Constella^®

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Linaclotidum.

Sostanze ausiliarie

Contenuta della capsula: Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Calcii chloridum dihydricum, Leucinum.

Involucro della capsula: Gelatina, Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172), Ferrum oxidum flavum (E172).

Inchiostro da stampa: Lacca, Propylenglycolum, Ammoniae solutio concentrata, Kalii hydroxidum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum nigrum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule di gelatina dura opaca (18 mm × 6,35 mm) da bianco a bianco-arancio, contrassegnate con «290» con inchiostro grigio.

Ogni capsula contiene 290 µg di linaclotide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico della sindrome dell'intestino irritabile da moderata a severa con costipazione (IBS-C) negli adulti.

Posologia/Impiego

Adulti

La dose raccomandata è di 1 capsula da 290 µg di linaclotide una volta al giorno. La capsula deve essere assunta almeno 30 minuti prima dei pasti.

I medici devono valutare regolarmente la necessità di proseguire il trattamento. L'efficacia del linaclotide è stata dimostrata in studi in doppio cieco controllati verso placebo, della durata massima di 6 mesi. Se il paziente non riscontra alcun miglioramento dei sintomi dopo 4 settimane di trattamento, è opportuno visitarlo nuovamente e riconsiderare i benefici e i rischi di proseguire il trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non sono necessari aggiustamenti della dose (vedi «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono necessari aggiustamenti della dose (vedi «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sebbene nei pazienti anziani non sia necessario alcun aggiustamento della dose, il trattamento deve essere attentamente monitorato e regolarmente rivalutato (vedere «Avvertenze e precauzioni di impiego»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del linaclotide nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni. Constella non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti (vedi «Avvertenze e precauzioni di impiego»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al linaclotide o ad uno degli eccipienti elencati.

Pazienti con ostruzione gastrointestinale meccanica accertata o presunta.

Avvertenze e misure precauzionali

Constella deve essere utilizzato esclusivamente laddove siano state escluse le malattie organiche come causa dei disturbi e sia stata diagnosticata una IBS-C da moderata a severa (vedi «Farmacodinamica»).

I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di diarrea e sanguinamento del tratto digestivo inferiore durante il trattamento. Devono inoltre essere avvisati di contattare il medico in caso di diarrea o di sanguinamento severo o prolungato del tratto digestivo inferiore durante il trattamento con linaclotide (vedere «Effetti indesiderati»).

Qualora si manifesti una diarrea prolungata (ad es. più di una settimana) o severa, il trattamento con linaclotide deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dell'episodio di diarrea e deve essere richiesto il parere di un medico. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti soggetti a disturbi dell'equilibrio idrico o elettrolitico e ai pazienti che mal tollerano tali disturbi (ad es. anziani, pazienti con malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione). In questi casi si dovrebbe prendere in considerazione un controllo elettrolitico ed eventualmente un controllo dell'equilibrio acido-base.

In seguito all'uso di linaclotide, sono stati segnalati casi di perforazione intestinale in pazienti con condizioni che possono essere associate a debolezza localizzata o diffusa della parete intestinale. I pazienti devono essere istruiti a richiedere immediatamente assistenza medica se il dolore addominale è grave, persistente o peggiora; il trattamento con linaclotide deve essere interrotto se questi sintomi si verificano.

Il linaclotide non è stato studiato in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. L'uso di Constella su questi pazienti è pertanto sconsigliato.

Pazienti anziani

Sui pazienti anziani sono disponibili dati limitati (vedi «Efficacia clinica»). Questi dati mostrano che la diarrea è più comune in pazienti di età ≥65 anni che in pazienti più giovani (vedi «Effetti indesiderati»). A causa dell'aumento del rischio di diarrea e dei relativi disturbi dell'equilibrio idrico ed elettrolitico, in questi pazienti è necessaria particolare cautela; il rapporto beneficio-rischio del trattamento deve essere accuratamente e periodicamente rivalutato.

Bambini e adolescenti

Constella non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni in quanto non è stato studiato su questo gruppo di età.  Poiché è noto che il recettore GC-C è sovraespresso in individui molto giovani, i bambini di età inferiore ai 2 anni potrebbero essere particolarmente sensibili agli effetti del linaclotide.

Interazioni

Non sono stati condotti studi in vivo sulle interazioni farmacologiche.

Il linaclotide è difficilmente rilevabile nel plasma in seguito a somministrazione delle dosi cliniche raccomandate. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che il linaclotide non è né un substrato né un inibitore/induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 e non interagisce con una serie di comuni trasportatori di efflusso e di assorbimento (vedi «Farmacocinetica»).

Uno studio clinico sulle interazioni con il cibo in soggetti sani ha dimostrato che il linaclotide non è rilevabile nel plasma né in condizioni di stomaco pieno né di digiuno. L'assunzione di Constella a stomaco pieno ha causato evacuazioni più frequenti con feci di consistenza molle e un maggior numero di eventi avversi gastrointestinali rispetto all'assunzione a digiuno (vedi «Efficacia clinica»). La capsula deve essere assunta 30 minuti prima del pasto (vedi «Posologia/modo di somministrazione»).

Il rischio di diarrea può aumentare se si assumono contemporaneamente inibitori della pompa protonica, lassativi o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

L'eventuale diarrea severa o prolungata può influire sull'assorbimento di altri medicinali per via orale. È necessario prestare cautela in caso di farmaci assunti per via orale con indice terapeutico ristretto (come la levotiroxina), in quanto il loro assorbimento gastrointestinale e quindi la loro efficacia potrebbero essere ridotti. L'efficacia dei contraccettivi orali potrebbe essere ridotta e si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo aggiuntivo per prevenire la possibile insufficienza della contraccezione orale.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedi «Dati preclinici»). I dati sull'uso del linaclotide nelle donne in gravidanza sono molto limitati. Come misura precauzionale, è pertanto preferibile evitare l'uso del farmaco durante la gravidanza.

Allattamento

Constella è difficilmente assorbito dopo la somministrazione orale. Non sono stati rilevati né linaclotide né il suo metabolita attivo nel latte di sette donne che allattavano e che assumevano già linaclotide a scopo terapeutico. Pertanto, si ritiene che l'allattamento al seno non comporti l'esposizione del bambino alla linaclotide e che Constella possa essere usato durante l'allattamento.

Gli effetti della linaclotide o del suo metabolita sulla produzione di latte nelle donne che allattano non sono stati studiati.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Constella non ha effetti o effetti trascurabili) sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il linaclotide è stato somministrato per via orale a 1.166 pazienti con IBS-C in studi clinici controllati. Di questi pazienti, un totale di 892 ha ricevuto linaclotide alla dose raccomandata di 290 µg una volta al giorno. L'esposizione totale nel piano di sviluppo clinico ha superato i 1500 anni di vita del paziente. L'effetto indesiderato più frequentemente osservato associato al trattamento con Constella è stato la diarrea, generalmente di intensità da lieve a moderata, che si è verificata in circa il 20% dei pazienti. In casi rari e particolarmente severi ciò può portare all'insorgenza di disidratazione, ipopotassiemia, riduzione del bicarbonato nel sangue, vertigini e ipotensione ortostatica.

Altre reazioni avverse comuni (>1%) sono state dolori addominali, distensione addominale e flatulenza.

Elenco degli effetti indesiderati

In studi clinici controllati, alla dose raccomandata di 290 µg al giorno, sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati con frequenze corrispondenti a:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e malattie parassitarie

Comune: gastroenterite virale

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipopotassiemia, disidratazione, riduzione dell'appetito

Disturbi del sistema nervoso

Comune: Vertigini

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione ortostatica

Patologie del tratto gastrointestinale

Molto comune: Diarrea

Comune: Dolore addominale, distensione addominale, flatulenza

Non comune: Incontinenza fecale, urgenza di defecare, emorragie nel tratto gastrointestinale inferiore, incluse emorroidi sanguinanti ed emorragia rettale, nausea, vomito

Raro: Perforazione gastrointestinale

Patologie della cute e del tessuto cellulare sottocutaneo

Non comune: Orticaria

Non nota: Eruzione cutanea

Esami diagnostici

Raro: Riduzione del bicarbonato nel sangue

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

La diarrea è l'effetto indesiderato più comune di Constella ed è compatibile con l'azione farmacologica del principio attivo. Negli studi clinici, circa il 20% dei pazienti trattati con Constella ha sperimentato diarrea, contro il 3% dei pazienti trattati con placebo.

La maggior parte dei casi di diarrea osservati era di intensità da lieve (43%) a moderata (47%). Diarrea di intensità severa si è verificata nel 2% dei pazienti trattati. Circa la metà degli episodi di diarrea ha avuto inizio durante la prima settimana di trattamento. In un terzo dei pazienti la diarrea si è risolta entro 7 giorni. Tuttavia, 80 pazienti (50%) hanno sofferto di diarrea per oltre 28 giorni (pari al 9,9% di tutti i pazienti trattati con linaclotide).

Negli studi clinici, il 5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della diarrea. Nei pazienti in cui la diarrea ha portato all'interruzione del trattamento, essa si è risolta entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento.

I pazienti più anziani (>65 anni), con ipertensione o diabete, o in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori della pompa protonica, hanno riferito diarrea più frequentemente rispetto alla popolazione generale di IBS-C inclusa negli studi clinici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio può causare sintomi derivanti da un'amplificazione degli effetti farmacodinamici noti del farmaco, in particolare la diarrea. In uno studio condotto su volontari sani che hanno assunto un'unica dose di 2.897 μg (fino a 10 volte la dose terapeutica raccomandata), il profilo di sicurezza di questi soggetti era compatibile con quello della popolazione generale, con la diarrea come effetto indesiderato più comunemente osservato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A06AX04

Meccanismo d'azione

Il linaclotide è un agonista del recettore della guanilato ciclasi C (GC-C) con effetti analgesici viscerali e secretivi.

Il linaclotide è un peptide sintetico con 14 aminoacidi strutturalmente correlato alla famiglia dei peptidi della guanilina endogena. Sia il linaclotide che il suo metabolita attivo si legano al recettore della GC-C sulla superficie luminale dell'epitelio intestinale. Attraverso la sua azione a livello della GC-C, il linaclotide ha dimostrato in modelli animali di ridurre il dolore viscerale e aumentare il transito gastrointestinale. È stato anche osservato che accelera il tempo di transito del colon nell'uomo. L'attivazione della proteina GC-C causa un aumento della concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), sia a livello extracellulare che intracellulare.

Si ritiene che la cGMP extracellulare inibisca gli stimoli nocicettivi all'afferenza viscerale, riducendo il dolore viscerale in modelli animali. La cGMP intracellulare induce la secrezione di cloruro e bicarbonato nel lume intestinale attraverso l'attivazione del CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica), che comporta l'aumento del liquido intestinale e l'accelerazione del transito del colon.

Farmacodinamica

In uno studio incrociato sulle interazioni con il cibo, sono stati somministrati 290 µg di Constella per 7 giorni sia a digiuno che a stomaco pieno a 18 soggetti sani. L'assunzione di Constella subito dopo una colazione ad alto contenuto di grassi ha causato evacuazioni più frequenti con feci di consistenza molle nonché più eventi avversi gastrointestinali rispetto all'assunzione a digiuno.

Efficacia clinica

L'efficacia del linaclotide è stata dimostrata in due studi clinici di Fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo in pazienti affetti da IBS-C. Nel primo studio clinico (studio 1) 802 pazienti sono stati trattati con 290 µg di Constella o placebo una volta al giorno per 26 settimane. Nel secondo studio clinico (studio 2), 800 pazienti sono stati trattati con 290 µg di Constella o placebo per 12 settimane e poi nuovamente randomizzati per un ulteriore periodo di trattamento di 4 settimane. Durante il periodo basale pre-trattamento di 2 settimane, i pazienti hanno registrato un punteggio del dolore addominale medio pari a 5,6 (su una scala da 0 a 10), un punteggio di flatulenza medio pari a 6,6 (su una scala da 0 a 10), una media di 1,8 movimenti intestinali spontanei (SBM) a settimana e una media pari al 2,2% di giorni privi di dolori addominali.

La popolazione di pazienti inclusi negli studi clinici di Fase III presentava le seguenti caratteristiche: età media 43,9 anni [fascia di età dai 18 ai 87 anni, con il 5,3% ≥65 anni], 90,1% di sesso femminile. Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri di Roma II per l'IBS-C, dovendo riferire un punteggio medio del dolore addominale di ≥3 su una scala numerica di valutazione da 0 a 10 punti (criteri corrispondenti ad una popolazione con IBS da moderata a severa), <3 movimenti intestinali spontanei completi e ≤5 SBM a settimana per un periodo basale di 2 settimane.

Gli endpoint combinati in entrambi gli studi clinici erano il tasso di risposta al grado di miglioramento dei sintomi dell'IBS dopo 12 settimane e il tasso di risposta al dolore/fastidio addominale dopo 12 settimane. Una risposta al miglioramento del sintomo dell'IBS corrispondeva a un paziente considerevolmente o completamente sollevato dai sintomi dell'IBS (punteggio ≤2 su una scala da 0 a 6) per almeno il 50% del periodo di trattamento. Una risposta al miglioramento del dolore/fastidio addominale corrispondeva a un paziente che ha registrato un miglioramento del 30% o più per almeno il 50% del periodo di trattamento.

Per quanto riguarda il trattamento dopo 12 settimane, lo studio 1 ha mostrato che il 39% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo ha registrato una risposta al grado di miglioramento dei sintomi dell'IBS (p<0,0001), mentre il 54% dei pazienti trattati con linaclotide ha registrato una risposta al dolore/fastidio addominale (p<0,0001) rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo.

Lo studio 2 ha dimostrato che il 37% dei pazienti trattati con linaclotide ha registrato una risposta ai sintomi dell'IBS rispetto al 19% dei pazienti trattati con placebo (p<0,0001), mentre il 55% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 42% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato una risposta al dolore/fastidio addominale (p=0,0002).

Per quanto riguarda il trattamento dopo 26 settimane, lo studio 1 ha mostrato che il 37% e il 54% dei pazienti trattati con linaclotide rispetto al 17% e al 36% dei pazienti trattati con placebo hanno registrato rispettivamente una risposta ai sintomi dell'IBS (p<0,0001) e al dolore/fastidio addominale (p<0,0001).

In entrambi gli studi, questi miglioramenti sono stati riscontrati entro una settimana e mantenuti per tutto il periodo di trattamento (Figura 1 e 2). Il linaclotide non ha dimostrato di causare effetto rebound quando il trattamento è stato interrotto dopo 3 mesi di trattamento costante.

Altri segni e sintomi dell'IBS-C sono migliorati nei pazienti trattati con linaclotide rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001), come dimostrato nella tabella seguente. Questi effetti sono stati ottenuti dopo la prima settimana e sono proseguiti per tutti i periodi di trattamento.

Effetto di Constella sui sintomi dell'IBS-C durante le prime 12 settimane di trattamento negli studi clinici di Fase III sull'efficacia (studi 1 e 2)

* p<0,0001, linaclotide vs. placebo. LS minimi quadrati

CSBM: movimento intestinale spontaneo completo associato ad una sensazione di completa evacuazione intestinale

BSFS: Scala delle feci di Bristol

Farmacocinetica

Assorbimento

Il linaclotide è rilevabile nel plasma solo in misura minima dopo la somministrazione orale della dose terapeutica, pertanto non è possibile determinare i parametri farmacocinetici standard.

Dopo aver assunto dosi singole fino a un massimo di 966 µg e dosi multiple fino a 290 µg di linaclotide, non sono stati rilevati livelli plasmatici di linaclotide o del suo metabolita attivo (des-tirosina). Quando si sono somministrati 2.897 microgrammi l'ottavo giorno, dopo una somministrazione di 290 µg/giorno per un periodo di 7 giorni, il linaclotide era rilevabile solamente in 2 dei 18 soggetti a concentrazioni di poco al di sopra del limite inferiore di quantificazione pari a 0,2 ng/ml (le concentrazioni variavano da 0,212 a 0,735 ng/ml). Nei due studi pivotali di Fase III, in cui i pazienti sono stati trattati con dosi di 290 µg di linaclotide una volta al giorno, il linaclotide è stato rilevato solamente in 2 dei 162 pazienti circa 2 ore dopo la dose iniziale somministrata (le concentrazioni erano comprese tra 0,241 ng/ml e 0,239 ng/ml) e in nessuno dei pazienti dopo 4 settimane di trattamento. Il metabolita attivo non è mai stato rilevato in nessuno dei 162 pazienti.

Distribuzione

Poiché il linaclotide è raramente rilevabile nel plasma a seguito di dosi terapeutiche, non sono stati condotti studi standard sulla distribuzione. Si presume che la distribuzione di linaclotide sia trascurabile o non sistemica.

Metabolismo

Il linaclotide è metabolizzato localmente nel tratto gastrointestinale nel suo metabolita primario attivo, la des-tirosina. Sia il linaclotide che il metabolita attivo des-tirosina sono ridotti e proteolizzati enzimaticamente nel tratto gastrointestinale in peptidi più piccoli e aminoacidi naturali.

L'effetto potenzialmente inibitorio del linaclotide e del suo metabolita primario attivo MM-419447 sui trasportatori di efflusso umano BCRP, MRP2, MRP3 e MRP4 e sui trasportatori di assorbimento umano OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 e OCTN1 è stato esaminato in vitro.

I risultati di questo studio hanno dimostrato che nessuno dei peptidi è un inibitore dei comuni trasportatori di efflusso e di assorbimento studiati a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Inoltre, è stato studiato in vitro se il linaclotide e i suoi metaboliti inibiscono gli enzimi intestinali comuni (CYP2C9 e CYP3A4) e gli enzimi epatici (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) o inducono enzimi epatici (CYP1A2, 2B6 e 3A4/5). I risultati di questi studi hanno dimostrato che il linaclotide e il metabolita des-tirosina non sono né inibitori né induttori del sistema enzimatico del citocromo P450.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 2.897 µg di linaclotide all'ottavo giorno di una somministrazione di 7 giorni di 290 µg/giorno in 18 volontari sani, circa il 3-5% della dose è stato recuperato nelle feci, quasi completamente nella forma del metabolita attivo des-tirosina

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

Non sono stati condotti studi sull'influenza dell'età e del sesso sulle proprietà farmacocinetiche del linaclotide. Non si prevede che l'età e il sesso abbiano un impatto sulla farmacocinetica; questo richiederebbe un aggiustamento del dosaggio.

Disturbi della funzionalità epatica

Constella non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Il linaclotide non viene praticamente assorbito e viene metabolizzato all'interno del tratto gastrointestinale, pertanto non si prevede che la compromissione renale influisca sul metabolismo o sulla clearance del composto originale o del suo metabolita.

Disfunzioni renali

Constella non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Il linaclotide non viene praticamente assorbito e viene metabolizzato all'interno del tratto gastrointestinale, pertanto non si prevede che la compromissione renale influisca sulla clearance del composto originale o del suo metabolita.

Dati preclinici

«I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano».

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura del flacone, le capsule devono essere consumate entro 18 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare il flacone ben chiuso per proteggerne il contenuto dall'umidità.

Tenere il farmaco fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il flacone contiene uno o più contenitori sigillati di gel di silice per mantenere asciutte le capsule. Tenere questi contenitori nel flacone. Constella non deve essere utilizzato se il flacone è visibilmente danneggiato o l'aspetto delle capsule è cambiato.

Numero dell'omologazione

62684 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con un flacone da 28 capsule [B]

Confezione con un flacone da 90 capsule [B]

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham

Stato dell'informazione

Febbraio 2022