemtrada 12 mg e n=187 per IFNB-1a). L'età media al basale era di 33 anni, la durata media della malattia era di 2 anni e il punteggio EDSS medio era di 2,0. Prima dell'inclusione nello studio, i pazienti non avevano ancora ricevuto alcun trattamento per la SM.

Dopo 2 anni, rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a, il TAR era significativamente ridotto del 55% nei pazienti trattati con Lemtrada. Il peggioramento confermato di disabilità (CDW) al mese 6 non era statisticamente diverso tra i due gruppi di trattamento: l'8% dei pazienti trattati con Lemtrada e l'11% dei pazienti trattati con IFNB-1a hanno esibito un aumento costante del punteggio EDSS. L'influenza del trattamento sugli endpoint clinici è stata corroborata da un effetto significativo sui parametri della RMN relativi all'infiammazione e alla progressione di malattia, quali ad esempio il volume cerebrale.

I risultati sono illustrati nella tabella 2.

Tabella 2: principali risultati clinici e RM dello studio 1

Variazione mediana per il punteggio EDSS, stimata utilizzando un modello misto per misure ripetute. Variazioni mediane per il volume delle lesioni T2 alla RM e per la frazione del parenchima cerebrale.

¹ Endpoint co-primario: tasso annualizzato di recidive e progressione della disabilità. Il successo dello studio veniva dichiarato se veniva soddisfatto almeno uno dei due endpoint co-primari.

² Tempo di insorgenza di progressione di disabilità definita come aumento confermato al mese 6 di almeno 1 punto sulla scala dello stato di disabilità estesa di Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS) su un punteggio EDSS iniziale ≥1,0 (aumento di 1,5 punti nei pazienti con punteggio EDSS al basale pari a 0).

Analisi complementari hanno dimostrato che, in linea con l'effetto sul tasso di recidive, la somministrazione di 12 mg/die di Lemtrada diminuiva significativamente il numero di pazienti che avevano recidive severe (diminuzione del 61%, p=0,0056) e il numero di recidive che richiedevano un trattamento con corticosteroidi (diminuzione del 58%, p<0,0001) rispetto al trattamento con IFNB-1a.

Lo studio 2 (CAMMS32400507) è stato condotto su pazienti con SMRR attiva (almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti) e un punteggio EDSS di 0-5 (n=426 per Lemtrada 12 mg e n=202 per IFNB-1a). Prima dell'arruolamento nello studio, i pazienti avevano avuto almeno 1 recidiva durante il trattamento con interferone beta o glatiramer acetato, dopo essere stati in terapia con il medicamento per almeno 6 mesi (risposta insufficiente al precedente trattamento). L'età media al basale era di 35 anni, la durata media della malattia era di 4,5 anni e il punteggio EDSS medio era di 2,7. All'inizio dello studio, la durata media d'esposizione a precedenti trattamenti per la SM (≥1 medicamento) era di 35 mesi nel gruppo trattato con 12 mg di Lemtrada e il 29% aveva ricevuto ≥2 trattamenti precedenti della SM.

Nei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada, all'anno 2 il TAR presentava una riduzione significativa del 49% rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a. In aggiunta, rispetto al trattamento con IFNB-1a, su un periodo di 2 anni il trattamento con Lemtrada ha comportato una riduzione significativa del 42% del rischio di peggioramento confermato di disabilità al mese 6. Gli endpoint secondari importanti erano la variazione del punteggio EDSS rispetto al basale e i parametri RM. All'anno 2, i pazienti trattati con Lemtrada hanno presentato una riduzione significativa del punteggio EDSS medio, mentre nei pazienti trattati con IFNB-1a, il punteggio EDSS medio era notevolmente aumentato rispetto al basale. Rispetto ai pazienti trattati con IFNB-1a, i pazienti trattati con Lemtrada avevano una probabilità 2,6 volte maggiore di presentare un miglioramento confermato di disabilità («Confirmed Disability Improvement» CDI). L'influenza del trattamento sugli endpoint clinici è stata corroborata da un effetto significativo sui parametri dell'RM relativi all'infiammazione e alla progressione di malattia, quali ad esempio il volume cerebrale.

I risultati sono illustrati nella tabella 3 e nella figura 1.

Tabella 3: principali risultati clinici e RM dello studio 2

Variazione mediana per il punteggio EDSS, stimata utilizzando un modello misto per misure ripetute. Variazioni mediane per il volume delle lesioni T2 alla RM e atrofia cerebrale.

¹ Endpoint co-primario: tasso annualizzato di recidive e progressione della disabilità. Il successo dello studio veniva dichiarato se veniva soddisfatto almeno uno dei due endpoint co-primari.

² Peggioramento confermato di disabilità (CDW) definito come aumento confermato al mese 6 di almeno 1 punto sulla scala dello stato di disabilità estesa di Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS) su un punteggio EDSS iniziale ≥1,0 (aumento di 1,5 punti nei pazienti con punteggio EDSS al basale pari a 0).

Figura 1: tempo di insorgenza di un peggioramento confermato di disabilità al mese 6 nello studio 2

Analisi complementari hanno dimostrato che, in linea con l'effetto sul tasso di recidive, la somministrazione di 12 mg/die di Lemtrada diminuisce significativamente il numero di pazienti che presentano recidive severe (diminuzione del 48%, p=0,0121) e il numero di recidive che richiedevano un trattamento con corticosteroidi (diminuzione del 56%, p<0,0001) o ospedalizzazione (riduzione del 55%, p=0,0045) rispetto al trattamento con IFNB-1a.

Il miglioramento confermato di disabilità (Confirmed disability improvement, CDI) è stato definito come una diminuzione di almeno un punto EDSS, partendo da un punteggio EDSS basale ≥2 che è stato sostenuto per almeno 6 mesi. CDI è una misura per il miglioramento della disabilità sostenuta. Il 29% dei pazienti trattati con Lemtrada ha raggiunto CDI nello studio 2, mentre soltanto il 13% dei pazienti trattati con IFNB-1a sottocutaneo ha raggiunto questo endpoint. La differenza è stata statisticamente significativa (p=0,0002).

Lo studio 3 (CAMMS223 di fase 2) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Lemtrada in pazienti affetti da SM-RR su una durata di 3 anni. I pazienti avevano un EDSS da 0-3,0, almeno 2 episodi clinici di SM nei 2 anni precedenti e almeno una lesione captante gadolinio all'ingresso nello studio. Prima di essere arruolati nello studio, i pazienti non avevano mai ricevuto alcun trattamento per la SM. I pazienti erano trattati con 12 mg/die di Lemtrada (N=108) oppure con 24 mg/die (N=108), somministrati mediante infusione endovenosa una volta al giorno per 5 giorni al mese 0 e per 3 giorni al mese 12 oppure con 44 µg di IFNB-1a sottocutaneo (N=107), somministrato 3 volte a settimana per 3 anni. Quarantasei pazienti hanno ricevuto un terzo ciclo di trattamento di 12 mg/die oppure 24 mg/die di Lemtrada per 3 giorni al mese 24.

A 3 anni, Lemtrada diminuiva il rischio di CDW al mese 6 del 76% (rapporto di rischio 0,24 [IC 95%: 0,110; 0,545], p<0,0006) e diminuiva il tasso annualizzato di recidive del 67% (rischio relativo 0,33 [IC 95%: 0,196; 0,552], p<0,0001) rispetto all'IFNB-1a. Con 12 mg/die di alemtuzumab si sono raggiunti punteggi EDSS significativamente inferiori (migliorati rispetto al basale) nei 2 anni di follow-up rispetto che con IFNB-1a (p<0,0001).

Nel sottogruppo di pazienti RRMS con 2 o più recidive nell'anno precedente e almeno 1 lesione T1 captante gadolinio al basale, il tasso annualizzato di recidiva era di 0,26 (IC 95%: 0,20, 0,34) nel gruppo trattato con Lemtrada (n=205) e 0,51 (IC 95%: 0,40, 0,64) nel gruppo IFNB-1a (n=102) (p<0,0001). Questa analisi include solo i dati degli studi di fase 3 (CAMMS324 e CAMMS323) a causa delle differenze relative agli algoritmi di acquisizione RM tra gli studi di fase 2 e fase 3. Questi risultati sono stati ottenuti da un'analisi post hoc e devono essere interpretati con cautela.

A 5 anni, Lemtrada diminuiva il rischio di progressione della disabilità del 69% (rischio relativo 0,31 [IC 95%: 0,161; 0,598], p=0,0005) e il tasso annualizzato di recidive del 66% (rischio relativo 0,34 [IC 95%: 0,202; 0,569], p<0,0001) rispetto all'IFNB-1a sottocutaneo.

Lo studio 4 (CAMMS03409) era uno studio di estensione multicentrico di fase 3, in aperto, in cieco per il valutatore, per pazienti con SMRR che avevano partecipato allo studio 1, 2 o 3 (studi precedenti di fase 2 e 3) per valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di Lemtrada. Lo studio fornisce dati di efficacia e sicurezza con una mediana di 6 anni dall'arruolamento negli studi 1 e 2.

I pazienti nello studio 4 erano eleggibili a ricevere cicli aggiuntivi di Lemtrada al bisogno, se rientravano in almeno uno dei seguenti criteri:

a.una o più riprese dell'attività di malattia,

b.insorgenza di ≥2 singole lesioni cerebrali o spinali in un anno alla risonanza magnetica nucleare, composte da una combinazione dei seguenti elementi:

·Lesione(i) captante(i) gadolinio (in generale ≥3 mm per ogni dimensione)

·Lesioni T2 nuove o aumentate (in generale ≥3 mm per ogni dimensione o crescita di ≥3 mm

Ciclo(i) aggiuntivo(i) di Lemtrada sono stati somministrati a 12 mg/die per 3 giorni consecutivi (dose totale di 36 mg) almeno 12 mesi dopo il ciclo di trattamento precedente.

Il 91,8% dei pazienti trattati con Lemtrada 12 mg negli studi 1 e 2 sono entrati nello studio 4. L'82,7% di questi pazienti ha completato lo studio. Circa la metà (51,2%) dei pazienti inizialmente trattati con Lemtrada 12 mg/die negli studi 1 e 2 che sono entrati nello studio 4 hanno ricevuto solo i due cicli iniziali di Lemtrada e nessun altro trattamento modificante la malattia nei 6 anni di follow-up.

Nei 6 anni dal trattamento iniziale con Lemtrada, i pazienti che hanno proseguito il follow-up hanno mostrato tassi di recidiva di SM, formazione di lesioni cerebrali alla RM e perdita di volume cerebrale consistenti con gli effetti del trattamento con Lemtrada durante gli studi 1 e 2 nonché punteggi di disabilità per la maggior parte stabili o migliorati. Includendo il follow-up nello studio 4, i pazienti inizialmente trattati con Lemtrada negli studi 1 e 2, rispettivamente, hanno avuto un tasso annualizzato di recidive (TAR) di 0,17 e 0,23; un peggioramento confermato di disabilità (CDW) è stato osservato nel 22,3% e 29,7%, mentre il 32,7% e 42,5% hanno raggiunto un miglioramento confermato di disabilità (CDI). Nei pazienti che hanno ricevuto uno o più cicli aggiuntivi di Lemtrada, sono stati visti miglioramenti nel tasso di recidiva, attività RM e punteggi medi di disabilità dopo un primo o secondo ritrattamento con Lemtrada (cicli 3 e 4), rispetto ai risultati nell'anno precedente. Tuttavia, essendo lo studio 4 fondato su uno schema aperto e non controllato, i suoi dati sono inadeguati a fornire una prova definitiva dell'efficacia.

I benefici e i rischi di 5 o più cicli di trattamento non sono stati stabiliti.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste il rischio di immunogenicità. I dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati dei test sono stati considerati positivi agli anticorpi anti-alemtuzumab utilizzando un test di immunoassorbimento enzima-correlato (ELISA) e confermati da un test basato sul principio del legame competitivo. I campioni positivi sono stati ulteriormente valutati per l'evidenza di inibizione in vitro, utilizzando un test con citometria a flusso. Dai pazienti negli studi clinici controllati con SM venivano raccolti campioni sierici 1, 3, e 12 mesi dopo ogni ciclo di trattamento per la determinazione degli anticorpi anti-alemtuzumab. Circa l'85% dei pazienti che ha ricevuto Lemtrada è risultato positivo agli anticorpi anti-alemtuzumab durante lo studio; il ≥90% di questi pazienti è inoltre risultato positivo anche agli anticorpi che inibivano il legame con Lemtrada in vitro. I pazienti sviluppavano anticorpi anti-alemtuzumab entro 15 mesi dall'esposizione iniziale. In due cicli di trattamento, non esisteva alcuna associazione tra la presenza di anticorpi anti-alemtuzumab o anticorpi inibitori anti-alemtuzumab e una diminuzione dell'efficacia, oppure la comparsa di effetti indesiderati, incluse le reazioni associate all'infusione. Un alto titolo anticorpale anti-alemtuzumab osservato in alcuni pazienti era associato con una deplezione linfocitaria incompleta dopo il terzo o quarto ciclo di trattamento, ma non vi era un chiaro impatto degli anticorpi anti-alemtuzumab sull'efficacia clinica o sul profilo di sicurezza di Lemtrada.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Lemtrada nei bambini con SM di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. L'utilizzo di Lemtrada non è indicato in bambini e adolescenti (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di Lemtrada è stata valutata su un totale di 216 pazienti con SMRR che hanno ricevuto infusioni per via endovenosa di 12 mg/die oppure 24 mg/die in 5 giorni consecutivi, seguiti da 3 giorni consecutivi dopo 12 mesi dal ciclo di trattamento iniziale. Le concentrazioni sieriche sono aumentate ad ogni dose consecutiva di un ciclo di trattamento e le concentrazioni massime osservate si sono verificate dopo l'ultima infusione di un ciclo di trattamento. Le concentrazioni sieriche del medicamento sono leggermente superiori o inferiori al livello minimo di determinazione analitica circa 30 giorni dopo ogni ciclo di trattamento. La somministrazione di 12 mg/giorno ha portato a una C_max di 3014 ng/ml al giorno 5 del trattamento iniziale e di 2276 ng/ml al giorno 3 del secondo trattamento.

Distribuzione

A seguito di infusioni endovenose, il volume di distribuzione era proporzionale al peso corporeo avvicinandosi al volume del liquido extracellulare (14,1 L), il che sta a indicare che Lemtrada è in gran parte contenuto nel sangue e nello spazio interstiziale.

Metabolismo

Alemtuzumab è una proteina la cui via metabolica prevede la degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

L'emivita alfa era di circa 2 giorni, era paragonabile tra i cicli e ha portato a concentrazioni sieriche basse o non rilevabili nei circa 30 giorni successivi a ogni ciclo di trattamento.

La farmacocinetica della popolazione di Lemtrada è stata meglio descritta da un modello lineare a due compartimenti. La clearance sistemica è diminuita con l'aumento della conta dei linfociti a causa della perdita dell'antigene CD52 a livello periferico; tuttavia, la diminuzione dal primo al secondo ciclo è stata inferiore al 20%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base dei dati disponibili non è possibile trarre conclusioni in merito all'effetto esercitato dall'etnia e dal sesso di appartenenza sulla farmacocinetica di Lemtrada. In aggiunta, tale farmacocinetica non è stata studiata in pazienti di età pari e superiore a 55 anni.

Dati preclinici

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati effettuati degli studi per valutare il potenziale carcinogeno o mutageno di alemtuzumab.

Fertilità e riproduzione

Il trattamento con Lemtrada per via endovenosa a dosi fino a 10 mg/kg/die, somministrati per 5 giorni consecutivi (AUC 7,1 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata) non aveva alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei topi maschi. Il numero degli spermatozoi normali era significativamente diminuito (<10%) durante i controlli e la percentuale degli spermatozoi anormali (teste staccate o senza teste) era significativamente aumentata (fino al 3%). Tuttavia, queste alterazioni non influenzavano la fertilità.

Nei topi femmina con dosi di Lemtrada fino a 10 mg/kg/die per via endovenosa (AUC 4,7 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata) per 5 giorni consecutivi prima della coabitazione con topi maschi wild-type, il numero medio di corpi lutei e le sedi di impianto per topo era significativamente diminuito rispetto agli animali trattati con placebo. Una riduzione del guadagno ponderale in gravidanza rispetto ai controlli con placebo è stata osservata nei topi di sesso femminile e gravidi con dosi di 10 mg/kg/die. Lemtrada a dosi massime di 10 mg/kg/die non ha influenzato altri parametri della riproduzione e della fecondità.

Uno studio sulla tossicità riproduttiva nei topi di sesso femminile e gravidi, esposti a dosi di lemtrada per via endovenosa fino a 10 mg/kg/die (AUC 2,4 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose raccomandata di 12 mg/die) per 5 giorni consecutivi durante la gestazione ha determinato degli aumenti significativi del numero di madri con tutti gli embrioni morti o riassorbiti, insieme a una riduzione del numero di madri con feti vitali. Non sono state osservate malformazioni o alterazioni esterne, del tessuto molle o muscolo-scheletriche a dosi fino a 10 mg/kg/die.

Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di Lemtrada sono state osservate durante la gestazione e dopo il parto dei topi. Negli studi sui topi, le variazioni delle conte dei linfociti sono state osservate nei cuccioli esposti a Lemtrada durante la gestazione a dosi di 3 mg/kg/die per 5 giorni consecutivi (AUC 0,6 volte superiore rispetto all'esposizione umana alla dose raccomandata di 12 mg/die). Lo sviluppo cognitivo, fisico e sessuale dei cuccioli esposti a Lemtrada durante l'allattamento non veniva influenzato a dosi fino a 10 mg/kg/die.

Non si conosce l'importanza dei risultati osservati in topi transgenici sulla tossicità riproduttiva nell'uomo.

Altre indicazioni

Lemtrada è una soluzione per infusione sterile, limpida, da incolore a leggermente gialla con pH 7,0-7,4.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti. Non utilizzare la linea di infusione della soluzione Lemtrada per iniettare altri medicamenti contemporaneamente.

Questo medicamento deve essere miscelato unicamente con le soluzioni riportate nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Non vi è alcuna incompatibilità tra alemtuzumab e le sacche per infusione in policloruro di vinile (PVC), il materiale necessario per l'infusione in PVC o in PVC ricoperto di polietilene e i filtri a basso tasso di assorbimento delle proteine.

Stabilità

Soluzione

4 anni.

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Soluzione diluita

Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita entro le 8 ore.

Alemtuzumab diluito può essere conservato a temperatura ambiente (15°C - 25°C) o in frigorifero (2°C - 8°C).

Il preparato diluito deve essere conservato al riparo dalla luce.

Precauzioni particolari per la conservazione

Soluzione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare e non agitare.

Conservare al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione del medicamento dopo la diluizione, vedere la rubrica «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Il contenuto del flaconcino deve essere ispezionato per individuare l'eventuale presenza di materiale particolato o decolorazione prima della somministrazione. Il medicamento non deve essere utilizzato se presenta del materiale particolato o se il concentrato è scolorito.

Non congelare o agitare il flaconcino prima dell'uso. La soluzione e la preparazione diluita devono essere conservate al riparo dalla luce.

Per la somministrazione endovenosa, prelevare 1,2 ml di Lemtrada dal flaconcino inserendo una siringa in condizioni di asepsi. Iniettare 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione di glucosio (5%). La sacca deve essere capovolta delicatamente per mescolare la soluzione.

Poiché Lemtrada non contiene conservanti antimicrobici, la soluzione preparata va conservata in condizioni di sterilità. Ogni flaconcino è monouso.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Numero dell'omologazione

63025 (Swissmedic).

Confezioni

Lemtrada viene fornito in un flaconcino monouso trasparente di vetro da 2 ml, con un tappo di gomma che non contiene lattice. Ogni flaconcino di Lemtrada da 2 ml contiene 12 mg di alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml) (A).

Confezioni: scatola con 1 flaconcino.

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Novembre 2023